Джокер суспензия оральная 25 мг/мл флакон с дозирующим насосом 30 мл, №1 Лекарственный препарат

фармакодинамика.
Механизм действия. Силденафил — препарат для перорального применения, предназначенный для лечения эректильной дисфункции. В нормальных условиях, то есть при сексуальном возбуждении, препарат восстанавливает нарушенную эректильную функцию путем усиления притока крови к половому члену.
Физиологический механизм, обусловливающий эрекцию, включает высвобождение оксида азота (NO) в кавернозных телах во время сексуального возбуждения. Затем высвобожденный NO активирует фермент гуанилатциклазу, что стимулирует повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что, в свою очередь, вызывает расслабление гладких мышц кавернозных тел, способствуя притоку крови. Силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической ФДЭ-5 в кавернозных телах, где ФДЭ-5 отвечает за распад цГМФ. Эффекты силденафила на эрекцию имеют периферический характер. Силденафил не оказывает непосредственного расслабляющего действия на отдельные кавернозные тела человека, но мощно усиливает расслабляющее действие NO на данную ткань.
При активации метаболического пути NO/цГМФ, которая происходит при сексуальной стимуляции, ингибирование силденафилом ФДЭ-5 приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозных телах. Таким образом, для того чтобы силденафил вызвал нужный фармакологический эффект, необходимо сексуальное возбуждение.
Фармакодинамическое действие. Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил является селективным к ФДЭ-5, который активно участвует в процессе эрекции. Эффект силденафила на ФДЭ-5 мощнее, чем на другие известные ФДЭ. Этот эффект в 10 раз мощнее, чем эффект на ФДЭ-6, участвующий в процессах фотопреобразования в сетчатке. При применении максимальных рекомендованных доз отмечается селективность в 80 раз по сравнению с ФДЭ-1 и более чем в 700 раз по сравнению с ФДЭ-2, ФДЭ-3, ФДЭ-4, ФДЭ-7, ФДЭ-8, ФДЭ-9, ФДЭ-10 и ФДЭ-11. В частности, селективность силденафила к ФДЭ-5 в 4000 раз превышает его селективность к ФДЭ-3 — цАМФ-специфической изоформы ФДЭ, участвующей в регуляции сердечной сократимости.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Силденафил быстро абсорбируется. C_max достигалась в течение 30-120 мин (в среднем 60 мин) после перорального применения натощак. Средняя абсолютная пероральная биодоступность составляет 41% (диапазон - 25-63%). После перорального приема силденафила AUC и C_max увеличиваются пропорционально повышению дозы в рамках рекомендованного диапазона доз (25-100 мг). При приеме силденафила вместе с пищей скорость абсорбции снижается со средней задержкой T_max 60 мин и со средним снижением C_max на 29%.
Распределение. Средний объем распределения в стабильном состоянии (Vd) для силденафила составляет 105 л, что свидетельствует о распределении в тканях организма. После перорального применения однократной дозы 100 мг средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови составляет около 440 нг/мл (CV 40%). Поскольку силденафил (и его основной метаболит N-дезметил в общем кровообращении) на 96% связывается с белками плазмы крови, это приводит к средней C_max свободного силденафила в плазме крови — 18 нг/мл (38 нМ). Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата. У здоровых добровольцев, принимавших силденафил (100 мг — однократная доза), менее 0,0002% (в среднем 188 нг) введенной дозы обнаружено в эякуляте через 90 мин после дозирования.
Метаболизм. Силденафил главным образом превращается с помощью микросомальных изоферментов печени CYP 3A4 (основной путь) и CYP 2C9 (второстепенный путь). Основной метаболит образуется путем N-деметилирования силденафила. Этот метаболит имеет профиль селективности ФДЭ, подобный силденафилу, и мощностью in vitro для ФДЭ-5 около 50% той, что имеет первичный препарат. Концентрация этого метаболита в плазме крови составляет около 40% тех концентраций, которые отмечены для силденафила. Метаболит N-дезметил далее метаболизируется с конечным Т_½ около 4 ч.
Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, обусловливая Т_½ продолжительностью 3-5 ч. Как после перорального, так и после в/в применения экскреция силденафила в виде метаболитов осуществляется главным образом с калом (около 80% введенной пероральной дозы) и в меньшей степени с мочой (около 13% введенной пероральной дозы).

рекомендуется применять у взрослых мужчин с эректильной дисфункцией, которая определяется как неспособность достичь или поддержать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта. Для эффективного действия препарата необходимо сексуальное возбуждение.

взрослые. Рекомендуемая доза составляет 2 мл (4 активации дозатора), что эквивалентно 50 мг силденафила, принятого при необходимости, примерно за 1 ч до половой активности. Учитывая эффективность и переносимость, дозу можно снизить до 1 мл (2 активации дозатора), что эквивалентно 25 мг силденафила. Кроме того, врач будет рекомендовать дозу, которая соответственно подходит для каждого пациента. Максимальная рекомендуемая доза составляет 2 мл (4 активации дозатора), что эквивалентно 50 мг силденафила. Максимальная рекомендуемая частота приема — 1 раз в сутки. Эффективность лекарственного средства во время приема пищи может проявляться позже, по сравнению с приемом натощак (см. Фармакокинетика).

Каждая активация дозатора высвобождает 0,5 мл суспензии, которая содержит 12,5 мг силденафила.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) изменение дозы не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуемая доза препарата является такой же, как приведено выше в разделе Взрослые.
Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) клиренс силденафила снижен, следует рассмотреть возможность применения дозы 25 мг (2 активации дозатора). В зависимости от эффективности и переносимости препарата при необходимости дозу можно повысить постепенно до 50 и 100 мг.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью (например с циррозом) клиренс силденафила снижен, следует рассмотреть возможность применения дозы 25 мг (2 активации дозатора). В зависимости от эффективности и переносимости препарата при необходимости дозу можно повысить постепенно до 50 и 100 мг.
Пациенты, которые применяют другие лекарственные средства. Если пациенты одновременно применяют ингибиторы CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), следует рассмотреть возможность применения начальной дозы в 1 мл (2 активации дозатора), что эквивалентно 25 мг силденафила (за исключением ритонавира, применение которого одновременно с силденафилом не рекомендуется, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). С целью минимизации возможного развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих блокаторы α-адренорецепторов, их состояние нужно стабилизировать с помощью блокаторов α-адренорецепторов до начала применения силденафила. Также следует рассмотреть возможность применения начальной дозы в 1 мл (2 активации дозатора), эквивалентной 25 мг силденафила (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Способ применения. Принимать перорально. Ни при каких обстоятельствах р-р не вводить любым другим способом. Рекомендуется принимать натощак, поскольку абсорбция может задерживаться при приеме с пищей. Перед первым применением необходимо трижды нажать на активатор дозатора, чтобы отбросить содержимое для заполнения дозатора. Невозможность заполнить дозатор может привести к введению более низкой дозы при первом применении. Ни при каких обстоятельствах не вводить лекарственное средство назально или подкожно. 1. Перед каждым применением энергично встряхнуть флакон для растворения осадка лекарственного средства (см. рис. 1).

2. Вернуть дозатор в открытое положение (см. рис. 2).

3. Только для первого использования: трижды нажать на активатор дозатора для его заполнения и не использовать первую дозу препарата, которая выпрыскивается из дозатора после третьего нажатия (из-за конструкции дозатора при первых двух активациях дозатора продукт отсутствует).
4. Немного наклонить голову назад. Поместить дозатор в рот. Нажимать на дозатор столько раз, сколько необходимо, в соответствии с дозой, которая назначена врачом, и нанести суспензию на язык и немедленно проглотить ее со слюной. Избегать прямого контакта между концом дозатора и внутренней частью рта и языка (см. рис. 3).

5. Вернуть дозатор в закрытое положение (см. рис. 4).

Дети. Лекарственное средство не показано к применению у детей в возрасте до 18 лет.

– повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
– Одновременное применение с донорами NO (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказано, поскольку известно, что силденафил влияет на пути метаболизма NO/цГМФ (см. Фармакодинамика) и потенцирует гипотензивный эффект нитратов.
– Одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 (в том числе силденафила) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической гипотензии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
– состояния, при которых не рекомендуется сексуальная активность (например пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми расстройствами, такими как нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность тяжелой степени).
– Потеря зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (NAION), независимо от того, связана эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ-5 или нет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
– Наличие таких заболеваний, как нарушение функции печени тяжелой степени, артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда и известные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит (небольшое количество таких пациентов имеет генетические расстройства ФДЭ сетчатки), поскольку безопасность применения силденафила не исследовалась в таких подгруппах пациентов.

краткое содержание профиля безопасности. Профиль безопасности силденафила базируется на данных 9570 пациентов в процессе 74 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований. Наиболее частыми побочными реакциями во время клинических исследований у пациентов, принимавших силденафил, были головная боль, покраснение лица, диспепсия, заложенность носа, боль в спине, головокружение, тошнота, приливы жара, нарушение зрения, цианопсия и помутнение зрения.
Информация о побочных реакциях в рамках постмаркетингового наблюдения применения силденафила собрана в течение более чем 10 лет. Поскольку не обо всех побочных реакциях сообщалось владельцу регистрационного удостоверения и включались в базу данных по безопасности, частоту этих реакций невозможно точно определить. Табличный перечень побочных реакций. Ниже указаны все клинически важные побочные реакции, которые имели место в клинических исследованиях при частоте появления больше, чем при приеме плацебо, по системам организма и частоте:
– очень часто (≥1/10);
– часто (≥1/100, <1/10);
– нечасто (≥1/1000, <1/100);
– редко (≥1/10 000, <1/1000);
– очень редко (<1/10 000);
– частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных), которая сообщалась из постмаркетингового опыта.
В каждой группе по частоте побочные эффекты представлены в порядке снижения серьезности.
Клинически значимые побочные реакции, которые отмечены в контролируемых клинических исследованиях при частоте, выше, чем плацебо, и клинически значимые побочные реакции, отмеченные в течение постмаркетингового периода.
Инфекционные и инвазивные заболевания: нечасто – ринит.
Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение; нечасто – сонливость, гипестезия; редко – инсульт, транзиторная ишемическая атака, судороги*, рецидивы судорог*, синкопе.
Со стороны органа зрения: часто – нарушение восприятия цвета**, нарушения зрения, затуманивание зрения; нечасто – нарушение слезоотделения***, боль в глазах, фотофобия, фотопсия, гиперемия глаз, яркость зрения, конъюнктивит; редко – неартериальная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва*, окклюзия сосудов сетчатки*, ретинальное кровоизлияние, артериосклеротическая ретинопатия, нарушения со стороны сетчатки, глаукома, дефекты поля зрения, диплопия, снижение остроты зрения, миопия, астенопия, плавающие помутнения стекловидного тела, нарушения со стороны радужной оболочки, мидриаз, появление сияющих кругов вокруг источника света (гало) в поле зрения, отек глаз, припухлость глаз, нарушения со стороны глаз, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз, аномальные ощущения в глазах, отек век, обесцвечивание склеры.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – головокружение, звон в ушах; редко – глухота.
Со стороны сердца: нечасто – тахикардия, усиленное сердцебиение; редко – внезапная сердечная смерть*, инфаркт миокарда, желудочковая аритмия*, фибрилляция предсердий, нестабильная стенокардия.
Со стороны сосудов: часто – покраснение лица, приливы жара; нечасто – АГ, гипотензия.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – заложенность носа; нечасто – носовое кровотечение, заложенность придаточных пазух носа; редко – ощущение сжатия в горле, отек слизистой оболочки носа, сухость в носу.
Со стороны ЖКТ: часто – тошнота, диспепсия; нечасто – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в верхней части живота, сухость во рту; редко – гипестезия ротовой полости.
Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто – сыпь; редко – синдром Стивенса – Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – миалгия, боль в конечностях.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко – кровотечение из полового члена, приапизм*, гематоспермия, удлиненная эрекция.
Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто – боль в груди, повышенная утомляемость, ощущение жара; редко – раздражение.
Обследование: нечасто – повышенная ЧСС.
*Сообщалось только во время исследования после выхода препарата на рынок.
**Нарушение восприятия цвета: хлоропсия, хроматопсия, цианопсия, эритропсия, ксантопсия.
***Нарушение слезоотделения: сухость в глазах, нарушение слезоотделения и повышение слезоотделения.

для диагностики нарушений эрекции, определения возможных причин заболевания и назначения адекватного лечения необходимо тщательно изучить историю болезни пациента и провести тщательное медицинское обследование.
Только для перорального применения. Не вводить любыми другими способами.
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку сексуальная активность сопровождается определенным риском со стороны сердца, до начала любого лечения эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Силденафил оказывает сосудорасширяющее действие, проявляющееся легким и кратковременным снижением АД (см. Фармакодинамика). До назначения силденафила врач должен тщательно взвесить, может ли такой эффект неблагоприятно влиять на пациентов с определенными основными заболеваниями, особенно в комбинации с сексуальной активностью. К пациентам с повышенной чувствительностью к вазодилататорам относятся больные с обструкцией выводного тракта левого желудочка (например стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) или пациенты с редким синдромом мультисистемной атрофии, одним из проявлений которой является тяжелое нарушение регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.
Лекарственное средство усиливает гипотензивное действие нитратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
В период после внедрения силденафила в широкую медицинскую практику сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых осложнениях, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, вентрикулярную аритмию, цереброваскулярную геморрагию, транзиторную ишемическую атаку, АГ и артериальную гипотензию, которые по времени совпадали с применением силденафила. Большинство, но не все из этих пациентов имели предыдущие сердечно-сосудистые факторы риска. Подавляющее количество таких случаев отмечено в течение или сразу после полового акта и лишь несколько — вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, связано ли развитие таких побочных реакций непосредственно с факторами риска, или их развитие обусловлено другими факторами.
Приапизм. Средства для лечения эректильной дисфункции, в том числе и силденафил, следует назначать с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена (такой как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам с состояниями, вызывающими развитие приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия). После выхода силденафила на рынок сообщалось о случаях удлиненной эрекции и приапизма. Если эрекция длится более 4 ч, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей полового члена и стойкой потере потенции.
Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5, препаратами для лечения гипертензии легочной артерии, которые содержат силденафил (например препарат Ревацио), или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучались, поэтому применять такие комбинации не рекомендуется.
Влияние на зрение. Дефекты зрения и случаи неартериальной передней ишемической нейропатии здорового нерва отмечали в связи с приемом силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). О случаях неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, что является редким состоянием, поступали спонтанные сообщения и сообщалось в наблюдательном исследовании ассоциировано с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациентов следует предупредить, что в случае внезапного нарушения зрения применение лекарственного средства следует прекратить и немедленно обратиться к врачу (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение с ритонавиром. Одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременное применение с блокаторами α-адренорецепторов. Силденафил рекомендуется с осторожностью применять у пациентов, которые одновременно применяют блокаторы α-адренорецепторов, поскольку в некоторых случаях это может привести к симптоматической гипотензии у некоторых склонных к этому пациентов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Симптоматическая гипотензия обычно возникает в течение 4 ч после применения силденафила. С целью минимизации возможного развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих блокаторы α-адренорецепторов, их состояние необходимо стабилизировать с помощью блокаторов α-адренорецепторов до начала применения силденафила. Также следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг (2 активации дозатора) (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Кроме того, следует проинформировать пациентов, как действовать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.
Влияние на кровотечение. Исследования тромбоцитов человека in vitro свидетельствуют, что силденафил усиливает антиагрегационный эффект натрия нитропруссида. Нет никакой информации по безопасности относительно назначения силденафила пациентам со склонностью к кровотечению или с острой язвой желудка, поэтому этой группе пациентов силденафил следует назначать только после тщательной оценки пользы и риска.
Потеря слуха. Врачам следует посоветовать пациентам прекратить применение ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае внезапного снижения или потери слуха. Об этих явлениях, которые также могут сопровождаться звоном в ушах и головокружением, сообщалось с ассоциацией во времени с применением ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил. Определить, эти явления прямо связаны с применением ингибиторов ФДЭ-5, или с другими факторами, невозможно.
Одновременное применение с гипотензивными препаратами. Силденафил оказывает системное сосудорасширяющее действие и может в дальнейшем снижать АД у пациентов, применяющих гипотензивные лекарственные средства. В отдельном исследовании лекарственного взаимодействия при одновременном применении амлодипина (5 или 10 мг) и силденафила перорально выявлено среднее дополнительное снижение систолического АД на 8 мм рт. ст. и диастолического АД — на 7 мм рт. ст.
Заболевания, передающиеся половым путем. Применение силденафила не защищает от заболеваний, передающихся половым путем. Следует рассмотреть возможность информирования пациентов о необходимых мерах предосторожности для защиты от заболеваний, передающихся половым путем, включая ВИЧ.
Фертильность. После применения дозы 100 мг у здоровых добровольцев не отмечено влияния на морфологию или подвижность сперматозоидов (см. Фармакодинамика).
Применение в период беременности и кормления грудью. Лекарственное средство не предназначено для применения у женщин.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Препарат может оказывать незначительное влияние на управление транспортными средствами или другими механизмами. В процессе клинических исследований применения силденафила сообщалось о случаях головокружения и нарушения со стороны органа зрения, поэтому перед управлением транспортными средствами или другими механизмами пациентам необходимо выяснить, какова их индивидуальная реакция на применение лекарственного средства.

влияние других лекарственных средств на силденафил
Исследование in vitro. Метаболизм силденафила происходит преимущественно с участием изоформы 3A4 (главный путь) и изоформы 2C9 (второстепенный путь) цитохрома P450 (CYP). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов — повышать клиренс силденафила.
Исследования in vivo. Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований продемонстрировал снижение клиренса силденафила при его одновременном применении с ингибиторами CYP 3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Хотя у этих пациентов при одновременном применении силденафила и ингибиторов CYP 3A4 рост частоты побочных явлений не выявлен, следует рассмотреть возможность применения начальной дозы силденафила 25 мг (2 активации дозатора).
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы — ритонавира, очень мощного ингибитора CYP, в состоянии равновесной концентрации (500 мг 2 раза в сутки) и силденафила (однократная доза 100 мг) приводило к повышению C_max силденафила на 300% (в 4 раза) и повышению плазменной AUC силденафила на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч плазменные уровни силденафила все еще составляли около 200 нг/мл по сравнению с уровнем около 5 нг/мл, характерным для применения силденафила отдельно, что соответствует значительному влиянию ритонавира на широкий спектр субстратов CYP. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти фармакокинетические данные, одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); в любом случае максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг (2 активации дозатора) в течение 48 ч.
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы – саквинавира, ингибитора СУР 3A4, в дозе, обеспечивающей равновесную концентрацию (1200 мг 3 раза в сутки), и силденафила (100 мг однократно) приводило к повышению C_max силденафила на 140% и увеличению AUC силденафила на 210%. Не выявлено влияния силденафила на фармакокинетику саквинавира (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Предполагается, что более мощные ингибиторы CYP 3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут оказывать более выраженное влияние.
При применении силденафила (100 мг однократно) и эритромицина, умеренного ингибитора CYP 3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) отмечено повышение AUC силденафила на 182%. У здоровых добровольцев мужского пола не выявлено влияния азитромицина (500 мг/сут в течение 3 суток) на AUC, C_max и Т_max, константу скорости элиминации и дальнейший Т_½ силденафила и его главного циркулирующего метаболита. Циметидин (ингибитор CYP и неспецифический ингибитор CYP 3A4) в дозе 800 мг при одновременном применении с силденафилом в дозе 50 мг у здоровых добровольцев приводил к повышению плазменных концентраций силденафила на 56%.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP 3A4 в стенке кишечника и может вызвать умеренное повышение уровня силденафила в плазме крови.
Однократное применение антацидов (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияло на биодоступность силденафила.
Хотя исследований специфического взаимодействия со всеми лекарственными средствами не проводилось, по данным популяционного фармакокинетического анализа, фармакокинетика силденафила не изменялась при его одновременном применении с лекарственными средствами, относящимися к группе ингибиторов CYP 2C9 (толбутамид, варфарин, фенитоин), группы ингибиторов CYP 2D6 (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), группы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевых и калийсберегающих диуретиков, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, антагонистов β-адренорецепторов или индукторов метаболизма CYP (таких как рифампицин, барбитураты).
В процессе исследования с участием здоровых добровольцев-мужчин одновременное применение антагониста эндотелина босентана (умеренный индуктор CYP 3A4, CYP 2C9 и, возможно, CYP 2C19) в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) и силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к снижению AUC и C_max силденафила на 62,6 и 55,4% соответственно. Поэтому одновременное применение таких мощных индукторов CYP 3A4, как рифампин, может приводить к более выраженному снижению концентрации силденафила в плазме крови.
Никорандил представляет собой гибрид активатора кальциевых каналов и нитрата. Нитратный компонент обусловливает возможность его серьезного взаимодействия с силденафилом.
Влияние силденафила на другие лекарственные средства
Исследование in vitro. Силденафил — это слабый ингибитор изоформ CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 (IC₅₀ >150 мкМ). Поскольку C_max силденафила составляет около 1 мкмоль, влияние лекарственного средства на клиренс субстратов этих изоферментов маловероятно. Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила и таких неспецифических ингибиторов ФДЭ, как теофиллин и дипиридамол.
Исследования in vivo. Поскольку известно, что силденафил оказывает влияние на метаболизм NO/цГМФ (см. Фармакодинамика), установлено, что силденафил потенцирует гипотензивное действие нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами NO или с нитратами в любой форме противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Риоцигуат. Доклинические исследования продемонстрировали аддитивный системный эффект снижения АД при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. Клинические исследования показали, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5. У пациентов, принимавших участие в исследовании, не выявлено положительного клинического эффекта при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. Противопоказано одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, в том числе с силденафилом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение силденафила и блокаторов α-адренорецепторов может привести к развитию симптоматической гипотензии у некоторых склонных к этому пациентов. Такая реакция чаще всего возникала в течение 4 ч после применения силденафила (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В ходе 3 исследований специфического взаимодействия лекарственных средств блокатор α-адренорецепторов доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг и 100 мг) применялись одновременно у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина.
В этих популяциях выявлено среднее дополнительное снижение АД в положении лежа на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст. и среднее снижение АД в положении стоя на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. соответственно. При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов, стабилизация состояния которых достигнута при применении доксазозина, иногда сообщалось о развитии симптоматической гипотензии. В этих сообщениях речь шла о случаях головокружения и состоянии перед обмороком, но без синкопе.
Не отмечено никаких значимых взаимодействий при одновременном применении силденафила (50 мг) и толбутамида (250 мг) или варфарина (40 мг), которые метаболизируются CYP 2C9.
Силденафил (50 мг) не приводит к увеличению продолжительности кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой (150 мг).
Силденафил (50 мг) не потенцировал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях этанола в крови 80 мг/дл.
У пациентов, которые применяли силденафил, не выявлено никаких различий в профиле побочных эффектов по сравнению с плацебо при одновременном применении таких классов гипотензивных лекарственных средств, как диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, антигипертензивные лекарственные средства (сосудорасширяющие и центрального действия), блокаторы адренергических нейронов, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы α-адренорецепторов. В специфическом исследовании взаимодействия при одновременном применении силденафила (100 мг) и амлодипина у пациентов с АГ отмечено дополнительное снижение систолического АД в положении лежа на 8 мм рт. ст. Соответствующее снижение диастолического АД составило 7 мм рт. ст.
По величине эти дополнительные снижения АД были сопоставимы с теми, которые выявлены при применении только силденафила у здоровых добровольцев (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Силденафил в дозе 100 мг не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами СУР 3A4.
У здоровых добровольцев мужского пола применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к повышению AUC и C_max босентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 и 42% соответственно.

в процессе клинических исследований с участием добровольцев при применении однократной дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были подобны тем, что отмечены при применении силденафила в более низких дозах, но возникали чаще и были более тяжелыми. Применение силденафила в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, но повлекло рост количества случаев развития побочных реакций (головной боли, покраснение лица, головокружение, диспепсии, заложенности носа, нарушений со стороны органа зрения). В случае передозировки при необходимости принимают обычные поддерживающие меры. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно вследствие высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.
Срок годности после первого вскрытия флакона — 12 мес.