Алкеран™ порошок для приготовления инъекционного раствора 50 мг флакон в контурной ячейковой упаковке с растворителем во флаконах по 10 мл №1

Мелфалан - 50 мг

фармакодинамика. Мелфалан является бифункциональным алкилирующим антинеопластическим соединением с некоторыми иммуносупрессивными свойствами. Образование промежуточных соединений углерода из каждой из двух бис-2-хлорэтильных групп обеспечивает алкилирование путем ковалентного связывания с 7-азотом гуанина в ДНК, перекрестное связывание двух цепей молекулы ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.
Фармакокинетика.
Алкеран™, таблетки.
Абсорбция. Абсорбция перорального мелфалана сильно отличается по времени первого появления препарата в плазме крови и достижению его C_max в плазме крови.
По данным исследований, средняя абсолютная биодоступность мелфалана составляет 56-85%.
С целью предупреждения вариабельности всасывания, связанной с миелоаблативным лечением, можно вводить мелфалан в/в.
В ходе исследования с участием 18 пациентов, получавших мелфалан перорально в дозе 0,2—0,25 мг/кг массы тела, C_max в плазме крови (в диапазоне от 87 до 350 нг/мл) достигалась в течение 0,5-2 ч.
Прием таблеток Алкеран™ непосредственно после еды увеличивает время достижения C_max препарата в плазме крови и уменьшает AUC на 39-54%.
Распределение. Малфалан минимально проникает сквозь ГЭБ. Было получено несколько образцов цереброспинальной жидкости с количеством препарата, которое не поддавалось измерению. Низкая концентрация в ликворе (~10% от уровня в плазме крови) наблюдалась в одном клиническом исследовании при лечении детей высокими дозами препарата.
Выведение. У 13 пациентов, получавших перорально мелфалан в дозе 0,6 мг/кг массы тела, средний конечный T_½ препарата из плазмы крови составлял 90±57 мин. 11% препарата выделилось с мочой через 24 ч. У 18 пациентов, получавших перорально мелфалан в дозе 0,2-0,25 мг/кг массы тела, средний T_½ составлял 1,12±0,15 ч.
Алкеран™, порошок для приготовления р-ра для инъекций.
Абсорбция. Абсорбция перорального мелфалана сильно отличается по времени первого появления препарата в плазме крови и достижению его C_max в плазме крови.
В исследованиях абсолютной биодоступности мелфалана средняя абсолютная биодоступность составила 56-85%.
Для предупреждения вариабельности всасывания, связанной с миелоаблативным лечением, можно вводить мелфалан в/в.
Распределение. Мелфалан умеренно связывается с белками плазмы крови в пределах от 69 до 78%. Связывание с белками крови носит линейный характер в пределах плазменных концентраций препарата при применении стандартных доз лечения, при высокодозовой терапии уровень связывания с белками становится зависимым от концентрации. Основным белком связывания является альбумин сыворотки крови, с которым связывается около 55-60% от общего количества препарата, 20% препарата связывается с α₁-ацидоглюкопротеином. Дополнительно, по данным исследований, было обнаружено наличие необратимого компонента, связанного с реакцией алкилирования с белками плазмы крови.
После проведения 2-минутной инфузии в дозе 5—23 мг/м² поверхности тела (примерно 0,1—0,6 мг/кг массы тела) 10 пациентам с раком яичников или множественной миеломой средний объем распределения в равновесном и центральном компартментах составлял 29,1±13,6 л и 12,2±6,5 л соответственно.
У 28 пациентов с различными злокачественными новообразованиями, получавших дозы от 70 до 200 мг/м² поверхности тела путем 2-20-минутной инфузии, средние объемы распределения в равновесном состоянии и центральном компартменте составляли 40,2±18,3 л и 18,2±11,7 л соответственно.
После выполнения гипертермической (39 °С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1,75 мг/кг массы тела 11 пациентам со злокачественной меланомой на поздней стадии средние объемы распределения в равновесном состоянии и центральном компартменте составляли 2,87±0,8 л и 1,01±0,28 л соответственно.
Малфалан минимально проникает через ГЭБ. Было получено несколько образцов цереброспинальной жидкости с количеством препарата, которое не поддавалось измерению. Низкая концентрация в ликворе (~10% от плазменной) наблюдалась в ходе одного клинического исследования при лечении детей высокими дозами препарата.
Метаболизм. По данным исследований in vivo и in vitro основным механизмом полувыведения препарата из организма человека с большей вероятностью является спонтанная деградация препарата, а не ферментативный метаболизм.
Выведение. У 13 больных, получавших перорально мелфалан в дозе 0,6 мг/кг массы тела, средний конечный T_½ препарата из плазмы составлял 90±57 мин. 11% препарата выделялось с мочой через 24 ч.
У 8 пациентов, получивших разовую болюсную дозу 0,5—0,6 мг/кг массы тела, композитный начальный и конечный T_½ составляли 7,7±3,3 мин и 108±20,8 мин соответственно. После введения р-ра мелфалана в плазме пациентов были обнаружены моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, C_max которых были достигнуты примерно через 60 и 100 мин соответственно. Подобный T_½ (126±6 мин) наблюдался при добавлении мелфалана в сыворотку пациентов in vitro (37 °C), что указывает на то, что основным механизмом полувыведения препарата из организма человека, вероятно, является спонтанный распад, а не ферментативный метаболизм.
После проведения 2-минутной инфузии доз от 5 до 23 мг/м² поверхности тела (примерно 0,1—0,6 мг/кг массы тела) 10 пациентам с раком яичников или множественной миеломой объединенные начальный и конечный T_½. составляли 8,1±6,6 мин и 76,9±40,7 мин соответственно. Средний клиренс составил 342,7±96,8 мл/мин.
У 15 детей и 11 взрослых, которым вводили высокие дозы мелфалана в/в (140 мг/м² поверхности тела) на фоне форсированного диуреза, средний начальный и конечный T_½ составляли 6,5±3,6 мин и 41,4±16,5 мин. соответственно. У 28 пациентов с различными злокачественными новообразованиями, получавших дозы от 70 до 200 мг/м² поверхности тела в виде 2-20-минутной инфузии, было отмечено, что средний начальный и конечный T_½ находились в пределах 8,8±6,6 мин и 73,1±45,9 мин соответственно. Средний клиренс составил 564,6±159,1 мл/мин.
После проведения гипертермической (39 °С) перфузии нижней конечности с применением дозы 1,75 мг/кг массы тела 11 пациентам со злокачественной меланомой на поздней стадии средний начальный и конечный T_½ составляли 3,6±1,5 мин и 46,5±17,2 мин соответственно. Средний клиренс — 55,0±9,4 мл/мин.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. Клиренс мелфалана может уменьшаться у больных с почечной недостаточностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты пожилого возраста. Корреляция между возрастом пациента и клиренсом или конечным T_½ мелфалана отсутствует (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

— множественная миелома;
— поздние стадии аденокарциномы яичников;
— карцинома молочной железы: мелфалан отдельно или в комбинации с другими препаратами оказывает значительный терапевтический эффект у пациентов на поздних стадиях рака молочной железы;
— истинная полицитемия.

Алкеран™ — цитотоксический препарат, который относится к алкилирующим соединениям, который должен назначать врачи с опытом лечения злокачественных заболеваний этой группой лекарственных средств.
Поскольку Алкеран™ оказывает миелосупрессивное действие, необходимо достаточно часто контролировать картину крови и в случае необходимости снижать дозу или прекращать терапию.
Абсорбция Алкеран™ при пероральном применении непостоянна. Может возникнуть необходимость постепенного увеличения дозы до появления признаков миелосупрессии, чтобы обеспечить достижение терапевтических уровней.
Тромбоэмболические явления. Применение мелфалана в сочетании с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии). Профилактику тромбозов следует проводить в течение по меньшей мере первых 5 месяцев лечения, особенно пациентам с наличием дополнительных факторов риска тромбоза. Принимать решение о проведении антитромботических профилактических мер следует после тщательной оценки имеющихся факторов риска конкретного пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Если у пациента наблюдаются какие-либо тромбоэмболические явления, лечение следует прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном можно восстановить в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжать терапию антикоагулянтами во время лечения мелфаланом.
Дозирование.
Алкеран™, таблетки.
Множественная миелома. Алкеран™ обычно назначают перорально в дозе 0,15 мг/кг массы тела в сутки в несколько приемов в течение 4 дней, повторные циклы — через 6 недель. Однако существуют многочисленные режимы лечения и более подробную информацию следует смотреть в научной литературе.
Одновременное пероральное применение препарата Алкеран™ в комбинации с преднизоном может быть более эффективным, чем Алкеран™ отдельно. Эта комбинация обычно применяется периодически (с перерывами между курсами лечения).
Установлено, что в случае продолжительности лечения, превышающей 1 год, улучшения результатов не происходит.
Аденокарцинома яичников (поздние стадии). Стандартный режим лечения — 0,2 мг/кг массы тела в сутки, перорально за несколько приемов в течение 5 дней. Этот цикл повторяют каждые 4-8 недель или после восстановления функций костного мозга.
Карцинома молочных желез. Алкеран™ следует применять перорально в дозе 0,15 мг/кг массы тела или 6 мг/м² поверхности тела в сутки в течение 5 дней, этот цикл следует повторять каждые 6 недель. В случае появления признаков токсического влиния на костный мозг дозу следует снизить.
Истинная полицитемия. Для индукции ремиссии следует применять 6-10 мг/сут в течение 5-7 дней, после чего следует назначать 2-4 мг/сут вплоть до достижения удовлетворительного контроля заболевания. Для поддерживающей терапии применяют 2-6 мг 1 раз в неделю. В связи с возможностью тяжелой миелосупрессии при постоянном применении препарата Алкеран™ очень важно постоянно контролировать показатели периферической крови во время терапии, по мере необходимости корректировать дозу или делать перерывы в лечении для обеспечения тщательного контроля гематологических показателей.
Дети. Алкеран™ в обычных дозах очень редко можно применять у детей, поэтому общие рекомендации относительно дозирования отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста. Хотя Алкеран™ часто применяют в обычных дозах при лечении пациентов пожилого возраста, специальные рекомендации относительно дозирования для пациентов этой возрастной категории отсутствуют. Однако при наличии нарушения функции почек следует соблюдать осторожность.
Почечная недостаточность Клиренс препарата Алкеран™, хотя и неодинаково, снижается при почечной недостаточности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Имеющиеся в настоящее время данные по фармакокинетике не позволяют сформулировать строгие рекомендации по снижению дозы при назначении препарата Алкеран™ в форме таблеток пациентам с почечной недостаточностью, но является целесообразным снижение начальной дозы с целью определения переносимости.
Алкеран™, порошок для приготовления р-ра для инъекций.
Взрослые
В/в введение. За исключением случаев, когда показана регионарная перфузия, инъекционная форма препарата Алкеран™ предназначена только для в/в введения.
При применении в/в рекомендуется медленное введение препарата Алкеран™ в р-р для в/в введения, для которого характерна более высокая скорость введения, через мембранный инъекционный порт. Если прямое введение в вводимый с большой скоростью р-р невозможно, Алкеран™ можно развести во флаконе для в/в введения.
Инъекционная форма препарата Алкеран™ несовместима с р-рами, содержащими глюкозу, поэтому рекомендуется применять только 0,9% р-р хлорида натрия.
В случае дальнейшего разведения р-р Алкеран™ теряет стабильность, скорость его распада увеличивается с повышением температуры. При комнатной температуре около 25 °С время от приготовления р-ра для инъекций до завершения инфузии не должно превышать 1,5 ч.
В случае появлении любых признаков помутнения или кристаллизации при растворении или разведении р-р следует утилизировать.
Необходимо предупреждать возможное попадание препарата Алкеран™ за пределы сосудов, в случае плохо выраженных периферических вен желательно вводить препарат путем катетеризации центральных вен.
Введение в центральные вены рекомендуется при применении высоких доз инъекционного р-ра препарата Алкеран™ с проведением трансплантации (аутологичного костного мозга, аллогенных или гемопоэтических стволовых клеток) или без трансплантации, поскольку при введении в периферические вены препарат может попадать за пределы сосудов и вызывать повреждение соответствующих местных тканей. (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Для проведения регионарной артериальной перфузии следует обратиться к специальной литературе для получения методических рекомендаций.
Множественная миелома. Средние терапевтические дозы. Алкеран™ применяют в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками на интермитирующей основе в дозах от 8 мг/м² до 30 мг/м² площади поверхности тела с интервалом 2—6 недель между введениями. В качестве дополнительной терапии возможно назначение преднизолона.
В случае монотерапии стандартная в/в доза составляет 0,4 мг/кг массы тела (16 мг/м² площади поверхности тела), которую повторяют с интервалом, необходимым для восстановления клеток периферической крови (например, 1 раз в 4 недели).
Высокие терапевтические дозы. При назначении высоких доз вводят однократно в/в 100–240 мг/м² площвди поверхности тела (примерно 2,5–6 мг/кг массы тела), но дозы, превышающие 140 мг/м² площвди поверхности тела, применяют с одновременной трансплантацией аутологичного костного мозга. В случае почечной недостаточности дозы снижают на 50% (см. подраздел Почечная недостаточность). Учитывая тяжелую миелосупрессию, вызванную высокими дозами инъекционного р-ра Алкеран™, лечение необходимо выполнять только в специализированных центрах с соответствующим оборудованием и только опытными клиницистами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Карцинома яичников (поздние стадии)
В случае монотерапии в/в доза составляет 1 мг/кг массы тела (примерно 40 мг/м² площади поверхности тела) с интервалом 4 недели.
В случае комбинированного применения с другими цитостатиками в/в доза составляет 0,3—0,4 мг/кг массы тела (12–16 мг/м² площади поверхности тела) с интервалом 4—6 недель.
Введение путем перфузии.
Злокачественная меланома. Гипертермические регионарные перфузии препарата Алкеран™ применяют в качестве вспомогательной терапии при хирургических вмешательствах на ранних стадиях злокачественной меланомы и в качестве паллиативного терапии при поздних, но локализованных формах заболевания.
Саркома мягких тканей. Гипертермические регионарные перфузии препарата Алкеран™ применяют при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическими методами лечения. Алкеран™ часто назначают в сочетании с актиномицином D.
Дети. Алкеран™ в стандартных инъекционных дозах назначают детям очень редко, поэтому общие рекомендации по применению препарата у детей отсутствуют. Детям с нейробластомой вводили высокие дозы препарата Алкеран™ в сочетании с сохранением стволовых клеток крови, основываясь в данной ситуации на рекомендации по дозированию в зависимости от площади поверхности тела.
IV стадия нейробластомы у детей.
В случае IV стадии нейробластомы у детей вводят дозы препарата Алкеран™ от 100 до 240 мг/м² поверхности тела (иногда поделенные на 3 дня подряд) в сочетании с трансплантацией аутологичного костного мозга, отдельно или в комбинации с лучевой терапией и/или другими цитостатиками.
Пациенты пожилого возраста. Хотя Алкеран™ часто применяют у пациентов пожилого возраста в стандартных дозах, конкретная информация относительно назначения препарата этой подгруппе пациентов отсутствует.
Опыт применения препарата Алкеран™ пожилым пациентам ограничен. При назначении высоких доз необходимо тщательное обследование общего и функционального состояния пациента. Учитывая фармакокинетические свойства мелфалана для в/в введения, корреляция между возрастом пациента и клиренсом или конечным T_½ мелфалана отсутствуют. Ограниченный опыт применения препарата для пожилых пациентов не дает оснований для рекомендации применять специальные дозы для этой группы пациентов при лечении мелфаланом в форме для в/в введения. Предлагается соблюдать общие рекомендации по коррекции доз препаратов для лечения пожилых пациентов, основанные на оценке общего состояния пациента и степени миелосупрессии, получаемой во время лечения.
Почечная недостаточность. Клиренс препарата Алкеран™, хотя и в неодинаковой степени, уменьшается при почечной недостаточности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
При назначении инъекционной формы препарата Алкеран™ в обычных дозах для в/в введения (8-40 мг/м² поверхности тела) рекомендуется снижение на 50% начальной дозы при умеренной или тяжелой почечной недостаточности, а в дальнейшем определение дозы в зависимости от степени угнетения кроветворения.
При назначении высоких доз инъекционной формы препарата Алкеран™ (100-240 мг/м² площади поверхности тела) необходимость снижения дозы зависит от степени почечной недостаточности, применения аутотрансплантации стволовых клеток костного мозга и терапевтической необходимости.
Как правило, для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), лечение которых проводится высокими дозами препарата Алкеран™ без аутотрансплантации стволовых клеток, начальную дозу следует снижать на 50%.
Пациентам с тяжелой степенью поражения почек применения высоких доз препарата Алкеран™ без аутотрансплантации стволовых клеток не требуется.
Высокие дозы Алкеран™ в сочетании с аутотрансплантацией стволовых клеток успешно вводили даже пациентам с терминальными стадиями почечной недостаточности, которые находились на диализе.
Приготовление р-ра препарата Алкеран™ для инъекций. Инструкции по восстановлению р-ра препарата перед применением см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
После восстановления препарат должно выглядеть как прозрачный р-р (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Кормление грудью.

современные клинические данные, которые могут быть использованы для определения частоты побочных реакций этого препарата, отсутствуют. Частота возникновения и степень тяжести побочных эффектов варьирует в зависимости от дозы препарата, показаний и комбинации лекарственных средств, в сочетании с которыми применяют препарат Алкеран™.
Для определения частоты возникновения побочных эффектов используется следующая классификация: очень часто: ≥1/10, часто: ≥1/100 и <1/10, нечасто: ≥1/1000 и <1/100, редко: ≥1/10 000 и <1/1000, очень редко:≤1/10 000, частота неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных).
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна — вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — угнетение костного мозга, которое приводит к лейкопении, тромбоцитопении, нейтропении и анемии (повышенная частота гематологической токсичности, в частности нейтропения и тромбоцитопения, наблюдались у пациентов пожилого возраста с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); редко — гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность (см. Со стороны кожи и подкожных тканей) — аллергические реакции на мелфалан, включая крапивницу, отек, сыпь, зуд, анафилактический шок, возникают нечасто, в основном при в/в введении; единичные случаи остановки сердца, связанные с аллергическими реакциями.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз (в том числе с летальным исходом).
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота и диарея, стоматит при применении высоких доз; редко — стоматит при применении обычных доз.
Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, возникают примерно у 30% пациентов, принимающих перорально обычные дозы препарата Алкеран™.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — расстройства со стороны печени варьируют от нарушения функциональных печеночных тестов до клинических проявлений гепатита и желтухи.
Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто — алопеция при применении высоких доз; часто — алопеция при применении обычных доз; редко — макулопапулезная сыпь и зуд (см. Со стороны иммунной системы).
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — временное повышение уровня мочевины крови на ранних стадиях терапии мелфаланом наблюдалось у больных с миеломой и поражением почек.
Со стороны сосудов: частота неизвестна — тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии являлись клинически значимыми побочными реакциями, связанными с применением мелфалана в комбинации с талидомидом и преднизоном или дексаметазоном и в меньшей степени — мелфалана с леналидомидом и преднизоном (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна — азооспермия, аменорея.
Общие расстройства: очень часто — лихорадка.

Мелфалан следует применять под наблюдением врача онкологического отделения, имеющего возможность проведения постоянного мониторинга клинических биохимических и гематологических показателей во время и после введения препарата.
Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям у иммунокомпрометированных больных, поэтому проведение иммунизации этими вакцинами не рекомендуется.
В связи с риском и высоким уровнем поддерживающего обеспечения, который необходим при назначении высоких доз инъекционной формы препарата Алкеран™, его введение следует проводить только в специализированных центрах с соответствующими возможностями и под руководством опытных клиницистов.
При назначении высоких доз инъекционной формы препарата Алкеран™ следует решить вопрос о профилактическом назначении противоинфекционных препаратов, в случае необходимости — препаратов крови. Необходимо также убедиться в адекватном общем состоянии пациента и функции органов.
Мониторинг. Угнетение костного мозга с лейкопенией и тромбоцитопенией является основным побочным эффектом. Существенное значение имеет проверка картины крови во время и после лечения для предупреждения чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Время максимальной миелосупрессии может варьироваться. Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов терапию следует временно прекратить.
С осторожностью следует применять Алкеран™ пациентам, которые недавно прошли курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышением токсического воздействия на костный мозг.
Инъекции препарата Алкеран™ обусловливают повреждение мягких тканей вокруг сосудов при экстравазации препарата, поэтому препарат не вводят непосредственно в периферическую вену. Рекомендуется медленное введение препарата в систему с внутривенной инфузией через отдельный порт или путем катетеризации центральных вен.
Венозные тромбоэмболические явления. Пациенты, получающие мелфалан в сочетании с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, имеют повышенный риск тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Риск является наибольшим в течение первых 5 месяцев терапии, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза (таких как табакокурение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и тромбоз в анамнезе). У этих пациентов следует проводить тщательный мониторинг и принимать меры по минимизации всех факторов риска, которые можно модифицировать. Рекомендации по профилактике тромбозов и дозирования/антикоагулянтной терапии представлены в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными относительно появления симптомов тромбоэмболии. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае возникновения таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отеки рук или ног. Если у пациента наблюдаются любые тромбоэмболические явления, следует немедленно прекратить лечение и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном можно возобновить в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию во время всего курса лечения.
Нейтропения и тромбоцитопения. У пациентов пожилого возраста с впервые диагностированной множественной мієломой, получавших мелфалан в сочетании с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, наблюдалась повышенная частота гематологической токсичности, в частности нейтропения и тромбоцитопения. Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными относительно появления симптомов кровотечений, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, которые получают описанные комбинированные режимы лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Мутагенность. Мелфалан проявлял мутагенные свойства у животных, а у больных, получавших лечение препаратом Алкеран™, наблюдались хромосомные аберрации. Мелфалан также продемонстрировал канцерогенные свойства у животных, и следует учитывать возможность подобного эффекта при планировании длительного лечения пациента.
У значительного количества женщин в период пременопаузы наблюдалось угнетение функции яичников, что приводило к возникновению аменореи. В некоторых исследованиях на животных было обнаружено негативное влияние препарата Алкеран™ на сперматогенез. Поэтому возможно, что Алкеран™ может вызвать временное или постоянное бесплодие у пациентов мужского пола.
Канцерогенность. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластические синдромы (МДС). Мелфалан, как и другие алкилирующие препараты, оказывает лейкозогенное действие, особенно у пациентов пожилого возраста после длительной комбинированной терапии и лучевой терапии.
Сообщалось о развитии острого лейкоза после лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой агглютинации, и значимое увеличение случаев развития острого лейкоза у пациентов с раком яичников. У больных раком яичников значительно больше случаев развития острого лейкоза наблюдалось в случае лечения алкилирующими препаратами, включая мелфалан, чем когда такую терапию не применяли.
До начала терапии препаратом Алкеран™ следует соотносить потенциальную терапевтическую пользу от применения препарата и риск развития острого лейкоза (ОМЛ и МДС), особенно если рассматривается применение мелфалана в комбинации с талидомидом или леналидомидом и преднизоном, поскольку было продемонстрировано, что эти комбинации могут увеличивать лейкозогенный риск. Поэтому для обеспечения раннего обнаружения рака и, если необходимо начинать его лечение, до, во время и после терапии врачи должны постоянно обследовать пациента с помощью обычных методов.
Контрацепция. Следует применять только прогестеронсодержащие ингибиторы овуляции (например дезогестрел). Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой применение комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, ее следует перевести на один из эффективных методов, как описано выше (следует применять только прогестеронсодержащие ингибиторы овуляции). Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения применения комбинированной пероральной контрацепции.
Почечная недостаточность. Рекомендуется начальную дозу для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью снижать на 50%, а в дальнейшем определять дозу в зависимости от степени супрессии кроветворения. За такими пациентами необходимо тщательно наблюдать.
Временное значительное повышение уровня мочевины в крови наблюдалось на ранних стадиях лечения у пациентов с почечной недостаточностью, больных с миеломой.
Вспомогательные вещества с известными эффектами. Алкеран™, порошок для приготовления р-ра для инъекций содержит 2 ммоль (46 мг) натрия в одном флаконе. Это следует учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.
Алкеран™, порошок для приготовления р-ра для инъекций содержит 5% этанола (этилового спирта), которое эквивалентно 10 мл пива или 4,2 мл вина. Является вредным для лиц, страдающих алкоголизмом. Это следует учитывать беременным и кормящим грудью женщинам, детям и лицам из групп высокого риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией.
Алкеран™, порошок для приготовления р-ра для инъекций содержит пропиленгликоль. Может вызывать симптомы, напоминающие опьянению.
Инструкции по применению.
Рекомендации по безопасному применению инъекций препарата Алкеран™. Инъекции препарата Алкеран™ должен готовить медицинский персонал, который хорошо знает свойства препарата и требования безопасности, либо под тщательным наблюдением этих специалистов.
До начала применения лекарственного средства следует обратиться к национальным рекомендациям по применению цитотоксических агентов. Инструкции для применения см. в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Инъекции Алкеран™ следует готовить к применению в асептическом помещении, оборудованном комнатой с вертикальным ламинарным потоком. Если такая возможность отсутствует, следует использовать специально выделенные помещение в клинике.
Персонал, который готовит или имеет дело с инъекциями препарата Алкеран™, должен носить защитную одежду: одноразовые перчатки из хирургического латекса или поливинилхлорида соответствующего качества (резиновые перчатки не приемлемы); лицевую хирургическую маску соответствующего качества, защитные очки, которые следует тщательно промыть водой после использования, одноразовый фартук.
В асептических условиях необходимо использовать другую соответствующую одежду.
Разлитую жидкость должен немедленно убрать персонал в защитной одежде с помощью влажных одноразовых бумажных полотенец, которые после этого следует поместить в пакет для опасного мусора и уничтожить согласно действующим местным нормам. Загрязненные поверхности следует вымыть большим количеством воды.
Если р-р препарата Алкеран™ попал на кожу, необходимо немедленно тщательно промыть это место большим количеством холодной воды с мылом. В этих случаях целесообразно обратиться за консультацией к врачу.
При попадании р-ра в глаза их нужно НЕМЕДЛЕННО промыть глазным р-ром натрия хлорида и немедленно обратиться к врачу. Если р-р натрия хлорида отсутствует, можно использовать большой объем воды.
Беременным сотрудницам или тем, кто пытается забеременеть, не следует работать с инъекционным р-ром препарата Алкеран™.
Утилизация. Р-р для инъекций препарата Алкерантм следует утилизировать согласно действующим местным нормативам. Если такие указания отсутствуют, р-р необходимо утилизировать аналогично токсичным химикатам, например, путем сжигания или глубокого захоронения.
Утилизация острых предметов (таких как иглы, шприцы, наборы для инъекций и ампулы) должна проводиться в жестких контейнерах с маркировкой, содержащей соответствующее предупреждение об опасности. Персонал, принимающий участие в уничтожении, должен знать про необходимость соблюдения мер безопасности; материал следует утилизировать путем сжигания. Это должно происходить согласно местным требованиям.
Приготовление инъекционного р-ра препарата Алкеран™. Р-р препарата Алкеран™ необходимо готовить при комнатной температуре путем растворения лиофилизированного порошка в растворителе, который прилагается.
При применении растворителя в условиях пониженной температуры лиофилизированный порошок может не раствориться должным образом и в р-ре могут наблюдаться нерастворенные частицы.
Следует добавить 10 мл этого вещества за 1 прием и немедленно начать энергично взбалтывать флакон (менее 50 секунд) до получения прозрачного р-ра без видимых частиц. Каждый флакон должен быть разбавлен таким образом по отдельности. Медленное добавление растворителя и задержка взбалтывания могут привести к образованию нерастворенных частиц. Следует также заметить, что в процессе взбалтывания образуется значительное количество очень мелких пузырьков воздуха. Эти пузыри могут сохраняться еще 2-3 минуты, поскольку полученный р-р достаточно вязкий.
Полученный р-р содержит эквивалент 5 мг/мл безводного мелфалана, рН примерно 6,5.
Разведенный р-р должен быть бесцветным, прозрачным и практически без видимых частиц.
Раствор препарата Алкеран™ обладает ограниченной стабильностью, поэтому его следует готовить непосредственно перед применением. Весь неиспользованный в течение одного часа р-р следует утилизировать.
Готовый р-р нельзя замораживать, поскольку это может вызвать преципитацию.
При дальнейшем разведении в р-ре для инфузий р-р Алкеран™ является достаточно нестабильным, скорость распада повышается с ростом температуры. Если препарат вводится при комнатной температуре (примерно 25 °С), общее время от момента приготовления р-ра для инъекций до завершения инфузии не должно превышать 1,5 часа.
Инъекционный р-р препарата Алкеран™ несовместим с инфузионными р-рами, содержащими глюкозу, поэтому рекомендуется применять ТОЛЬКО 0,9% р-р натрия хлорида для в/в инфузий (см.ПРИМЕНЕНИЕ).
Если в растворенных или разбавленных растворах возникают какие-либо видимые признаки помутнения или кристаллизации, препарат следует утилизировать.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Нет данных относительно применения мелфалана у беременных. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Но, учитывая его мутагенные свойства и структурную схожесть с известными тератогенными средствами, вполне возможно, что Алкеран™ может быть причиной врожденных дефектов у детей пациентов, получавших препарат.
Препарат не следует применять во время беременности, особенно в течение I триместра, за исключением тех случаев, когда лечение абсолютно необходимо (если польза для матери явно превышает возможный риск для плода), и только по назначению врача.
Как и при применении других цитостатиков, при лечении любого из партнеров мелфаланом необходимо применять адекватные контрацептивные средства.
Кормление грудью Женщины, получающие лечение препаратом Алкеран™, не должны кормить грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Фертильность. У значительного количества женщин в период перед менопаузой Алкеран™ может вызвать угнетение функции яичников вплоть до возникновения аменореи.
Опыты на животных установили отрицательное влияние Алкеран™ на сперматогенез. Не исключено, что Алкеран™ может вызывать временное или постоянное бесплодие у мужчин.
Мужчинам, получающим лечение мелфаланом, не рекомендуется становиться отцами во время лечения и в течение 6 месяцев после него и получить консультацию по консервации сспермы перед лечением из-за возможности необратимого бесплодия вследствие лечения мелфаланом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами у пациентов, которые принимают это лекарственное средство, не исследовали.

иммунокомпрометированным больным не рекомендуется применение вакцин, содержащих живые микроорганизмы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Одновременное назначение высоких доз мелфалана и налидиксовой кислоты может заканчиваться летальным исходом у детей в результате геморрагического энтероколита.
При применении комбинации бусульфана и мелфалана у детей имелись сообщения, что прием мелфалана менее чем через 24 ч после последнего перорального применения бусульфана может влиять на развитие токсичности.
Почечная недостаточность описана у пациентов после трансплантации костного мозга, получавших высокие дозы мелфалана внутривенно, и которым в дальнейшем назначали циклоспорин с целью профилактики реакции отторжения трансплантата.
Несовместимость. Инъекционная форма препарата Алкеран™ несовместима с р-рами, содержащими глюкозу, поэтому рекомендуется применять только 0,9% р-р хлорида натрия.

симптомы. При остром в/в передозировке острыми проявлениями являются тошнота и рвота. Также возможно поражение слизистой оболочки ЖКТ с возникновением диареи, иногда геморрагической. Главным токсическим эффектом является угнетение костного мозга, что приводит к лейкопении, тромбоцитопении и анемии.
Лечение. Общие поддерживающие меры в сочетании с соответствующими трансфузиями крови и тромбоцитов. Если необходимо больного следует госпитализировать и назначить антиинфекционные средства и препараты, которые рост клеток крови.
Специфический антидот отсутствует. В течение не менее 4 недель после передозировки необходимо тщательно контролировать показатели крови до появления признаков выздоровления.

Алкеран™, порошок для приготовления р-ра для инъекций. В оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.
Алкеран™, таблетки. При температуре 2-8 °C в недоступном для детей месте.