Фармакодинамика.

Випенем состоит из двух компонентов: имипенема, первого представителя нового класса ß-лактамных антибиотиков — тиенамицинов, и циластатина натрия, особого ингибитора фермента, блокирующего метаболизм имипенема в почках и существенно повышающего концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Весовое соотношение имипенема и циластатина натрия в лекарственном средстве составляет 1:1.

Класс тиенамициновых антибиотиков, к которому относится имипенем, характеризуется более широким спектром мощного бактерицидного действия, чем тот, что обеспечивается каким-либо из изученных антибиотиков.

Випенем показан для лечения смешанных инфекций, вызванных чувствительными к нему штаммами аэробных и анаэробных бактерий. Випенем проявил свою эффективность при лечении многих инфекций, вызванных аэробными и анаэробными грамположительными и грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам, в том числе и к цефазолину, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму и цефтриаксону. Большое количество инфекций, обусловленных устойчивыми к аминогликозидам (гентамицину, амикацину, тобрамицину) и/или пенициллинам (ампициллину, карбенициллину, пенициллину-G, тикарциллину, пиперациллину, азлоциллину, мезлоциллину) возбудителями, также поддается лечению данной комбинацией.

Випенем не показан для лечения менингита.

Випенем является мощным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерии и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных патогенных микроорганизмов.

Випенем вместе с новейшими цефалоспоринами и пенициллинами имеет широкий спектр действия в отношении грамотрицательных видов, но его отличительной чертой является высокая активность в отношении грамположительных видов, которая ранее наблюдалась только у ß-лактамных антибиотиков узкого спектра. Спектр активности лекарственного средства Випенем охватывает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides fragilis, различную по составу и проблемную в клиническом плане группу возбудителей, обычно устойчивых к другим антибиотикам.

Випенем эффективен против большого количества микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia и Enterobacter, которые являются от природы устойчивыми к большинству ß-лактамных антибиотиков.

Антибактериальный спектр имипенема/циластатина шире, чем какого-либо другого из уже известных антибиотиков, и охватывает все клинически важные патогенные микроорганизмы. К микроорганизмам, в отношении которых Випенем обычно эффективен in vitro, относятся:

Грамотрицательные аэробные бактерии

Виды Achromobacter

Виды Acinetobacter (ранее Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Виды Alcaligenes

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

Burkholderia pseudomallei (ранее Pseudomonas pseudomallei)

Burkholderia stutzeri (ранее Pseudomonas stutzeri)

Виды Campylobacter

Виды Capnocytophaga

Виды Citrobacter

Citrobacter koseri (ранее Citrobacter diversus)

Citrobacter freundii

Eikenella corrodens

Виды Enterobacter

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие ß-лактамазу)

Haemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Виды Klebsiella

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

Виды Moraxella

Morganella morganii (ранее Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу)

Neisseria meningitidis

Виды Pasteurella

Pasteurella multocida

Plesiomonas shigelloides

Виды Proteus

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Виды Providencia

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (бывший Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Виды Pseudomonas*

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas putida

Pseudomonas aeruginosa

Виды Salmonella

Salmonella typhi

Виды Serratia

Serratia proteamaculans (ранее Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

Виды Shigella

Виды Yersinia (ранее Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

*Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomas maltophilia, ранее Pseudomonas maltophilia) и штаммы Burkholderia cepacia (ранее Pseudomonas cepacia) в целом нечувствительны к лекарственному средству Випенем.

Грамположительные аэробные бактерии

Виды Bacillus

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Виды Nocardia

Виды Pediococcus

Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу)

Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococcus группы С

Streptococcus группы G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Viridans Streptococci (включая α и γ-гемолитические штаммы)

Enterococcus faecium и некоторые устойчивые к метициллину стафилококки, нечувствительные к лекарственному средству Випенем.

Грамотрицательные анаэробные бактерии

Виды Bacteroides

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovalus

Bacteroides thelaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

Виды Fusobacterium

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (ранее Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (ранее Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (ранее Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (ранее Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus)

Veilonella spp.

Грамположительные анаэробные бактерии

Виды Actinomyces

Виды Bifidobacterium

Виды Clostridium

Clostridium perfringens

Виды Eubacterium

Виды Lactoballus

Виды Mobiluncus

Microaerophilic streptococcus

Виды Peptococcus

Виды Peptostreptococcus

Виды Propionibacterium (включая P. acnes)

Другие

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis

Испытания in vitro свидетельствуют, что имипенем действует синергично с аминогликозидами в отношении некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокинетика.

Имипенем У здоровых добровольцев внутривенная инфузия в дозе 500 мг в течение 20 мин приводила к пиковым уровням в плазме имипенема от 21 до 58 мкг/мл. Связывание имипенема с протеинами сыворотки крови человека составляет примерно 20%.

При применении отдельно имипенем метаболизируется в почках дегидропептидазой-І. Индивидуальное восстановление в моче было в диапазоне 5 — 40%, в среднем в нескольких исследованиях — 15 — 20%.

Циластатин-специфический ингибитор энзима дегидропептидазы-І, он эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому сопутствующее применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтических антибактериальных уровней имипенема в моче и плазме.

Период полувыведения имипенема из плазмы крови составлял 1 ч. Около 70% примененного антибиотика обнаруживали в интактном виде в моче в течение 10 ч, и дальнейшего выведения лекарственного средства с мочой не наблюдалось. При применении лекарственного средства по схеме каждые 6 часов не наблюдалось накопления имипенема в плазме крови или моче у пациентов с нормальной функцией почек. Совместное применение лекарственного средства и пробенецида приводило к минимальному повышению уровня в плазме и полувыведения имипенема из плазмы крови.

Циластатин Пиковые уровни в плазме крови циластатина после 20-минутной внутривенной инфузии лекарственного средства в дозе 500 мг находились в диапазоне 21 — 55 мкг/мл. Связывание циластатина с белками плазмы крови человека составляет около 40%. Период полувыведения циластатина из плазмы крови составляет около 1 ч. Около 70 -80% дозы циластатина в течение 10 ч после применения лекарственного средства выводится в неизмененном виде с мочой. После этого циластатин не обнаруживался в моче. Около 10% выявляли в виде метаболита N-ацетила, который оказывает угнетающее действие в отношении дегидропептидазы, сопоставимое с таковой материнского лекарственного средства. Сочетанное применение лекарственного средства и пробенецида приводило к увеличению вдвое уровня в плазме крови и периода полувыведения циластатина, но не имело влияния на восстановление с мочой циластатина.

Почечная недостаточность

После однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 250 мг/250 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для имипенема увеличилась соответственно в 1,1, 1,9 и 2,7 раза у пациентов с незначительной (клиренс креатинина (CrCL) 50–80 мл/мин/1,73 м2), умеренной (CrCL 30-<50 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой (CrCL <30 мл/мин/1. 73 м2) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCL 30-<50 мл/мин/1,73 м2), почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCL >80 мл/мин/1,73 м2), а AUC для циластатина увеличилась соответственно в 1,6, 2 и 6,2 раза у пациентов с незначительной, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 250 мг/250 мг, примененной через 24 часа после гемодиализа, AUC для имипенема и циластатина была больше соответственно в 3,7 и 16,4 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Выведение с мочой, почечный клиренс и плазменный клиренс имипенема и циластатина уменьшаются вместе со снижением функции почек после внутривенного введения лекарственного средства Випенем. Корректировка дозы необходима для пациентов с нарушениями функции почек.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика имипенема у пациентов с печеночной недостаточностью не устанавливалась. Из-за ограниченного объема печеночного метаболизма имипенема ожидается, что печеночная недостаточность не будет влиять на его фармакокинетику. Поэтому не рекомендована корректировка дозы для пациентов с печеночной недостаточностью.

Випенем (Vipenem)