Марита (Marita)

действующее вещество: диеногест микронизированный;

1 таблетка содержит диеногеста микронизированного 2 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; повидон К 30; крахмал кукурузный прежелатинизированный; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого или желтоватого цвета с тиснением «D2» с одной стороны и без тиснения с другой стороны.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половых органов. Прогестогены. Код ATС G03D B08.

Фармакодинамика.

Диеногест — производное нортестостерона без андрогенной и с определенной антиандрогенной активностью, составляющее примерно ⅓ активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке только с 10% относительной аффинностью. Несмотря на низкую аффинность к рецепторам прогестерона, диеногест оказывает сильный прогестогенный эффект in vivo. Диеногест не проявляет значительной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активности in vivo.

Диеногест влияет на эндометриоз, уменьшая эндогенную продукцию эстрадиола и таким образом ингибирует трофические эффекты эстрадиола на эутопический и эктопический эндометрий. При непрерывном применении диеногест приводит к созданию гипоэстрогенной, гипергестагенной эндокринной среды, что влечет за собой начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов.

Данные по эффективности

Преимущество диеногеста по сравнению с плацебо было продемонстрировано в процессе трехмесячного исследования с участием 198 пациенток с эндометриозом. Боль в области таза, связанная с эндометриозом, измеряли с помощью визуальной аналоговой шкалы (0–100 мм). Через 3 месяца терапии диеногестом была определена статистически значимая разница по сравнению с плацебо (D = 12,3 мм; 95% ДИ: 6,4 — 18,1; p<0,0001) и клинически значимое уменьшение боли по сравнению с начальным уровнем (среднее уменьшение = 27,4 мм (±22,9).

Через 3 месяца лечения уменьшение выраженности боли в области малого таза, связанной с эндометриозом, на 50% или более было достигнуто у 37,3% пациенток, получавших диеногест (плацебо: 19,8%) без соответствующего увеличения дозы сопутствующего обезболивающего лекарственного средства; уменьшение боли в области малого таза, связанного с эндометриозом, на 75% или более (также без соответствующего увеличения дозы сопутствующего обезболивающего) было достигнуто у 18,6% пациенток, получавших диеногест (плацебо: 7,3%).

Открытое продолжение этого плацебо-контролируемого исследования показало непрерывное уменьшение выраженности боли, связанной с эндометриозом, в области таза при лечении длительностью до 15 месяцев.

Результаты плацебо-контролируемых исследований подтверждались результатами, полученными в процессе шестимесячного активно контролируемого исследования по сравнению с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона с участием 252 пациенток с эндометриозом.

Результаты 3-х исследований с участием 252 пациенток, получавших диеногест по 2 мг/сут, продемонстрировали существенное снижение эндометриоидных поражений через 6 месяцев лечения.

В процессе небольшого исследования (n=8 в группе дозирования) применение диеногеста в дозе 1 мг/сут выявило отсутствие овуляции через 1 месяц терапии. Диеногест не исследовали по контрацептивной эффективности в больших исследованиях.

Данные по безопасности

Уровень эндогенного эстрогена угнетается во время лечения диеногестом умеренно.

В настоящее время результаты долгосрочных исследований минеральной плотности костей (МПК) и риска переломов у пациенток, применяющих диеногест, до сих пор недоступны. МПК оценивали у 21 взрослой пациентки до и после 6 месяцев лечения диеногестом. Снижение среднего показателя МПК выявлено не было. У 29 пациенток, получавших лейпрорелина ацетат, среднее снижение 4,04% ± 4,84 было отмечено за тот же период (D между группами = 4,29%, 95% ДИ: 1,93–6,66, р<0 ,0003).

Не наблюдалось значительного влияния на стандартные лабораторные показатели, в том числе на результаты анализа крови, биохимического анализа крови, уровень печеночных ферментов, уровень липидов и HbA1С во время лечения диеногестом в течение 15 месяцев (n=168).

Данные по безопасности для подростков

Безопасность диеногеста в отношении МПК была исследована в процессе неконтролируемого исследования в течение 12 месяцев с участием 111 пациенток подросткового возраста (в возрасте 12 — <18 лет) с клинически подозреваемым или подтвержденным эндометриозом. Среднее относительное изменение МПК поясничного отдела позвоночника (L2 — L4) от исходных показателей у 103 пациенток до окончания лечения составило −1,2%. Повторное измерение через 6 месяцев после окончания лечения в субгруппе с пониженными значениями МПК показало повышение МПК до −0,6%.

Данные доклинических исследований по безопасности

Данные доклинических исследований не указывают на существование особого риска для человека на основании стандартных исследований токсичности при многократном приеме, генотоксичности, канцерогенного действия и токсического воздействия на репродуктивную функцию. Однако следует учитывать, что половые стероиды могут вызвать рост определенных гормонозависимых тканей и опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема диеногест быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1,5 ч после однократного перорального приема и составляет 47 нг/мл. Биодоступность диеногеста составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста зависит от дозы в диапазоне доз 1–8 мг.

Распределение

Диеногест связывается с плазменным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) или глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). Лишь 10% от общей концентрации диеногеста в плазме крови находятся в виде свободного стероида, а 90% — неспецифически связаны с альбумином. Очевидный объем распределения диеногеста составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест полностью метаболизируется известными способами метаболизма стероидов с образованием преимущественно эндокринологически неактивных метаболитов. На основании исследований in vitro и in vivo CYP3A4 — главный фермент, вовлеченный в метаболизм диеногеста. Эти метаболиты очень быстро выводятся из плазмы крови таким образом, что доминирующим метаболитом в плазме крови является диеногест в неизмененном виде.

Скорость клиренса из плазмы крови составляет 64 мл/мин.

Выведение

Уровень диеногеста в плазме крови снижается двухфазно с периодом полувыведения, составляющим 9–10 часов. Диеногест выводится в виде метаболитов с мочой и калом в соотношении приблизительно 3:1 после перорального приема в дозе 0,1 мг/кг. Период полувыведения метаболитов с мочой составляет около 14 часов. После перорального приема 86% введенной дозы выводится из организма в пределах 6 дней, большая часть этого количества выводится в первые 24 часа, главным образом с мочой.

Состояние равновесия

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПС. При ежедневном приеме концентрация вещества в плазме крови возрастает в 1,24 раза, достигая равновесного состояния через 4 дня применения. Фармакокинетика диеногеста после повторного применения может быть предусмотрена на основании данных по фармакокинетике одной дозы.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику диеногеста не изучали.

У пациентов с нарушениями функции печени фармакокинетику диеногеста не изучали.

Лечение эндометриоза.

Препарат Марита не следует применять при наличии какого-либо из нижеперечисленных состояний или заболеваний. Эта информация частично получена на основе применения других препаратов, содержащих только прогестоген. Если любое из этих состояний или заболеваний возникает впервые при применении диеногеста, прием препарата следует немедленно прекратить.

• Венозная тромбоэмболия в активной форме.
• Артериальные или кардиоваскулярные заболевания сейчас или в анамнезе (например инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца).
• Сахарный диабет с поражением сосудов.
• Тяжелые заболевания печени сейчас или их наличие в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в норму.
• Опухоли печени сейчас или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные).
• Известные или подозреваемые злокачественные опухоли, зависимые от половых гормонов.
• Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата.

Предостережение

Поскольку Марита — препарат, содержащий только прогестоген, считается, что особые предостережения и меры безопасности по применению прогестогенсодержащих препаратов также касаются диеногеста, хотя не все предостережения и меры предосторожности основываются на соответствующих результатах клинических исследований именно этого препарата.

При ухудшении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний/факторов риска в индивидуальном порядке должен быть проведен анализ соотношения риск/польза перед началом или продолжением применения препарата Марита.

Тяжелые маточные кровотечения

Маточное кровотечение, например у женщин с аденомиозом матки или лейомиомой матки, может усиливаться при применении препарата Марита. Если кровотечение выражено и не прекращается в течение длительного времени, оно может привести к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таком случае следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата.

Изменение характера кровотечения

Лечение диеногестом влияет на характер менструального кровотечения у большинства женщин (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение кровообращения

На основании результатов эпидемиологических исследований выявлено небольшое количество данных о существовании связи между применением препаратов, содержащих только прогестоген, и повышением риска развития инфаркта миокарда или церебральной тромбоэмболии. Риск кардиоваскулярных и церебральных явлений скорее связан с возрастом, артериальной гипертензией и курением. У женщин с гипертензией риск развития инсульта может несколько увеличиваться при применении препаратов, содержащих только прогестоген.

Некоторые исследования свидетельствуют о существовании определенного, однако, не статистически значимого увеличения риска развития венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), связанного с применением препаратов, содержащих только прогестоген. Общепризнанные факторы, повышающие риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), включают в себя: личный или семейный анамнез (например случаи ВТЭ у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте); возраст; ожирение, продолжительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства или травмы. В случае длительной иммобилизации рекомендуется прекратить применение Марита (при плановых операциях не менее 4 недель до ее проведения) и не начинать снова его прием раньше чем через 2 недели после полной реабилитации.

Необходимо принимать во внимание повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

В случае возникновения симптомов венозных и артериальных тромботических заболеваний или подозрения на лечение следует прекратить.

Опухоли

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих оральные контрацептивы (ОК), главным образом содержащие эстроген-прогестоген. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте младше 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих или недавно применявших КОК, незначительно относительно общего риска рака молочной железы. Существует одинаковый риск выявления рака молочной железы у женщин, принимавших препараты, содержащие только прогестоген или КОК. Однако информация, касающаяся препаратов, содержащих только прогестоген, базируется на гораздо меньшем количестве женщин, которые их применяют, поэтому она менее убедительна, чем данные, касающиеся КОК. Результаты этих исследований не дают доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих ОК, так и биологическим действием этих препаратов, или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, обнаруженный у женщин, когда-либо принимавших ОК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не принимал ОК.

В единичных случаях у женщин, применявших гормональные вещества, подобные тому, которое содержится в препарате Марита, наблюдались доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или появления признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих препарат Марита.

Остеопороз

Изменение минеральной плотности костной ткани (МПКТ).

Применение диеногеста подросткам (в возрасте 12 — 18 лет) в течение периода лечения 12 месяцев ассоциировалось со снижением среднего значения МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2 — L4) на 1,2%. После прекращения лечения МПКТ повышалось снова у этих пациентов.

Среднее относительное изменение МПКТ от исходных показателей до окончания лечения составило −1,2% с диапазоном между –6% и 5% (ДИ 95%: −1,70% и −0,78%, n=103). Повторное измерение через 6 месяцев после окончания лечения в подгруппе с пониженными значениями МПКТ показало тенденцию к восстановлению (среднее относительное изменение от исходных показателей: −2,3% при окончании лечения и −0,6% через 6 месяцев после окончания лечения с диапазоном между − 9% и 6% (ДИ 95%: −1,20% и 0,06% (n=60)).

Нарушение МПКТ имеет особое значение в подростковом возрасте и ранний период полового созревания, критический период роста костей. Неизвестно, уменьшит ли пиковую костную массу и повысит риск перелома костей в пожилом возрасте снижение МПКТ в этой популяции (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Дети»).

Перед началом лечения врачу следует учесть преимущества применения препарата Марита и возможные риски применения для каждого отдельного подростка, учитывая также наличие существенных факторов риска остеопороза.

Адекватное применение кальция и витамина D при диетическом питании или при применении пищевых добавок важно для здорового состояния костной ткани у женщин всех возрастных категорий.

Не наблюдалось снижение МПКТ у взрослых (см. раздел «Фармакологические свойства»).

У пациенток, находящихся в группе повышенного риска развития остеопороза, тщательная оценка соотношения риск/польза должна быть проведена до начала лечения препаратом Марита, поскольку уровень эндогенных эстрогенов умеренно снижается на фоне лечения диеногестом (см. раздел Фармакодинамика).

Другие состояния

За состоянием пациенток с депрессией в анамнезе следует тщательно наблюдать и прекратить применение препарата при развитии выраженных проявлений депрессии.

Диеногест обычно не влияет на артериальное давление у нормотензивных женщин. Однако если длительная клинически выраженная гипертензия возникает во время применения препарата, рекомендуется отменить препарат Марита и лечить гипертензию.

При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, возникающих в период беременности или предварительного применения половых гормонов, применение препарата следует прекратить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, с диагностированным сахарным диабетом, особенно с гестационным сахарным диабетом в анамнезе, должны тщательно обследоваться в течение периода применения препарата Марита.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, подверженные возникновению хлоазмы, должны избегать действия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового излучения во время приема препарата Марита.

Вероятность внематочной беременности у женщин, которые применяют для контрацепции препараты, содержащие только прогестоген, выше, чем у женщин, применяющих КОК. Поэтому для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или нарушением функции маточных труб вопрос о применении препарата Марита следует решать только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

При применении препарата Марита может возникать персистенция фолликулов (часто отмечается как функциональные кисты яичников). Большинство этих фолликулов бессимптомны, хотя некоторые могут сопровождаться болью в области таза.

Не применять в гериатрической практике.

Лактоза

1 таблетка Марита содержит 62,81 мг лактозы моногидрата. При установлении непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Способ применения

Для перорального применения.

Дозирование

Принимать по 1 таблетке каждый день без перерыва в применении препарата примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Таблетки следует принимать регулярно независимо от менструального кровотечения. Как только таблетки из одной упаковки закончились, начинать принимать таблетки из следующей упаковки, не делая перерывов в применении лекарственного средства.

Отсутствует опыт лечения диеногестом пациенток с эндометриозом дольше 15 месяцев.

Прием препарата можно начать в любой день менструального цикла.

Перед началом терапии препаратом Марита следует прекратить применение любых гормональных контрацептивов. Если необходима контрацепция, следует дополнительно использовать негормональный метод предотвращения беременности (например барьерный метод).

Пропуск приема лекарственного средства

В случае пропуска приема таблетки, рвоты и/или диареи (имевшие место в течение 3–4 ч после приема таблетки) эффективность препарата Марита может уменьшиться. При пропуске приема одной или нескольких таблеток 1 таблетку следует принять, как только женщина вспомнит об этом, а следующую принимать в обычное время. Аналогично таблетку, не впитавшуюся из-за рвоты или диареи, следует заменить на другую таблетку.

Дополнительная информация по применению в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Нет соответствующих показаний для применения препарата Марита пациенткам этой группы.

Печеночная недостаточность

Препарат противопоказан пациенткам с тяжелыми заболеваниями печени или в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Нет никаких данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы для пациенток с почечной недостаточностью.

Препарат Марита не показан для применения детям до наступления менархе.

Безопасность и эффективность применения диеногеста была исследована в процессе неконтролируемого исследования в течение 12 месяцев у 111 пациенток подросткового возраста (в возрасте 12–18 лет) с клинически подозреваемым или подтвержденным эндометриозом (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Эффективность диеногеста была продемонстрирована при лечении эндометриоза, ассоциированного с тазовой болью, у подростков (в возрасте 12 — 18 лет) с общим благоприятным профилем безопасности и переносимости лекарственного средства.

Применение диеногеста у подростков в течение периода лечения 12 месяцев ассоциировалось со снижением среднего значения МПКТ в поясничном отделе позвоночника на 1,2%. После прекращения лечения МПКТ повышалось снова у этих пациентов.

Нарушение МПКТ имеет особенно важное значение в подростковом возрасте и раннем периоде полового созревания, критическом периоде роста костей. Неизвестно, уменьшит ли пиковую костную массу и повысит риск перелома костей в пожилом возрасте снижения МПКТ в этой популяции.

Поэтому врачу следует учесть преимущества применения препарата Марита и возможные риски применения для каждого отдельного подростка (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Побочные реакции описаны в соответствии с MedDRA.

Побочные реакции наиболее часто развиваются в течение первых месяцев применения диеногеста и исчезают в процессе лечения. Могут наблюдаться изменения характера кровотечений, такие как кровомазание, нерегулярные кровотечения или аменорея.

Сообщалось о последующих побочных реакциях во время лечения диеногестом. Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при лечении диеногестом, включают головную боль (9,0%), дискомфорт в молочных железах (5,4%), угнетенное настроение (5,1%) и акне (5,1%).

Кроме того, лечение диеногестом влияет на характер менструальных кровотечений у большинства женщин. Характер менструальных кровотечений систематически оценивали с использованием дневников пациенток и анализировали с применением метода ВОЗ в течение 90-дневного отчетного периода. В течение первых 90 дней терапии диеногестом наблюдали следующие характеры кровотечений (n=290; 100%): аменорея (1,7%), нечастые кровотечения (27,2%), частые кровотечения (13,4%), нерегулярные кровотечения (35,2%), длительные кровотечения (38,3%), нормальное менструальное кровотечение, то есть ни одна из предыдущих категорий (19,7%). В течение четвертого отчетного периода наблюдались следующие характеры кровотечений (n=149; 100%): аменорея (28,2%), нечастые кровотечения (24,2%), частые кровотечения (2,7%), нерегулярные кровотечения (21,5%), длительные кровотечения (4,0%), нормальное менструальное кровотечение, то есть такое, которое не относится ни к одной из предыдущих категорий (22,8%). Изменения характера менструальных кровотечений лишь иногда сообщали как побочные реакции у пациенток (см. таблицу побочных реакций).

В таблице указаны побочные реакции в соответствии с классификацией MedDRA (MedDRA SOCs), о которых сообщалось при лечении диеногестом, и их частота.

В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения частоты: часто (от ≥ 1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100). Частота определена на основании объединенных данных четырех клинических исследований с участием 332 пациенток (100%).

Побочные реакции, фаза ІІІ клинических исследований, n=332

Также наблюдались следующие побочные реакции: персистенция фолликулов, повышение аппетита, реакции гиперчувствительности.

Другие серьезные побочные реакции наблюдались при применении стероидных половых гормонов прогестогенов (см. раздел «Особенности применения»): венозные и артериальные тромбоэмболические нарушения, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, инсульт, новообразование молочных желез, опухоли печени, опухоли печени холестатическая желтуха, остеопороз (см. ниже), изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность.

Снижение МПКТ

В процессе неконтролируемого клинического исследования с участием 111 пациенток подросткового возраста (в возрасте 12 — <18 лет), получавших терапию диеногестом, у 103 пациентки было измерение МПКТ. У около 72% участников исследования наблюдалось снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника (L2 — L4) после 12 месяцев применения (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск применения лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в блистере. По 1 блистеру в пачке.

По рецепту.

Синдеа Фарма, С.Л./Сyndea Pharma, S.L.

АО «Фармак».

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 63.