Подаграт таблетки, покрытые пленочной оболочкой 120 мг блистер, №28 Лекарственный препарат

действующее вещество: febuxostat;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата гемигидрат эквивалентно фебуксостату 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, метакрилатный сополимер (тип А), железа оксид желтый (Е 172), гидрокарбонат натрия.

Основные физико-химические свойства: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» или «120» с одной стороны и гладкие — с другой.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, угнетающие образование мочевой кислоты. Код АТС М04А А03.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в плазме крови путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Кi (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 нмоля. Доказано, что фебуксостат значительно ингибирует активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

Подагра

Эффективность фебуксостата была продемонстрирована в процессе трех опорных исследований фазы 3 (два опорных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS), которые включали пациентов с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих опорных исследований фебуксостат продемонстрировал лучшую способность снижать концентрацию мочевой кислоты в плазме крови и поддерживать ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом.

Исследование APEX: исследование эффективности фебуксостата с контролем аллопуринолом и плацебо (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) продолжительностью 28 недель.

Исследование APEX показало статистически значимое преимущество в обеих группах лечения фебуксостатом 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатом 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с группой лечения, получавшей аллопуринол в обычной дозе 300 мг/100 мг, в уменьшении плазменной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Исследование FACT: исследование эффективности фебуксостата с контролем аллопуринолом (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) продолжительностью 52 недели.

Исследование FACT показало статистически значимое преимущество в обеих группах лечения фебуксостатом 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатом 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с группой лечения, получавшей аллопуринол в обычной дозе 300 мг, в уменьшении и поддержании плазменной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Исследование CONFIRMS: исследование CONFIRMS продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией.

Проспективно запланированный анализ данных пациентов с подагрой и нарушениями функции почек в исследовании CONFIRMS показал, что фебуксостат был статистически значимее в снижении уровня мочевой кислоты в плазме крови до <6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушениями функции почек от легкой до средней степени (65% исследуемых пациентов).

Послерегистрационные долгосрочные исследования

В ходе исследования CARES сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии.

Частота летальных исходов от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола.

Частота летальных исходов по всем причинам также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола, что в основном обусловливалось более высоким уровнем летальности сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»).

Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими событиями, и госпитализации по поводу переходных ишемических приступов были сравнимы для фебуксостата и аллопуринола.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой зависимости концентрации мочевой кислоты в плазме крови от времени (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах 10 — 120 мг. При применении фебуксостата в дозах 120 — 300 мг увеличение AUC было более чем дозопропорциональным. При применении доз 10 — 240 мг каждые 24 часа накопление фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (Т½) фебуксостата составлял около 5–8 часов.

Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным при участии пациентов с гиперурикемией и подагрой, применявших фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров фебуксостата соответствуют у здоровых лиц, что указывает на то, что здоровые лица являются репрезентативными для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание

Фебуксостат быстро (tmax (время достижения максимальной концентрации) 1,0–1,5 часа) и хорошо (минимум 84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки составляет 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл соответственно. Абсолютная биодоступность таблеток фебуксостата не исследована.

При многократном пероральном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Сmax уменьшалась на 49% и 38%, а AUC — на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, фебуксостат можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата варьирует в диапазоне 29 — 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (в основном с альбумином) составляет 99,2% и является стабильной в диапазоне концентраций, достигнутых при применении доз 80 мг или 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови варьирует в диапазоне 82 — 91%.

Метаболизм

Фебуксостат в значительной степени метаболизируется путем конъюгации с участием ферментной системы уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием системы цитохрома Р450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата, 3 из них были обнаружены в плазме крови человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8 и 1А9.

Выведение

Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг около 49% выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Кроме экскреции с мочой, около 45% дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).

Почечная недостаточность

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось изменений Сmax фебуксостата у пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек, до 13,2 мкг×ч/мл у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Cmax и AUC активных метаболитов увеличивались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печеночная недостаточность

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не отмечено значимых изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкого (класс А по шкале Чайлда-Пью) и умеренного (класс В по шкале Чайлда-Пью) степени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. Исследование применения лекарственного средства у пациентов с печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Возраст

При многократном пероральном применении фебуксостата не отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению со здоровыми младшими добровольцами.

Пол

При многократном пероральном применении фебуксостата Сmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако Сmax и AUC, скорректированные по массе тела, были подобны для обоих групп. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола не требуется.

Подаграт 80 мг и 120 мг

Подаграт показан для лечения хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе).

Подаграт 120 мг

Подаграт показан для профилактики и лечения гиперурикемии у взрослых пациентов, получающих химиотерапию по поводу злокачественных гематологических новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛП).

Лекарственное средство показано взрослым пациентам.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому вспомогательному веществу препарата, указанному в разделе «Состав».

Сердечно-сосудистые заболевания

Лечение хронической гиперурикемии

Пациентам с предварительно имеющимися основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например инфарктом миокарда, инсультом или нестабильной стенокардией) следует избегать лечения фебуксостатом, за исключением случаев, когда нет других подходящих вариантов терапии.

В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось количественное увеличение количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC)) (определение конечных точек в группе совместного анализа антитромбоцитарной терапии (APTC), в т. ч. с летальным исходом в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0 ,3 случаев на 100 пациенто-лет), в отличие от исследования CONFIRMS (см. раздел «Фармакодинамика»). Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (APTC) по объединенным данным исследований фазы 3 (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) составила 0,7 по сравнению с 0,6 случаев на 100 пациенто-лет. В рамках долгосрочных исследований продолжение лечения частота зарегистрированных исследователями сердечно-сосудистых нарушений по критериям APTC составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически значимыми, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостата отсутствовала. Выявленными факторами риска у таких пациентов было наличие в анамнезе таких заболеваний, как атеросклероз и/или инфаркт миокарда или застойная сердечная недостаточность.

В послерегистрационном исследовании CARES частота явлений MACE (важные побочные сердечно-сосудистые явления) была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола (HR 1,03; 95% ДИ 0,89–1,21), но наблюдался более высокий уровень частоты летальных исходов от сердечно- сосудистых заболеваний (4,3% против 3,2% пациентов; ЧСС 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73).

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, которые получают химиотерапию по поводу гематологических злокачественных заболеваний с умеренным или высоким риском СЛП и применяют лекарственное средство Подаграт, при наличии клинических показаний должны находиться под наблюдением кардиолога.

Аллергия на лекарственное средство/повышенная чувствительность

В рамках постмаркетингового применения лекарственного средства были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакциях повышенной чувствительности, в том числе опасного для жизни синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У нескольких пациентов наблюдались нарушения функции почек и/или повышенная чувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции повышенной чувствительности, в том числе реакция на лекарственное средство, характеризующееся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях сопровождались повышением температуры тела, эматологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах реакций повышенной чувствительности/аллергических реакций, а также за ними следует тщательно наблюдать развитие симптомов таких реакций (см. «Побочные реакции»). При появлении серьезных аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности, в том числе синдрома Стивенса-Джонсона, применение фебуксостата следует немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развились аллергические реакции/реакции повышенной чувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, и острая анафилактическая реакция/шок, повторное назначение фебуксостата такому пациенту противопоказано.

Обострение (приступ) подагры

Лечение фебуксостатом следует начинать только после полного прекращения острой подагрической атаки. Начало лечения может спровоцировать приступы подагры за счет изменения уровня мочевой кислоты в плазме крови из-за выхода уратов из отложений в тканях. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить НПВП или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например на фоне злокачественных заболеваний и их лечения или при синдроме Леша-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании применения фебуксостата при СЛП. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостат не рекомендован пациентам с синдромом Леша-Нихана.

Меркаптопурин/азатиоприн

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, одновременно получающим меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызвать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к сильной токсичности. Никаких исследований взаимодействия у людей не проводилось.

Если комбинации не избежать, рекомендуется уменьшить дозу меркаптопурина/азатиоприна. На основе моделирования и имитационного анализа данных доклинического исследования на крысах при одновременном применении фебуксостата дозу меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20% или менее предварительно назначенной дозы во избежание возможных гематологических воздействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна следует впоследствии корректировать на основе оценки терапевтического ответа и наступления возможных токсических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Поскольку опыт применения фебуксостата у пациентов, перенесших трансплантацию органов нет, назначение лекарственного средства этой категории пациентов не показано.

Теофиллин

Одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг однократно не показало никаких фармакокинетических взаимодействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять у пациентов одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных по применению фебуксостата в дозе 120 мг нет.

Со стороны печени

По объединенным данным клинических исследований фазы 3 у пациентов, получавших фебуксостат, отмечали незначительные отклонения от нормы печеночных показателей (5,0%). Поэтому рекомендуется проверять показатели функции печени до начала терапии фебуксостатом и периодически при лечении при наличии клинических показаний.

Со стороны щитовидной железы

Во время длительных открытых расширенных исследований у 5,5% пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение показателя ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл). Поэтому фебуксостат следует осторожно применять пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Лактоза

Лекарственное средство содержит лактозу. При установлении непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Дозирование

Рекомендуемая доза фебуксостата составляет 80 мг 1 раз в сутки, применять перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в плазме крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 нед лечения, следует рассмотреть повышение дозы до 120 мг 1 раз в сутки.

Эффект фебуксостата оказывается достаточно быстро, что позволяет повторное определение концентрации мочевой кислоты в плазме крови через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты в плазме крови и поддержание ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Продолжительность профилактики приступов подагры рекомендована не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли. Рекомендуемая доза фебуксостата составляет 120 мг 1 раз в сутки, применять перорально, независимо от приема пищи.

Применение лекарственного средства Подаграт следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать минимум 7 суток, однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с длительностью химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность применения лекарственного средства изучены недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Исследование эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Подагра. Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли. В процессе клинических исследований (фаза III) исключались только пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, включенных в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требовалась.

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Подаграт применяют перорально, независимо от приема пищи.

Безопасность и эффективность применения фебуксостата детям в возрасте младше 18 лет не установлены. Данные по применению отсутствуют.

Общий обзор профиля безопасности

Частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (применялись дозы 10 — 300 мг) и во время опыта постмаркетингового применения препарата у пациентов с подагрой были обострение (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Эти побочные реакции в большинстве случаев имели легкую или умеренную степень тяжести. В ходе постмаркетингового применения были сообщения о редких случаях серьезных реакций повышенной чувствительности на фебуксостат (некоторые из них сопровождались системными реакциями) и о редких явлениях внезапной сердечной смерти.

В нижеследующей таблице отмечены побочные реакции, возникающие у пациентов при применении фебуксостата, которые классифицированы следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко ( от ≥1/10000 до <1/1000).

Частота развития основывается на данных исследований и опыте постмаркетингового применения у пациентов с подагрой.

В пределах каждой группы побочные реакции по частоте развития представлены в порядке убывания степени тяжести.

Побочные реакции, наблюдавшиеся за объединенными данными долгосрочных исследований и в рамках опыта постмаркетингового применения у пациентов с подагрой.

* Побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках опыта постмаркетингового применения лекарственного средства.

** Неинфекционная диарея и отклонение результатов показателей функции печени от нормы, возникавших на фоне терапии по данным исследований, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры.

Описание отдельных побочных реакций

В рамках опыта постмаркетингового применения лекарственного средства сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций повышенной чувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующей кожной сыпью с образованием пузырьков или поражением слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции повышенной чувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированной макуло-папулезной сыпью, генерализованной или эксфолиативной сыпью, а также поражениями кожи, отеком лица, повышением температуры тела, отклонениями от нормы со стороны крови такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в первые месяцы лечения. Впоследствии частота приступов подагры снижалась со временем. Рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Общий обзор профиля безопасности препарата

В процессе рандомизированного двойного слепого опорного исследования фазы 3 FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (пациенты, получавшие химиотерапию по поводу гематологических злокачественных заболеваний с умеренным или высоким риском СЛП), только у 6,4% отмечали побочные реакции в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций было легкой или умеренной степени.

В целом в процессе исследования FLORENCE не были выявлены какие-либо особые проблемы безопасности дополнительно к предыдущему опыту применения фебуксостата у пациентов с подагрой, за исключением нижеперечисленных трех побочных реакций (см. таблицу).

Со стороны сердечной системы

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: кровотечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях при применении лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для данного лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

4 года.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 или по 4 или по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Ронтис Хеллас Медикал энд Фармацеутикал Продактс С.А.