Косопт БК (Cosopt BK) (555203) - инструкция по применению ATC-классификация

Вспомогательные вещества: гидроксиэтилцеллюлоза, маннит (Е421), натрия цитрат, натрия гидроксид, вода для инъекций

Дорзоламид - 20 мг/мл

Тимолол - 5 мг/мл

фармакодинамика. Механизм действия. В состав лекарственного средства Косопт БК входят два действующих вещества: гидрохлорид дорзоламида и тимолола малеат. Каждый из двух компонентов снижает повышенное внутриглазное давление путем снижения секреции внутриглазной жидкости, но по разному механизму действия.
Дорзоламид гидрохлорид — это мощный ингибитор карбоангидразы II типа человека. Ингибирование карбоангидразы в цилиарных отростках глаза приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости, вероятно, за счет замедления образования бикарбонатных ионов, что, в свою очередь, приводит к снижению транспорта натрия и жидкости.
Тимолола малеат — это неселективный блокатор бета-адренергических рецепторов. Точный механизм действия тимолола малеата, проявляющийся в снижении внутриглазного давления, до сих пор неизвестен, хотя исследования с флуоресцеином и тонографические исследования указывают на то, что основной эффект тимолола может быть связан с уменьшением образования внутриглазной жидкости. Однако в некоторых исследованиях также отмечалось незначительное увеличение оттока влаги. Сочетание этих двух компонентов приводит в результате к более выраженному (дополнительному) снижению внутриглазного давления по сравнению с монотерапией этими препаратами.
После местного применения Косопт БК снижает повышенное внутриглазное давление независимо от того, связано ли его повышение с глаукомой. Повышенное внутриглазное давление является основным фактором риска в патогенезе повреждения зрительного нерва и потери зрения при глаукоме. Это лекарственное средство снижает внутриглазное давление без развития характерных для миотических средств побочных эффектов, таких как ночная слепота, спазм аккомодации и сужение зрачка.
Фармакодинамические эффекты. Клинические эффекты. Проводились клинические исследования длительностью до 15 мес, в которых сравнивали влияние на снижение внутриглазного давления препарата Косопт, применявшегося 2 раза в сутки (определенными дозами утром и вечером) с 0,5% р-ром тимолола и 2,0% р-ром дорзоламида, применявшихся отдельно и в комбинации, у пациентов с глаукомой или внутриглазной гипертензией, для которых комбинированная терапия считалась уместной и необходимой в этих исследованиях. В них были включены как нелеченные пациенты, так и больные, у которых заболевание не контролируется надлежащим образом монотерапией тимололом. Большинство пациентов получали лечение блокатором бета-адренорецепторов для местного применения в качестве монотерапии до включения в исследование. В анализе комбинированных исследований влияние препарата Косопт, применявшегося 2 раза в сутки, на снижение внутриглазного давления было больше, чем влияние монотерапии 2% р-ром дорзоламида, который применяли 3 раза в сутки, или 0,5% р-ром тимолола, применявшегося 2 раза в сутки. Влияние препарата Косопт, применявшегося 2 раза в сутки, на снижение внутриглазного давления было эквивалентно воздействию комбинированной терапии дорзоламидом и тимололом, который применяли 2 раза в сутки. Влияние препарата Косопт, применявшегося 2 раза в сутки, на снижение внутриглазного давления демонстрировалось при измерении в разные моменты времени в течение дня, и это влияние сохранялось во время длительного применения.
В контролируемом параллельном двойном слепом исследовании с активным лечением с участием 261 пациента с повышенным внутриглазным давлением ≥22 мм рт. ст. в одном или обоих глазах влияние препарата Косопт БК на снижение внутриглазного давления было эквивалентно воздействию препарата Косопт. Профиль безопасности препарата Косопт БК был сходен с профилем безопасности препарата Косопт.
Пациенты детского возраста. Проводилось 3-месячное контролируемое исследование, основной целью которого было исследовать и подтвердить безопасность применения 2% офтальмологического р-ра гидрохлорида дорзоламида у детей в возрасте до 6 лет. В этом исследовании 30 пациентов в возрасте 2–6 лет, внутриглазное давление которых не контролировалось надлежащим образом монотерапией дорзоламидом или тимололом, получали препарат Косопт в открытой фазе исследования. Эффективность у этих пациентов не устанавливали. В этой небольшой группе пациентов применение препарата Косопт 2 раза в сутки в целом хорошо перенесли 19 пациентов, завершивших период лечения, а 11 больных прекратили лечение из-за хирургического вмешательства, изменения препарата или по другим причинам.
Фармакокинетика. Дорзоламида гидрохлорид. В отличие от пероральных ингибиторов карбоангидразы, местное применение дорзоламида гидрохлорида предполагает влияние действующего вещества непосредственно в глазу при значительно более низких дозах и, следовательно, с меньшим системным воздействием. В клинических исследованиях это привело к снижению внутриглазного давления без нарушений кислотно-щелочного баланса или электролитных нарушений, характерных для пероральных ингибиторов карбоангидразы.
При местном применении дорзоламид попадает в системный кровоток. Для оценки системного воздействия ингибиторов карбоангидразы после местного применения определяли концентрацию действующего вещества и метаболита в эритроцитах и плазме крови, а также ингибирование карбоангидразы в эритроцитах. Дорзоламид накапливается в эритроцитах при постоянном дозировании в результате селективного связывания с карбоангидразой II типа, поддерживая очень низкие концентрации свободного действующего вещества в плазме крови. Исходное/активное действующее вещество образует единственный N-дезэтильный метаболит, менее выраженно ингибирующий карбоангидразу II типа по сравнению с исходным/действующим веществом, а также ингибирующий менее активный изофермент (карбоангидраза I типа). Метаболит также накапливается в эритроцитах, где он связывается главным образом с карбоангидразой I типа. Дорзоламид равномерно связывается с белками плазмы крови (около 33%). Дорзоламид выводится из организма преимущественно в неизмененном виде с мочой; метаболит также выводится с мочой. После прекращения применения дорзоламид вымывается нелинейно из эритроцитов, в результате чего сначала происходит быстрое снижение концентрации этого действующего вещества, после чего — этап более медленного выведения с Т_½ около 4 мес.
В случаях, когда дорзоламид применялся перорально для имитации максимального системного воздействия после длительного местного офтальмологического применения, состояние равновесия достигалось в течение 13 нед. В состоянии равновесия не выявлено свободного действующего вещества или метаболита в плазме крови; ингибирование карбоангидразы в эритроцитах было меньше предположительно необходимого для фармакологического воздействия на функцию почек или дыхания. Подобные фармакокинетические результаты были получены после постоянного местного применения гидрохлорида дорзоламида. Однако у некоторых пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек (определенный клиренс креатинина составлял 30–60 мл/мин) отмечали более высокие концентрации метаболита в эритроцитах, но существенные различия в ингибиции карбоангидразы и клинически значимые системные побочные эффекты не были непосредственно связаны.
Тимолола малеат. В исследовании концентрации действующего вещества в плазме крови, проводившемся с участием 6 пациентов, системное влияние тимолола определялось после местного применения 0,5% офтальмологического р-ра тимолола малеата 2 раза в сутки. Средняя C_max в плазме крови после применения утренней дозы составила 0,46 нг/мл, а после вечерней дозы — 0,35 нг/мл.

лечение повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугловой глаукомой или псевдоэксфолиативной глаукомой, когда местное применение одних только блокаторов бета-адренорецепторов недостаточно.

дозирование. Косопт БК назначают в дозе по 1 капле в конъюнктивальный мешок пораженного глаза дважды в сутки.
Если одновременно применяется другой местный офтальмологический препарат, интервал между закапыванием глазных капель Косопт БК и другого препарата должен составлять не менее 10 мин.
Этот лекарственный препарат представляет собой стерильный р-р, не содержащий консерванта.
Пациентам следует сообщить о том, что они должны вымыть руки перед применением препарата и избегать контакта наконечника флакона с глазом и окружающими участками, поскольку это может привести к поражению глаза (см. инструкцию по применению).
Пациентам также следует сообщить, что глазные р-ры при ненадлежащем уходе за ними могут инфицироваться обычными бактериями, которые, как известно, вызывают глазные инфекции. Применение инфицированных р-ров может привести к серьезным поражениям глаза и дальнейшей потере зрения.
При носослезной окклюзии или держании век закрытыми в течение 2 мин системная абсорбция снижается. Это может привести к уменьшению выраженности общих побочных эффектов и усилению местного действия.
Способ применения. Пациентов следует проинформировать о правильном обращении с флаконом для многократного использования.
Указания по применению
Перед закапыванием лекарственного средства Косопт БК, капли глазные:
· Вымыть руки перед открытием флакона.
· Перед первым применением препарата следует убедиться, что защитная полоска на горловине флакона не повреждена. При повреждении лекарственное средство применять нельзя.
· При использовании флакона впервые, прежде чем закапать каплю в глаз, следует сначала научиться, держа флакон в руке, нажимать на него медленно и капнуть одну каплю вне глаза.
· В случае уверенности пациента в том, что он может закапать одну каплю за один раз, следует выбрать наиболее удобное положение для закапывания капель (можно сесть, лечь на спину или встать напротив зеркала).
· Каждый раз при открывании нового флакона следует просто капнуть одну каплю для активации флакона.
Закапывание
1. Держать флакон непосредственно под крышкой, открыть крышку, чтобы открыть флакон. Нельзя касаться каких-либо предметов кончиком флакона во избежание загрязнения р-ра.
2. Наклонить голову назад, держа флакон над глазом.
3. Оттянуть нижнее веко вниз и посмотреть вверх. Легко нажать на флакон посредине таким образом, чтобы одна капля попала в глаз. Следует обратить внимание, что между нажатием и появлением капли может быть интервал в несколько секунд. Не нажимайте на флакон слишком сильно.
4. Закрыть глаза и нажать на внутренний край глаза пальцем около 2 мин. Это поможет удержать каплю в глазу, чтобы она не попала на другую часть тела.
5. Повторить пункты 2–4 для другого глаза, если это предписано врачом. Иногда нужно лечение только одного глаза, поэтому врач посоветует, что нужно делать и какой глаз следует лечить.
6. После каждого использования и перед тем, как закрыть флакон крышкой, флакон следует встряхнуть один раз вниз, не касаясь кончиком дозатора, чтобы удалить оставшуюся жидкость из кончика. Это необходимо для того, чтобы обеспечить подачу других (последующих) капель.
7. Следует вытереть любой избыток жидкости с кожи вокруг глаза.
8. В конце 2-го месяца после открытия флакона лекарственного средства во флаконе останется некоторое количество препарата Косопт БК. Не следует пытаться использовать избыток оставшегося во флаконе препарата после того, как пациент закончил курс лечения. Не применять глазные капли более 2 мес после первого открытия флакона.
Дети. Эффективность для пациентов младенческого возраста не установлена. Безопасность для пациентов в возрасте младше 2 лет не установлена. Имеющиеся на сегодняшний день данные по безопасности для пациентов в возрасте ≥2 и <6 лет описаны в разделе Фармакодинамика.

Косопт БК противопоказан пациентам с:
· реактивными заболеваниями дыхательных путей, в том числе БА или БА в анамнезе, или тяжелым ХОБЛ;
· синусовой брадикардией, синдромом слабости синусного узла, синоатриальным блоком, AV-блокадой II или III степени, не контролируемой кардиостимулятором, выраженной сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком;
· тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) или гиперхлоремическим ацидозом;
· повышенной чувствительностью к одному или обоим действующим веществам или любому из вспомогательных веществ препарата.
Указанные выше противопоказания характерны для действующих веществ препарата и не специфичны для комбинации.

в клиническом исследовании применения препарата Косопт БК наблюдавшиеся побочные реакции соответствовали тем, о которых сообщалось ранее при применении препарата Косопт, дорзоламида гидрохлорида и/или тимолола малеата.
В ходе клинических исследований 1035 пациентов получали лечение препаратом. Около 2,4% всех больных прекратили лечение препаратом Косопт из-за появления местных побочных реакций со стороны глаза, около 1,2% всех пациентов прекратили лечение из-за появления местных побочных реакций, признаком которых была аллергия или повышенная чувствительность (а именно воспаление век и конъюнктивит).
Косопт БК продемонстрировал подобный профиль безопасности, что и Косопт, в двойном слепом сравнительном исследовании повторных доз.
Как и другие местные офтальмологические препараты, тимолол абсорбируется в системный кровоток. Это может оказать нежелательное воздействие, подобное отмечаемому при применении системных блокаторов бета-адренорецепторов. Частота возникновения системных побочных реакций на препарат после местного офтальмологического применения ниже, чем при системном введении.
О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось при применении лекарственного средства Косопт БК или одного из его компонентов в ходе клинических исследований или постмаркетингового наблюдения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

*Эти побочные реакции также отмечали при применении препарата Косопт в ходе постмаркетингового наблюдения.
**Дополнительные побочные реакции отмечены при применении офтальмологических блокаторов бета-адренорецепторов и могут, вероятно, возникать при применении препарата Косопт БК.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Работников учреждений здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Как и другие офтальмологические препараты местного действия, тимолол абсорбируется системно. Поскольку тимолол является блокатором бета-адренорецепторов, могут возникать побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, подобные возникающим при системном применении блокаторов бета-адренорецепторов. Частота возникновения системных побочных реакций после местного применения офтальмологических препаратов ниже, чем при системном применении препаратов. Относительно снижения системной абсорбции см. ПРИМЕНЕНИЕ.
Со стороны сердца. Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ИБС, вазоспастическая стенокардия/стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность) и артериальной гипотензией целесообразность терапии блокаторами бета-адренорецепторов следует серьезно оценить и рассмотреть лечение препаратами с другими действующими веществами. Необходимо контролировать состояние пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями относительно появления признаков увеличения выраженности этих заболеваний и побочных реакций. Вследствие негативного воздействия на время проведения импульса блокаторы бета-адренорецепторов можно назначать с осторожностью пациентам с блокадой сердца I степени.
Со стороны сосудов. Пациентов с тяжелым периферическим нарушением/нарушениями кровообращения (то есть тяжелые формы болезни Рейно или синдрома Рейно) следует лечить с осторожностью.
Со стороны дыхательной системы. Сообщалось о развитии реакций со стороны дыхательной системы, включая смерть вследствие бронхоспазма, у пациентов с БА после применения некоторых офтальмологических блокаторов бета-адренорецепторов. Косопт БК следует применять с осторожностью у пациентов с легким/умеренным ХОБЛ и только при условии, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Нарушение функции печени. Это лекарственное средство не исследовали у пациентов с нарушением функции печени, поэтому его следует с осторожностью применять у таких больных.
Иммунологические реакции и реакции гиперчувствительности. Как и другие офтальмологические препараты местного действия, дорзоламид может абсорбироваться системно. Дорзоламид, как и сульфонамиды, содержит сульфонамидную группу. Подобные побочные реакции, отмечаемые при системном применении сульфонамидных препаратов, могут возникать при местном применении, включая такие тяжелые реакции, как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При появлении признаков серьезных реакций или реакций гиперчувствительности следует прекратить применение препарата.
При применении этого лекарственного средства отмечали местные побочные реакции со стороны органа зрения, подобные таковым при применении глазных капель дорзоламида гидрохлорида. При возникновении таких реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства Косопт БК.
При применении блокаторов бета-адренорецепторов пациенты с атопией или тяжелой анафилактической реакцией на многочисленные аллергены в анамнезе могут быть более чувствительными к повторному воздействию таких аллергенов и лечение анафилактических реакций обычными дозами адреналина у них может быть неэффективным.
Сопутствующая терапия. Воздействие на внутриглазное давление или известные влияния системных блокаторов бета-адренорецепторов могут усиливаться при применении тимолола у пациентов, уже получающих системный блокатор бета-адренорецепторов. Следует тщательно наблюдать ответ на лечение у таких больных. Применение двух местных блокаторов бета-адренорецепторов не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Применение дорзоламида и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.
Прекращение лечения. Как и при приеме блокаторов бета-адренорецепторов системного действия, следует постепенно прекращать применение офтальмологического тимолола при необходимости отмены препарата у пациентов с ИБС.
Дополнительные эффекты блокаторов бета-адренорецепторов
Гипогликемия/сахарный диабет. Блокаторы бета-адренорецепторов следует применять с осторожностью у пациентов, склонных к спонтанной гипогликемии, или у пациентов с лабильным сахарным диабетом, поскольку блокаторы бета-адренорецепторов могут маскировать симптомы острой гипогликемии. Блокаторы бета-адренорецепторов могут также маскировать признаки гипертиреоза. Внезапное прекращение применения бета-адреноблокаторных блокаторов может привести к ухудшению симптоматики.
Заболевания роговицы. Офтальмологические блокаторы бета-адренорецепторов могут вызвать сухость глаз. Пациентов с заболеваниями роговицы следует лечить с осторожностью.
Анестезия при хирургическом вмешательстве. Офтальмологические блокаторы бета-адренорецепторов могут блокировать системное влияние бета-агонистов, например эпинефрина. Анестезиологу необходимо сообщить о том, что пациент получает тимолол. Лечение блокаторами бета-адренорецепторов может обострять симптоматику при миастении гравис.
Дополнительные эффекты ингибирования карбоангидразы. Лечение пероральными ингибиторами карбоангидразы связывают с развитием уролитиаза в результате нарушений кислотно-щелочного баланса, особенно у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе. Хотя нарушений кислотно-щелочного баланса при применении препарата Косопт не выявлено, редко сообщалось о развитии уролитиаза. Поскольку Косопт БК содержит ингибитор карбоангидразы, который при местном применении абсорбируется системно, у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе может быть повышен риск уролитиаза при применении этого лекарственного средства.
Остальные особенности. Лечение пациентов с острой закрытоугольной глаукомой требует применения других терапевтических средств дополнительно к препаратам, снижающим глазное давление. Это лекарственное средство не исследовали у пациентов с острой закрытоугольной глаукомой.
При применении дорзоламида сообщалось о возникновении отека роговицы и необратимой декомпенсации роговицы у пациентов с уже существующими хроническими дефектами роговицы и/или внутриглазным оперативным вмешательством в анамнезе. Существует высокая вероятность возникновения отека роговицы. Следует принимать меры предосторожности при назначении препарата Косопт БК таким группам пациентов.
Об отслоении сосудистой оболочки глаза сообщалось после проведения фильтрационных процедур с назначением лечения водными супрессантами (например тимолол, ацетазоламид).
Как и при применении других противоглаукомных препаратов, сообщалось о снижении чувствительности к офтальмологическому тимололу малеату после длительного лечения у некоторых пациентов. Однако в клинических исследованиях, в ходе которых 164 пациента находились под врачебным наблюдением в течение минимум 3 лет, не выявлено существенной разницы среднего показателя внутриглазного давления после начальной стабилизации давления.
Пациенты с контактной гиперчувствительностью к серебру в анамнезе не должны применять этот препарат, поскольку дозированные капли могут содержать следы серебра от флакона.
Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с требованиями местного законодательства.
Использование контактных линз. Этот лекарственный препарат не исследовался у пациентов с контактными линзами.
Применение в период беременности или кормления грудью. Косопт БК не следует использовать в период беременности.
Дорзоламид. Нет соответствующих клинических данных о влиянии в период беременности. У кроликов дорзоламид оказывал тератогенное действие при дозах, токсичных для матери.
Тимолол. Нет соответствующих данных по применению тимолола у беременных. Тимолол не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда это явно необходимо. В ходе эпидемиологических исследований не отмечен мальформативный эффект, но такие исследования продемонстрировали риск задержки внутриутробного развития при пероральном применении блокаторов бета-адренорецепторов. Кроме того, у новорожденных отмечали симптомы бета-блокады (такие как брадикардия, артериальная гипотензия, затрудненное дыхание (одышка) и гипогликемия) при применении блокаторов бета-адренорецепторов до родов. Если это лекарственное средство применялось до родов, новорожденных следует внимательно наблюдать в течение первых дней жизни.
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли дорзоламид в грудное молоко. У кормящих молоком крыс, получавших дорзоламид, отмечали уменьшение массы тела плода. Блокаторы бета-адренорецепторов выделяются в грудное молоко. Однако при терапевтических дозах тимолола в глазных каплях маловероятно, что в молоке матери содержится такое его количество, которое вызывало бы клинические симптомы бета-блокады у младенца. Если лечение препаратом Косопт БК необходимо, не рекомендуется кормление ребенка грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования влияния препарата на способность управлять транспортным средством или другими механизмами не проводились. Возможные побочные реакции, такие как нечеткость зрения, могут оказать негативное влияние на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и другими механизмами.

специальные исследования взаимодействия лекарственного средства Косопт БК и других препаратов не проводились.
В клинических исследованиях этот препарат применяли одновременно с такими лекарственными средствами системного действия без проявлений нежелательных взаимодействий препаратов: ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, мочегонные средства (диуретики), НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту и гормоны (например эстроген, инсулин).
Существует возможность возникновения дополнительных эффектов, приводящих к артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии, когда офтальмологический р-р блокаторов бета-адренорецепторов применяется одновременно с блокаторами кальциевых каналов для перорального применения, препаратами, снижающими продуцирование катехоламинов, или блокаторами бета-адренорецепторов (включая амиодарон), гликозидами наперстянки, парасимпатомиметиками, гуанетидином, наркотическими средствами и ингибиторами МАО.
Сообщалось о потенцировании системной бета-блокады (например снижение ЧСС, депрессия) при комбинированном лечении ингибиторами CYP 2D6 (например хинидином, флуоксетином, пароксетином) и тимололом.
Хотя Косопт самостоятельно оказывает незначительное влияние или не влияет на размер зрачка, иногда сообщалось о мидриазе в результате одновременного применения офтальмологических блокаторов бета-адренорецепторов и эпинефрина.
Блокаторы бета-адренорецепторов могут усиливать гипогликемический эффект противодиабетических препаратов.
Блокаторы бета-адренорецепторов для перорального применения могут провоцировать развитие рикошетной АГ при отмене клонидина.

отсутствуют данные о передозировке у человека при случайном или преднамеренном проглатывании препарата Косопт или Косопт БК.
Симптомы. Поступали сообщения о непреднамеренной передозировке офтальмологического р-ра тимолола малеата, в результате которого возможно развитие системных эффектов, подобных тем, которые отмечаются при передозировке блокаторов бета-адренорецепторов системного применения, в частности головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм. Наиболее частыми ожидаемыми признаками и симптомами передозировки дорзоламида являются нарушение электролитного баланса, развитие ацидоза и влияние на ЦНС. Существуют ограниченные данные по передозировке у человека при случайном или умышленном проглатывании гидрохлорида дорзоламида. Сообщалось о сонливости после перорального применения. При местном применении сообщалось о тошноте, головокружении, головной боли, слабости, необычных сновидениях и дисфагии (затрудненное глотание).
Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Следует контролировать уровни электролитов в сыворотке крови (особенно калия) и показатели рН крови. Исследования показали, что тимолол не выводится полностью при диализе.

при температуре выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Использовать в течение 2 мес после первого вскрытия флакона.