Ксифаксан таблетки, покрытые пленочной оболочкой 550 мг блистер ПВХ-ПЕ-ПВДХ/алюминия №42

действующее вещество: рифаксимин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 550 мг рифаксимина;

вспомогательные вещества: натрия крахмалгликолят (тип А), глицерола дистеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза, титана диоксид (E 171), динатрия эдетат, пропиленгликоль, железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «RX» с одной стороны.

Средства, применяемые при кишечных инфекциях. Антибиотики. Код АТС А07А А11.

Фармакодинамика.

Действующим веществом препарата КСИФАКСАН является рифаксимин — антимикробное вещество класса рифамицина, которое необратимо связывает бета-субъединицу ДНК-зависимой РНК-полимеразы бактерий и таким образом ингибирует синтез бактериальной РНК и белков.

Рифаксимин имеет широкий спектр антимикробного действия в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, включая штаммы, производящие аммиак. Рифаксимин может ингибировать деление бактерий, дезаминирующих мочевину, таким образом уменьшая выработку аммиака и других соединений, которые, как считается, важны для патогенеза печеночной энцефалопатии.

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено, в первую очередь, обратимой одноступенчатой хромосомной перестройкой гена rpoB, кодирующего бактериальную РНК-полимеразу.

Клинические исследования, изучавшие изменения чувствительности кишечной флоры у пациентов с диареей путешественников, не смогли выявить появление резистентных к лекарственному средству грамположительных (например энтерококки) или грамотрицательных (E.coli) микроорганизмов во время 3-дневного курса лечения рифаксимином.

Развитие резистентности в нормальной кишечной бактериальной микрофлоре исследовалось при приеме повторных высоких доз рифаксимина здоровыми добровольцами и пациентами с воспалительным заболеванием кишечника. В ходе исследования развились штаммы, резистентные к рифаксимину, но они были нестабильны и не колонизировали желудочно-кишечный тракт и не вытесняли штаммы, чувствительные к рифаксимину. После прекращения лечения резистентные штаммы быстро исчезли.

Доклинические и клинические данные позволяют предположить, что лечение рифаксимином пациентов-носителей штаммов Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitides не приведет к развитию резистентности к рифампицину.

Чувствительность

Рифаксимин является антибактериальным агентом, не способным абсорбироваться. Результаты тестирования чувствительности in vitro нельзя использовать для надежной установки чувствительности или резистентности бактерий к рифаксимину. В настоящее время данных для установления клинического предела чувствительности к рифаксимину недостаточно.

В условиях in vitro изучалось действие рифаксимина на несколько патогенов, включая бактерии, производящие аммиак, такие как штаммы Escherichia coli, штаммы Clostridium, Enterobacteriaceae, штаммы Bacteroides. Вследствие очень низкой абсорбции желудочно-кишечного тракта рифаксимин клинически не эффективен против инвазивных патогенов, даже в случае чувствительности этих бактерий к нему в условиях in vitro.

Клиническая эффективность

Печеночная энцефалопатия

Эффективность и безопасность рифаксимина при приеме дозы 550 мг 2 раза в сутки взрослыми пациентами с печеночной энцефалопатией (ПЭ) в состоянии ремиссии изучалась в 6-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3.

299 человек были рандомизированы для приема рифаксимина 550 мг 2 раза в сутки (n = 140) или плацебо (n = 159) в течение 6 месяцев. Более 90% человек в обеих группах одновременно принимали лактулозу. До исследования не включали пациентов с индексом MELD (модель конечной стадии заболевания) >25.

Первоначальной точкой исследования было время до первого прорывного эпизода явной ПЭ, после которого пациент исключался из исследования. В течение 6-месячного периода прорывной эпизод явной ПЭ наблюдался у 31 из 140 пациентов группы рифаксимина (22%) и у 73 из 159 пациентов группы плацебо (46%). Рифаксимин уменьшал риск обострения ПЭ на 58% (p<0,0001) и риск связанной с ПЭ госпитализации на 50% (p<0,013) по сравнению с плацебо.

Синдром раздраженного кишечника с диареей

Эффективность и безопасность рифаксимина при приеме дозы 550 мг 3 раза в сутки для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей (СРК-Д) изучались в 3 рандомизированных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых участвовали взрослые пациенты.

В исследованиях RFIB3007 и RFIB3008, которые имели одинаковый дизайн, в общей сложности принимали участие 1258 пациентов, соответствовавших римским критериям II относительно СРК и рандомизированных для приема или рифаксимина 550 мг 3 раза в сутки (n = 624), или плацебо (n = 634) в течение 14 дней, после чего находились под наблюдением в течение 10 недель, не получая лечения. Пациенты с СРК с запором были исключены из исследований.

Первоначальной конечной точкой в обоих исследованиях была доля пациентов, адекватно избавлявшихся от признаков и симптомов СРК минимум на 2 недели в течение месяца после 14 дней лечения.

Адекватное избавление от симптомов СРК в течение месяца после 2-недельного лечения наблюдалось чаще у пациентов, принимавших рифаксимин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (126 из 309 пациентов [41%] по сравнению с 98 из 314 пациентов [31%], p = 0,0125 в исследовании RFIB3007, 128 из 315 пациентов [41%] (по сравнению с 103 из 320 пациентов [32%], p = 0,0263 в исследовании RFIB3008).

Исследования также изучали смешанную конечную точку, которая определялась как количество пациентов, отвечавших на лечение по показателям абдоминальной боли и консистенции стула, связанных с СРК.

В течение месяца по симптомам абдоминальной боли и консистенции стула ответ дала большая часть пациентов, принимавших рифаксимин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (144 из 309 пациентов [47%] по сравнению со 121 из 314 пациентов [39%], p < 0, 05, в исследовании RFIB3007, 147 из 315 пациентов [47%] по сравнению со 116 из 320 пациентов [36%], p < 0,01, в исследовании RFIB3008.

В исследовании RFIB3053 продолжительностью до 46 недель оценивали повторное лечение взрослых пациентов с СРК-Д, отвечавших римским критериям III. В общей сложности 2579 пациентов проходили начальный 14-дневный курс лечения рифаксимином по открытой схеме, за которым следовал 4-недельный период наблюдений без лечения. В конце периода наблюдений пациентов оценивали ответ на лечение, который определяли по следующим критериям:

• улучшение среднего недельного индекса абдоминальной боли на ≥ 30% по сравнению с базовым уровнем по оценке ежедневной анкеты;
• уменьшение количества дней в неделю с ежедневной консистенцией стула типа 6 или 7 по бристольской шкале минимум на 50% по сравнению с базовыми значениями.

Затем те пациенты, которые отвечали на лечение, находились под наблюдением в течение периода до 20 недель без лечения для мониторинга рецидивов симптомов СПК-Д, таких как абдоминальная боль или мягкий/водянистый стул.

В случае рецидива этих симптомов пациентов рандомизировали до повторной фазы лечения по двойной слепой плацебо-контролируемой схеме.

Оценке подлежали 1074 (44%) из 2438 пациентов, которые отвечали на начальное лечение с улучшением симптомов абдоминальной боли и консистенции стула; этих пациентов оценивали в течение 22 недель относительно длительного ответа или рецидивов симптомов СРК. Частота ответа на лечение по каждому из симптомов СРК в течение открытой фазы исследования была подобна частоте, которая наблюдалась в исследованиях RFIB3007 и RFIB3008.

В дальнейшем 636 пациентов, которые имели признаки и симптомы рецидива, были рандомизированы до двойной слепой фазы повторного лечения. Медианное время до наступления рецидива у пациентов с начальным ответом в течение открытой фазы лечения рифаксимином составляло 10 недель (диапазон 6 — 24 недель).

Эти пациенты принимали либо рифаксимин в дозе 550 мг 3 раза в сутки (n=328), либо плацебо (n=308) в течение двух дополнительных 14-дневных повторных курсов лечения с перерывом на 10 недель. Группы пациентов, принимавших рифаксимин и плацебо, имели подобные базовые индексы симптомов СПК на время рецидива и рандомизации до двойной слепой фазы, но индексы симптомов были менее тяжелыми, чем на момент включения в открытую фазу.

В двойной слепой плацебо-контролируемой части исследования определяли долю пациентов, отвечавших на повторное лечение, по связанным с СПК абдоминальной болью и консистенцией стула, как указано выше, в течение 4 недель после первого курса повторного лечения рифаксимином.

В течение месяца по симптомам абдоминальной боли и консистенции стула ответ дала большая часть пациентов, принимавших рифаксимин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (125 из 328 пациентов [38%] по сравнению с 97 из 308 пациентов [31%], p < 0, 05). Разница в частоте ответа на лечение составляла 7% из 95% доверительным интервалом (0,9 — 16,9%).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Результаты фармакокинетических исследований показали практическое отсутствие (менее 1%) абсорбции рифаксимина в полиморфной форме после перорального приема. После повторного приема терапевтических доз препарата как здоровыми добровольцами, так и пациентами с пораженной слизистой оболочкой кишечника (воспалительное заболевание кишечника) уровни рифаксимина в плазме крови были очень низкими (менее 10 нг/мл). У пациентов с ПЭ после приема рифаксимина в дозе 550 мг 2 раза в сутки средняя экспозиция рифаксимина была примерно в 12 раз выше, чем у здоровых добровольцев после приема таких же доз.

При приеме рифаксимина в течение 30 минут после завтрака с высоким содержанием жира наблюдалось клинически незначительное увеличение системной абсорбции рифаксимина.

У пациентов с СРК-Д, принимавших рифаксимин в дозе 550 мг 2 раза в сутки, средняя экспозиция в целом сопоставима с экспозицией, которая наблюдалась у здоровых лиц.

Распределение

Рифаксимин равномерно связывается с белками плазмы крови человека. В условиях in vivo средняя степень связывания рифаксимина с белками плазмы крови составляла 67,5% у здоровых добровольцев и 62% у пациентов с поражением печени.

Метаболизм

В исследованиях было показано, что рифаксимин не метаболизируется при прохождении через желудочно-кишечный тракт.

В исследовании с радиоактивно меченым рифаксимином было установлено, что с мочой выводится 0,025% введенной дозы рифаксимина и менее 0,01% метаболизируется до 25-дезацетилрифаксимина — единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека.

Выведение

Результаты исследования с радиоактивно меченым рифаксимином позволяют предположить, что он почти исключительно и полностью выводится с калом (96,9% введенной дозы). Выведение с мочой меченого рифаксимина не превышает 0,4% введенной дозы.

Линейность/нелинейность

Считается, что скорость и степень системного действия рифаксимина у человека характеризуются нелинейной дозозависимой кинетикой, что согласуется с возможностью ограничения абсорбции и скоростью растворения рифаксимина.

• Уменьшение рецидивов эпизодов явной печеночной энцефалопатии у пациентов в возрасте старше 18 лет;
• лечение синдрома раздраженного кишечника с диареей у пациентов в возрасте старше 18 лет.

• Гиперчувствительность к рифаксимину, производным рифамицина или к любым вспомогательным веществам препарата;
• обструкция кишечника.

Почти для всех антибиотиков, включая рифаксимин, сообщалось о случаях диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD). Потенциальную связь лечения рифаксимином с CDAD и псевдомембранозным колитом нельзя исключать.

Одновременное применение рифаксимина с другими рифамицинами не рекомендуется из-за отсутствия данных и возможности развития тяжелого нарушения кишечной микрофлоры с неизвестными последствиями.

Несмотря на незначительную абсорбцию (менее 1%), рифаксимин подобно другим производным рифамицина может окрашивать мочу в красный цвет, о чем следует предупредить пациентов.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым поражением печени (индекс C по Чайлду — Пью) и пациентам с индексом MELD > 25.

Рифаксимин следует назначать с осторожностью одновременно с ингибиторами гликопротеина-Р, такими как циклоспорин.

При назначении рифаксимина пациентам, принимающим варфарин, сообщалось как об уменьшении, так и об увеличении значения международного нормализованного соотношения (что сопровождалось явлениями кровотечения в некоторых случаях). Если такое сочетанное применение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного соотношения, добавляя или отменяя рифаксимин. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.

Явная печеночная энцефалопатия

Принимают по 550 мг 2 раза в сутки. Клинические преимущества лечения были установлены в контролируемом исследовании, в котором пациенты лечились в течение 6 месяцев. При назначении лечения более 6 месяцев следует учитывать индивидуальное соотношение пользы и рисков, включая те, что связаны с прогрессированием дисфункции печени.

Синдром раздраженного кишечника с диареей

Принимают по 550 мг 3 раза в день в течение 14 дней. Пациентам с рецидивами можно назначать до 2 курсов лечения по данной схеме.

Способ применения

Принимать перорально, запивая стаканом воды. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Поскольку различий в безопасности и эффективности рифаксимина при применении молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста нет, при назначении препарата пациентам пожилого возраста корректировать дозу не нужно.

Пациенты с поражением печени

Имеющиеся клинические данные указывают на увеличение системного действия рифаксимина у пациентов с поражением печени по сравнению со здоровыми лицами. При сравнении со здоровыми добровольцами системное действие рифаксимина увеличивается примерно в 10, 13 и 20 раз у пациентов с легким (индекс А по Чайлда — Пью), умеренным (индекс В по Чайлда — Пью) и тяжелым (индекс С по Чайлда − Пью) поражением печени соответственно. Несмотря на это, увеличение системного действия рифаксимина у пациентов с поражением печени следует рассматривать с учетом местного действия рифаксимина в желудочно-кишечном тракте и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности при применении рифаксимина пациентами с циррозом печени. Следовательно, благодаря местному действию коррекция дозы рифаксимина таким пациентам не рекомендуется.

Пациенты с поражением почек

Клинические данные применения рифаксимина пациентами с поражением почек отсутствуют. Хотя для таких пациентов изменения дозы не предвидятся, пациентам с поражением почек препарат следует назначать с осторожностью.

Безопасность и эффективность применения препарата КСИФАКСАН детям (в возрасте младше 18 лет) не были установлены.

Печеночная энцефалопатия

Безопасность применения рифаксимина пациентам с печеночной энцефалопатией (ПЭ) в состоянии ремиссии оценивалась в двух исследованиях — RFHE3001 и RFHE3002.

В исследовании RFHE3001 лечение рифаксимином в дозе 550 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев (140 пациентов) сравнивали с лечением плацебо (159 пациентов), тогда как в исследовании RFHE3002 лечили 322 пациента, из которых 152 пациента были из исследования RFHE3001. Пациенты принимали 550 мг рифаксимина 2 раза в сутки в течение 12 месяцев (66% пациентов) и в течение 24 месяцев (39% пациентов).

Кроме того, в трех дополнительных исследованиях 152 пациента с ПЭ получали различные дозы рифаксимина 600 — 2400 мг/сут в течение до 14 дней.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались в плацебо-контролируемом исследовании RFHE3001 и длительном исследовании RFHE3002, а также при послерегистрационных наблюдениях. Побочные реакции классифицированы в соответствии с классами систем органов и частоты возникновения: очень распространенные (≥ 1/10); распространенные (≥ 1/100 до < 1/10); нераспространенные (≥ 1/1000 до < 1/100); единичные (≥ 1/10000 до < 1/1000); редкие (<1/10000).

Инфекции и инвазии

Нераспространенные: клостридиальная инфекция, инфекция мочевого тракта, кандидоз.

Единичные: пневмония, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нераспространенные: анемия.

Расстройства метаболизма и питания

Нераспространенные: анорексия, гиперкалиемия.

Единичные: дегидратация.

Психические расстройства

Распространённые: депрессия.

Нераспространенные: спутанность сознания, тревожное состояние, повышенная сонливость, бессонница.

Со стороны нервной системы

Распространенные: головокружение, головная боль.

Нераспространенные: нарушения балансировки, амнезия, судороги, нарушения внимания, гипестезия, нарушения памяти.

Сосудистые расстройства

Нераспространенные: приливы.

Единичные: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Дыхательные, торакальные и медиастинальные расстройства

Распространенные: одышка.

Нераспространенные: плевральный выпот.

Единичные: хроническая обструктивная болезнь легких.

Желудочно-кишечные расстройства

Распространенные: абдоминальная боль в верхнем участке, ощущение абдоминального растяжения, диарея, тошнота, рвота, асцит.

Нераспространенные: абдоминальная боль, варикозное кровотечение из вен пищевода, сухость во рту, дискомфорт в желудке.

Единичные: запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Распространенные: сыпь, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Распространенные: мышечный спазм, артралгия.

Нераспространенные: миалгия.

Единичные: боли в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нераспространенные: дизурия, полокурия.

Единичные: протеинурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Распространенные: периферический отек.

Нераспространенные: отек, пирексия.

Единичные: астения.

Травмы, отравления и осложнения после процедур

Нераспространенные: падение.

Единичные: ушиб, боль во время процедур.

Синдром раздраженного кишечника с диареей

Безопасность применения рифаксимина для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей оценивалась в 3 плацебо-контролируемых исследованиях, в которых 952 пациента были рандомизированы для приема 550 мг рифаксимина 2 раза в сутки в течение 14 дней. В этих трех исследованиях 96% пациентов прошли минимум 14-дневное лечение рифаксимином.

В двух исследованиях 624 пациента прошли только один 14-дневный курс лечения. В третьем исследовании безопасность рифаксимина оценивалась у 328 пациентов, проходивших 1 курс открытого лечения и 2 курса двойного слепого повторного лечения по 14 дней каждый в течение периода до 46 недель. Объединенная популяция пациентов в исследованиях имела средний возраст 47 лет (диапазон 18 — 88 лет).

У пациентов, принимавших рифаксимин в первых двух исследованиях, побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≤ 2% и чаще, чем в группе плацебо, включали:

• желудочно-кишечные расстройства: тошнота (3% — рифаксимин, 2% — плацебо).

В третьем исследовании лечения СРК-Д во время двойной слепой фазы лечения у пациентов, принимавших рифаксимин (n = 328), побочные реакции, которые наблюдались с частотой ≥ 2% и чаще, чем в группе плацебо (n = 308), включали:

• лабораторные исследования: рост уровня АлАТ (рифаксимин — 2%, плацебо — 1%);
• желудочно-кишечные расстройства: тошнота (рифаксимин — 2%, плацебо — 1%).

Побочные реакции, наблюдавшиеся менее чем у 2% пациентов, лечивших СРК-Д в клинических исследованиях, включали:

• инфекции и инвазии: клостридиальный колит;
• лабораторные исследования: рост уровня креатинфосфокиназы в плазме крови;
• со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.

Послерегистрационные наблюдения

Во время послерегистрационных наблюдений применение КСИФАКСАНА сообщалось о дополнительных побочных реакциях. Частоту этих побочных реакций нельзя определить, поскольку информация о них получена из спонтанных сообщений. Поэтому частота таких побочных явлений указывается как неизвестная (не может быть установлена из имеющихся данных).

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере из ПВХ-ПЭ-ПВДХ/алюминия; по 2, 3 или 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Альфасигма С.п.А./Alfasigma S.p.A.