Аспироза® капсулы твердые 10 мг + 100 мг блистер №30

действующие вещества: rosuvastatin, аcetylsalicylic acid;

1 капсула по 5 мг/100 мг содержит две таблетки:

• 1 таблетку розувастатина 5 мг (в виде розувастатина кальция 5,2 мг) и 1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 100 мг;

1 капсула 10 мг/100 мг содержит две таблетки:

• 1 таблетку розувастатина 10 мг (в виде розувастатина кальция 10,4 мг) и 1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 100 мг;

1 капсула 20 мг/100 мг содержит три таблетки:

• 2 таблетки розувастатина 10 мг каждая (в виде розувастатина кальция 10,4 мг каждая, которые совокупно содержат 20 мг розувастатина в виде розувастатина кальция 20,8 мг) и 1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 100 мг;

вспомогательные вещества:

для таблетки розувастатина, покрытой пленочным покрытием: лактозы моногидрат (тип 100), целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), магния оксид тяжелый, кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат (тип 50);

пленочное покрытие: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, железа оксид желтый, лецитин (соя), железа оксид красный, ксантановая камедь, железа оксид черный;

для таблетки ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, стеариновая кислота;

капсула твердая: желатин, титана диоксид, индиготин-FD&C синий 2, железа оксид желтый.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 5 мг/100 мг: твердые желатиновые капсулы, размер № 2; крышка: непрозрачная, темно-зеленого цвета; корпус: непрозрачный, белого цвета.

Каждая капсула содержит две таблетки:

• таблетка розувастатина 5 мг: таблетка круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытая пленочной оболочкой коричневого цвета;
• таблетка ацетилсалициловой кислоты 100 мг: овальная двояковыпуклая таблетка белого или почти белого цвета.

Капсулы по 10 мг/100 мг:

твердые желатиновые капсулы, размер № 1; крышка: непрозрачная, светло-зеленого цвета, с надписью черного цвета «RSV 10»; корпус: непрозрачный, белого цвета, с надписью черного цвета «ASA 100».

Каждая капсула содержит две таблетки:

• таблетка розувастатина 10 мг: таблетка круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытая пленочной оболочкой коричневого цвета;
• таблетка ацетилсалициловой кислоты 100 мг: овальная двояковыпуклая таблетка белого или почти белого цвета.

Капсулы по 20 мг/100 мг:

твердые желатиновые капсулы, размер № 0; крышка: непрозрачная, зеленого цвета, с надписью черного цвета «RSV 20»; корпус: непрозрачный, белого цвета, с надписью черного цвета «ASA 100».

Каждая капсула содержит три таблетки:

• две таблетки розувастатина 20 мг совокупно (по 10 мг каждая): таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета;
• таблетка ацетилсалициловой кислоты 100 мг: овальная двояковыпуклая таблетка белого или почти белого цвета.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, другие комбинации. Розувастатин и ацетилсалициловая кислота. Код АТС C10BX05.

Фармакодинамика.

Розувастатин.

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для уменьшения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Лекарственное средство снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также уменьшает уровень алипопротеина В (апоВ), ХС-не ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень алипопротеина А-1 (апоА-1) — соответствующие данные указаны в таблице 1.

Лекарственное средство также уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-не ЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение апоВ/апоА-1.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (Откорректированное среднепроцентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90% максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается в дальнейшем.

Ацетилсалициловая кислота.

Антитромботический эффект ацетилсалициловой кислоты (АСК) обусловлен блокированием синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах (простагландина, который стимулирует агрегацию тромбоцитов и вызывает сужение сосудов). Поскольку абсорбируются даже небольшие дозы АСК, все циркулирующие тромбоциты на пути от желудочно-кишечного тракта к печени необратимо подавляются в предпеченочных мезентериальных кровеносных сосудах.

Эффект стойкий и обычно длится в течение всей 8-дневной жизни тромбоцитов.

В то же время, концентрации АСК при постгепатической циркуляции лишь незначительно подавляют циклооксигеназу эндотелия, отвечающую за синтез простациклина (простагландина, который подавляет агрегацию тромбоцитов, но обладает сосудорасширяющим действием). Это действие является временным. Функция тромбоцитов, отвечающая за гемостаз, значительно не меняется.

После выведения АСК из крови, зародышевые эндотелиальные клетки повторно синтезируют простациклин. Как результат, разовая, низкая суточная доза АСК (< 100 мг/день) подавляет тромбоксан А2 в тромбоцитах, не влияя существенно на синтез простациклина.

Фармакокинетика.

Розувастатин.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 часов после перорального применения. Биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение

Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе всосавшееся а невсосавшееся действующее вещество), остальное выводится с мочой. Примерно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит при участии мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол

Не наблюдалось клинического значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна таковой у взрослых добровольцев.

Раса

Исследования фармакокинетики обнаружили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индейцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У лиц с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании больных с разной степенью нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было обнаружено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлд-Пью. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью, системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентами, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышенная по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую дозу лекарственного средства.

Ацетилсалициловая кислота.

Всасывание

После приема внутрь АСК быстро всасывается из проксимальной части тонкого кишечника, однако, в процессе всасывания значительная часть дозы гидролизуется в стенке желудка. Пик концентрации в плазме крови достигается через 0,5–2 часа. Прием пищи снижает скорость, но не степень всасывания АСК. Во время и после абсорбции она превращается в основной активный метаболит — кислоту салициловую.

Распределение

Объем распределения АСК составляет примерно 0,20 л/кг массы тела. Салициловая кислота связывается с белками плазмы крови на 90% (в первую очередь с альбумином).

Салициловая кислота медленно проникает в синовий и суставную жидкость, проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко.

Метаболизм

Салициловая кислота, которая формируется во время гидролиза из АСК, имеет короткий период полувыведения, который составляет примерно 15–20 минут.

Салициловая кислота далее превращается в конъюгаты глицина и глюкуроновой кислоты, а также небольшая часть оксидируется в гентизиновую кислоту.

При более высоких терапевтических дозах метаболический потенциал салициловой кислоты повышается, и фармакокинетика становится нелинейной. Это увеличивает видимый период полувыведения салициловой кислоты с нескольких часов примерно до 24 часов.

Выведение

АСК почти полностью выводится почками в форме салициловой кислоты (около 10%), салицилмочевой кислоты (около 75%) и конъюгатов салицилмочевой кислоты (около 10%). Канальцевая реабсорбция салициловой кислоты зависит от рН. Если моча щелочная, процент неизмененной салициловой кислоты в выделенной мочи может увеличиться примерно с 10% до 80%.

Доклинические данные

Доклинический профиль безопасности АСК хорошо задокументирован. В ходе исследований на животных салицилаты вызывали повреждения почек без других органических поражений. АСК была достаточно исследована по мутагенности и канцерогенности; релевантных доказательств мутагенных или карциногенных свойств не обнаружено. Салицилаты оказывали эмбриотоксическое и тератогенное влияние в исследованиях на разных видах животных (например, сердечные и костные мальформации, гастрошизис).

Сообщалось о случаях нарушений имплантации, эмбриотоксического и фетотоксического влияния и влияния на способность к обучению ребенка после пренатального действия салицилатов.

Лекарственное средство предназначено для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется при применении розувастатина и ацетилсалициловой кислоты в дозах, равных дозам данной комбинации.

Связанные с комбинацией действующих веществ.

• Повышенная чувствительность к розувастатину, салицилатам, другим нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Период беременности и кормления грудью. Также противопоказано применять женщинам, репродуктивного возраста, не использующим надлежащие средства контрацепции.

Связанные с розувастатином.

• Активные заболевания печени, включая необъяснимое устойчивое повышение уровня сывороточных трансаминаз и любое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, превышающее в 3 раза верхнюю границу нормы.
• Миопатия. Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:
• умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) < 60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе. Пациентам монголоидной расы противопоказано применение дозы розувастатина 40 мг;
• одновременное применение фибратов.
• Сопутствующее лечение софосбувиром, велпатасвиром, воксилапревиром или циклоспорином.

Связанные с ацетилсалициловой кислотой.

• Астма, ринит, носовые полипы в анамнезе; противопоказано применять пациентам с мастоцитозом в анамнезе, у которых при применении ацетилсалициловой кислоты могут возникнуть тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами, снижением давления, тахикардией и рвотой).
• Острая или рецидивная язва и/или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, другие типы кровотечений, в частности цереброваскулярное кровоизлияние.
• Геморрагический диатез, нарушения свертываемости, такие как гемофилия и тромбоцитопения.
• Печеночная недостаточность тяжелой степени.
• Застойная сердечная недостаточность тяжелой степени.
• Подагра.
• Комбинация с метотрексатом в дозе 15 мг/неделю или больше (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Розувастатин

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин.

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эфлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение лекарственного средства АспиРоза® с препаратами, угнетающими эти транспортные белки, может вызывать повышение концентраций розувастатина в плазме крови и увеличение риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», таблицу 2).

Циклоспорин. В период совместного применения значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Лекарственное средство противопоказано пациентам, которые одновременно применяют циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать AUC розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение лекарственного средства и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы лекарственного средства, учитывая ожидаемый рост AUC розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, гиполипидемические препараты (≥ 1 г/сут) и ниацин (никотиновая кислота) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно за счет того, что они могут вызывать развитие миопатии, когда их применяют отдельно. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к возрастани. AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства. Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащими гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax — на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного 450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2).

При необходимости применения лекарственного средства АспиРоза® с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу лекарственного средства нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, следует начинать применять препарат АспиРоза® с дозы 5 мг/100 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу лекарственного средства АспиРоза® следует скорректировать так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины)

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства.

Антагонисты витамина К. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения лекарственного средства АспиРоза® или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения лекарственного средства или уменьшение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг показателей МНО как в начале лечения розувастатином, так и после прекращения или при последующем изменении его дозировки.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинами в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства.

Дигоксин. По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота. Исследование взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, в т.ч. с рабдомиолизом, может быть увеличен в результате сопутствующего применения системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока не выяснен. Были сообщения о рабдомиолизе (в частности некоторые летальные случаи) у пациентов, которые получали эту комбинацию. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение АспиРозой® следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой (также см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота.

Применение нескольких ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как АСК, НПВП, тиклопидин, клопидогрел, тирофибан, эптифибатид, увеличивает риск кровотечения, как и их сочетание с гепарином и его производными (гирудин, фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами и тромболитическими препаратами. Клинические и биологические параметры гемостаза следует регулярно контролировать у пациентов, для которых планируется тромболитическая терапия.

Противопоказанные комбинации.

В случае применения АСК с метотрексатом в дозе 15 мг/неделю и больше повышается гематологическая токсичность метотрексата (вследствие снижения почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснения салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы) (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинации, которые не рекомендуются.

• Урикозурические средства (например, бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон): учитывая снижение эффективности вследствие конкурентного действия на выведение мочевой кислоты через почечные канальцы одновременное применение АСК с урикозурическими препаратами не рекомендуется.
• В случае одновременного применения с АСК происходит повышение уровней фенитоина и вальпроата в плазме крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с белками плазмы, снижая метаболизм последней. В результате плазменные уровни вальпроата повышаются, что приводит к увеличению частоты развития побочных реакций при появлении признаков интоксикации, таких как тремор, нистагм, атаксия и изменения личности.
• Могут развиться фармакодинамические взаимодействия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и АСК, что повышает риск развития кровотечения вследствие синергического воздействия.
• В случае одновременного применения с АСК происходит повышение концентрации в плазме дигоксина вследствие снижения почечной экскреции.
• В случае одновременного применения с АСК противодиабетических средств (например инсулин, сульфонилмочевина) возможно снижение уровня сахара в крови.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

• Диуретические средства в сочетании с высокими дозами АСК: снижение действия диуретиков. Есть риск острой почечной недостаточности из-за уменьшения скорости клубочковой фильтрации, как следствие снижение синтеза простагландинов в почках. Снижение эффективности может быть вызвано антагонистами альдостерона (спиронолактон и канреноат калия) или петлевыми диуретиками (например, фуросемид). В начале лечения пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости; следует контролировать функцию почек.
• Системные глюкокортикостероиды: повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений. Снижение уровня салицилатов в крови во время терапии кортикостероидами, риск передозировки салицилатами после прекращения терапии глюкокортикостероидами.
• Метотрексат в дозе менее 15 мг/неделю: одновременное применение метотрексата и АСК повышает гематологическую токсичность метотрексата за счет уменьшения почечного клиренса метотрексата ацетилсалициловой кислотой. В течение первых недель использования комбинированной терапии следует контролировать еженедельный анализ крови. Следует проводить тщательный мониторинг в случае даже легкой почечной дисфункции, а также у пациентов пожилого возраста.
• Гепарин: у пациентов, которые одновременно принимают АСК и гепарин в терапевтических дозах, а также у пациентов пожилого возраста повышается риск кровотечения. При совместном применении следует тщательно контролировать международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и/или время кровотечения.

Комбинации, относительно которых есть предостережения.

• Другие антикоагулянты (производные кумарина, профилактические дозы гепарина), другие антиагреганты и другие тромболитические препараты: повышенный риск кровотечения.
• НПВП: повышенный риск повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта, возникновение кровотечения и пролонгация времени кровотечения.
• Одновременное применение с НПВП, такими как ибупрофен или напроксен, может ослаблять необратимое ингибирование тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Лечение ибупрофеном или напроксеном пациентов с риском кардиоваскулярных заболеваний может ограничивать кардиопротекторное действие АСК (см. раздел «Особенности применения»).
• Метамизол может уменьшать действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном приеме. Поэтому метамизол следует применять с осторожностью пациентам, которые принимают низкую дозу ацетилсалициловой кислоты для кардиопротекции.
• Антациды могут увеличить выведение АСК почками, делая мочу щелочной.
• Алкоголь: повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений, пролонгация времени кровотечения.
• Антигипертензивные средства (ингибиторы АПФ и блокаторы β-адренорецепторов): в случае одновременного применения АспиРозы® и указанных лекарственных средств рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление у пациента и корректировать дозу при необходимости.
• Усиление действия барбитуратов, лития, сульфаниламидов и трийодтиронина.
• Удлинение периода полувыведения из плазмы крови пенициллина.

Розувастатин.

Влияние на почки.

Протеинурия, обнаруженная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся высокими дозами розувастатина, в том числе 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота возникновения серьезных побочных явлений со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях была выше при применении дозы розувастатина 40 мг. В таких случаях следует регулярно проверять функцию почек у пациента.

Влияние на скелетную мускулатуру.

Со стороны костно-мышечной системы, например: миалгия, миопатия, изредка — рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин, особенно в дозах более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечали при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поскольку есть возможность фармакодинамического взаимодействия, такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, выше при применении дозы 40 мг.

Определение уровня креатинфосфокиназы (КФК).

Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КФК значительно повышены > 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать повторный анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходное значение КФК более чем в 5 раз превышающее ВГМ, начинать лечение не следует.

Перед началом лечения.

АспиРозу®, как и другие средства, содержащие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней лекарственного средства в плазме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КФК значительно повышены (> 5 × ВГН), лечение начинать не следует.

В период лечения.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять уровни КФК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КФК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КФК ≤ 5 × ВГН). В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно восстановить терапию лекарственным средством АспиРоза® или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей эффективной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без указанных симптомов не нужен. Очень редко сообщали о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями иммуноопосредованной некротической миопатии является слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в сыворотке крови, которое сохраняется даже после отмены статинов.

Нет доказательств повышенного воздействия на скелетную мускулатуру комбинации розувастатина и сопутствующих лекарственных средств. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять препарат АспиРозу® в сочетании с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении лекарственного средства в комбинации с фибратами или ниацином нужно тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

АспиРозу® не следует применять совместно с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они испытывают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно повторно восстановить через семь дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо пролонгированное системное действие фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение АспиРозы® и фузидовой кислоты возможно только под контролем.

АспиРозу® не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующие о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень.

Как и другие продукты, содержащие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, АспиРозу® следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после начала. Применение лекарственного средства следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота возникновения серьезных явлений со стороны печени (преимущественно повышение уровня трансаминаз печени) выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию лекарственным средством АспиРоза®.

Изредка сообщали о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить применение розувастатина. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечение АспиРозой®.

Расовая принадлежность.
Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы.

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью лекарственного средства АспиРоза® у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы лекарственного средства у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза АспиРозы® не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальная болезнь легких.

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет.

Некоторые факты свидетельствуют, что статины, как класс, повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать гипергликемию, которая потребует лечения. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с действующими рекомендациями. В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети. Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру пациентов в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание обнаружено не было. В исследованиях у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КФК > 10 от ВГМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Не применять лекарственное средство детям (в возрасте до 18 лет) (см. раздел «Дети»).

Ацетилсалициловая кислота.

Одновременное применение лекарственного средства АспиРоза® и антикоагулянтов или других препаратов, изменяющих гемостаз (варфарин, тромболитические и антитромбоцитарные средства, противовоспалительные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), не рекомендуется, если нет острой необходимости, поскольку они увеличивают риск кровотечения. Если одновременного применения этих препаратов нельзя избежать, показан регулярный контроль МНО. Следует предупредить пациентов о необходимости следить за признаками кровотечения, особенно в желудочно-кишечном тракте.

Гиперчувствительность к анальгетическим, противовоспалительным, противоревматическим средствам, а также аллергия на другие вещества. Также необходимо тщательно следить за состоянием здоровья пациентов с аллергическими реакциями (например сыпь, зуд, крапивница), астмой, поллинозом, отеком слизистой носа (полипы носовой полости) или хроническими респираторными заболеваниями в анамнезе.

Пациентам с артериальной гипертензией, желудочно-кишечными язвами в анамнезе, а также хронической или рецидивной язвенной болезнью или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе при наличии симптомов хронической желудочной или дуоденальной диспепсии или их рецидива; при одновременном применении препаратов, которые увеличивают риск развития язв (такие как пероральные кортикостероиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и деферазирокс), следует избегать применения АСК (что может вызвать раздражение слизистой оболочки желудка и кровотечение).

Пациенты должны сообщать врачу о любых необычных симптомах кровотечения. Если возникают желудочно-кишечные кровотечения или язвы, лечение следует отменить.

Пациенты пожилого возраста в группе риска неблагоприятных эффектов НПВП, включая АСК, особенно таких, как желудочно-кишечные кровотечения и перфорация, которые могут быть летальными. Если требуется длительная терапия, пациентов следует регулярно осматривать.

Следует применять с осторожностью пациентам с нарушенной функцией печени (противопоказания при тяжелой форме), поскольку АСК в основном метаболизируется печенью. Тесты функции печени следует регулярно проводить у пациентов с легкой или средней печеночной недостаточностью.

В случае нарушения у пациента функции почек или нарушения сердечно-сосудистого кровообращения (например, патология сосудов почки, застойная сердечная недостаточность, гиповолемия, большие операции, сепсис или значительные кровопотери) требуется осторожность при лечении, поскольку АСК также увеличивает риск нарушения функции почек и острой почечной недостаточности.

Не рекомендуется одновременное применение АСК с урикозурическими препаратами, такими как бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон.

Лекарственное средство не рекомендуется применять при меноррагии — это может усилить менструальное кровотечение.

При хирургических операциях (в том числе стоматологических) применение препаратов, содержащих АСК, повышает вероятность появления/усиления кровотечения, что обусловлено угнетением агрегации тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения, которую определяют для каждого конкретного случая, но обычно это неделя.

АСК может способствовать возникновению синдрома Рея у детей. Синдром Рея — это очень редкое заболевание, которое поражает мозг и печень и может привести к летальному исходу. Не применять лекарственное средство детям (в возрасте до 18 лет).

У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз или гемолитическую анемию. Факторы увеличения риска гемолиза включают высокие дозы препарата, лихорадку и острый инфекционный процесс.

Прием алкоголя одновременно с АСК повышает риск поражения желудочно-кишечного тракта. Пациенты должны знать о риске повреждения желудочно-кишечного тракта и кровотечений при приеме розувастатина с АСК одновременно с алкоголем, особенно когда алкоголь употребляется длительное время или в больших количествах.

При одновременном применении НПВП, таких как ибупрофен или напроксен, нужна осторожность, поскольку НПВП могут уменьшить ингибиторное влияние АСК на агрегацию тромбоцитов.

О случаях возникновения серьезных побочных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, редко сообщалось в связи с применением АСК. Следует прекратить применение лекарственного средства в случае появления каких-либо клинических симптомов реакций гиперчувствительности, включая сыпь на коже и слизистых оболочках.

В низких дозах АСК может снижать выведение мочевой кислоты. Это может привести к приступу подагры у предрасположенных пациентов.

Риск гипогликемического эффекта с препаратами сульфонилмочевины и инсулином может усилиться при применении АСК в чрезмерных дозах.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Пациенты с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Рекомендуемая доза лекарственного средства АспиРоза® — 1 капсула в день. Лекарственное средство можно принимать в любое время суток во время еды. Капсулы следует запивать большим количеством жидкости; их не следует дробить, разламывать или разжевывать.

Комбинированная фиксированная доза препарата не подходит для начальной терапии.

Перед переходом на фиксированную комбинацию состояние пациента должно контролироваться стабильными дозами монокомпонентных препаратов, применяемых одновременно.

Дозировка АспиРозы® должна быть тождественна дозам розувастатина и АСК, которые применялись в виде монокомпонентных препаратов на момент перехода.

Если по каким-либо причинам требуется коррекция дозы любого из активных веществ комбинации (например, недавно диагностировано заболевание, связанное с лечением, изменение состояния пациента или взаимодействие препаратов), следует повторно использовать отдельные компоненты для установки дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую необходимо соблюдать и во время лечения.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы в силу возраста не нужна.

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Применение АспиРозы® пациентам с тяжелым нарушением функции почек противопоказано.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется.

Применение АспиРозы® пациентам с тяжелым нарушением функции или активными заболеваниями печени противопоказано.

Не наблюдалось повышения системной экспозиции розувастатина у пациентов с оценкой по шкале Чайлд-Пью 7 или меньше баллов. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью системная экспозиция возрастала (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразно оценить функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения лекарственного средства пациентам с оценкой более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Раса.

У пациентов из Азии наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина.

Генетический полиморфизм.

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с такими типами полиморфизма рекомендуется применять меньшую дозу лекарственного средства АспиРоза®.

Одновременное применение.

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в частности рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром, см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прервать терапию лекарственным средством. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с АспиРозой® избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответственно откорректировать дозу лекарственного средства АспиРоза® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Более высокие дозы АСК уменьшают положительный эффект розувастатина, поэтому следует избегать дополнительных доз АСК.

Безопасность и эффективность применения комбинации розувастатина/АСК для детей (в возрасте младше 18 лет) не установлены.

Не применять лекарственное средство детям (в возрасте младше 18 лет).

Все побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), единичные (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Побочные реакции, связанные с розувастатином

Нежелательные явления, отмечаются при применении розувастатина, обычно легкие и временные.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто: сахарный диабет1.

Со стороны психики: частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы: часто: головная боль, головокружение; единичные: полиневропатия, потеря памяти; частота неизвестна: периферическая невропатия, расстройства сна (в частности бессонница и ночные кошмары).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна: кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор, тошнота, боль в животе; редко: панкреатит; частота неизвестна: диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко: повышение уровня печеночных трансаминаз; единичные: желтуха, гепатит4, 5.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто: зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто: миалгия; редко: миопатия (в частности миозит), рабдомиолиз5, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; единичные: артралгия; частота неизвестна: нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротическая миопатия3.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко: гематурия2,5.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: редко: гинекомастия.

Общие нарушения: часто: астения; частота неизвестна: отек.

Побочные реакции, связанные с ацетилсалициловой кислотой

У пациентов с тяжелыми формами недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при применении АСК наблюдались гемолиз и гемолитическая анемия.

Из-за антиагрегационного влияния АСК повышается риск кровотечения. Наблюдались кровотечения, такие как периоперационные кровотечения, гематомы, носовые кровотечения, урогенитальные кровотечения, кровотечения из десен.

Редко или очень редко наблюдались серьезные кровотечения, такие как желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический инсульт, особенно у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или в случае одновременного применения антикоагулянтов, что в отдельных случаях может угрожать жизни.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто: удлинение времени кровотечения; редко: тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, апластическая анемия, железодефицитная анемия6.

Со стороны иммунной системы: нечасто: бронхиальная астма; редко: реакции гиперчувствительности, такие как эритематозные/экзематозные кожные реакции, крапивница, ринит, заложенность носа, бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления до состояния шока; единичные: кожные реакции тяжелой степени, включая экссудативную мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз8.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: редко: гипогликемия, нарушение кислотно-щелочного равновесия; частота неизвестна: приступы подагры.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко: тинит, нарушение слуха.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: ринит, одышка; редко: бронхоспазм, приступы астмы.

Со стороны нервной системы: редко: головная боль, головокружение, спутанность сознания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: микрокровотечения6 (70%), желудочные симптомы (изжога, тошнота, рвота, боль в животе), диарея; нечасто: диспепсия, воспаление в желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечные кровотечения6, желудочно-кишечные язвы, которые в очень редких случаях могут привести к перфорации7.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко: печеночная дисфункция; единичные: повышение уровня трансаминаз, синдром Рея.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко: нарушение функции почек; сообщалось о развитии острой почечной недостаточности.

Со стороны органа зрения: редко: нарушение зрения.

1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

2 Протеинурия, выявленная в результате анализа тест-полосками, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у < 1% пациентов периодически в ходе применения розувастатина в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3% — при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее мала.

3 Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в частности миозит), изредка — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, были отмечены при применении любых доз розувастатина, но чаще при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровней КФК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. Если уровни КФК повышены (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

4 Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие побочные эффекты:

• расстройство половой функции;
• отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

5 Частота сообщений про рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении дозы розувастатина 40 мг.

6 Геморрагии могут привести к острой и хронической постгеморрагической анемии/железодефицитной анемии (вследствие так называемого скрытого микрокровотечения) с соответствующими лабораторными проявлениями и клиническими симптомами, такими как астения, бледность кожного покрова, гипоперфузия.

Железодефицитная анемия из-за скрытой желудочно-кишечной потери крови может возникнуть после длительного приема 100 мг АСК.

7 Желудочно-кишечные расстройства, такие как общие проявления и симптомы диспепсии, боль в эпигастральной области и абдоминальная боль; в отдельных случаях — воспаление желудочно-кишечного тракта, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, которые могут в редких случаях вызвать желудочно-кишечные геморрагии и перфорации с соответствующими лабораторными показателями и клиническими проявлениями.

8 Реакции повышенной чувствительности с соответствующими лабораторными и клиническими проявлениями включают астматическое состояние, кожные реакции легкой или средней степени, а также со стороны респираторного тракта, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, включая такие симптомы, как сыпь, отек, зуд, сердечно дыхательный недостаточность и очень редко — тяжелые реакции, включая анафилактический шок.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере, по 3 блистера в пачке.

По рецепту.

ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Адамед Фарма С.А.

Ул. Маршала Юзефа Пилсудского 5, Пабьянице, 95–200, Польша.