Топотекан-Хемотека (Topotecan-Chemoteca)

Топотекан - 1,5 мг

фармакодинамика. Противоопухолевая активность топотекана заключается в угнетении топоизомеразы-I — фермента, который принимает непосредственное участие в репликации ДНК. Топотекан подавляет топоизомеразу-I путем стабилизации ковалентного комплекса фермента и расщепленной нити ДНК, которая является промежуточным звеном каталитического механизма. Клеточными последствиями подавления топоизомеразы-I топотеканом является индукция протеинассоциированных единичных разрывов цепи ДНК.
Фармакокинетика. При в/в введении топотекана путем 30-минутной инфузии в дозе 0,5–1,5 мг/м² в течение 5 дней препарат имеет высокий клиренс (64 л/ч), что составляет около ⅔ печеночного кровотока. Около 51% в виде топотекана и 2,5% в виде N-десметилтопотекана выводится с мочой. Элиминация с калом топотекана составляет 18%, тогда как такая элиминация N-десметилтопотекана составляет около 1,5%. В общем N-десметил метаболит составляет в среднем менее 7% (4–9%) общего количества веществ препарата, которые оказываются в моче и кале. Топотекан-О-глюкуронид и N-десметилтопотекан-О-глюкуронид в моче составляют около ≤2% дозы. При применении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в течение 5 последовательных дней) клиренс топотекана на 5-й день снижался по сравнению с таковым в 1-й день (19,1 л/ч/м² по сравнению с 21 л/ч/м² соответственно). Топотекан также имеет высокий объем распределения — около 132 л, что примерно в 3 раза превышает общее количество воды в организме, и относительно короткий Т_½ — 2–3 ч. Учитывая фармакокинетические параметры, не происходит изменений фармакокинетики препарата в течение 5 дней применения. Площадь под кривой концентрации увеличивалась пропорционально повышению дозы. Связывание топотекана с белками плазмы крови было низким (35%). Инактивация топотекана главным образом является обратимым pH-зависимым процессом преобразования открытого кольца до неактивной формы карбоксилата. Метаболизм составляет менее 10% выведения топотекана. N-десметила метаболит, который проявляет подобную или низшую активность, чем исходное вещество в пробах на клетках, определяется в моче, плазме крови и кале. AUC (площадь под кривой концентрация/время) соотношения промежуточный метаболит/исходное вещество была менее 10% как для общего топотекана, так и для лактона топотекана после в/в введения. В-глюкуронид и N-десметилтопотекан оказываются в моче. In vitro топотекан не угнетает ферменты системы цитохрома Р450 человека — CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E, CYP 3A или CYP 4A, и не подавляет цитозольные ферменты человека — дигидропиримидины дегидрогеназы или ксантин оксидазы.
У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс снижается примерно на 67% по сравнению с таковым в контрольной группе. Т_½ топотекана возрастает примерно на 30%, однако четких признаков изменений объема распределения не выявлено. Общий клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью снижается лишь на 10% по сравнению с таковым в контрольной группе.
Плазменный клиренс у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 41–60 мл/мин) снижается примерно на 67% по сравнению с таковым в контрольной группе пациентов. Объем распределения уменьшается незначительно и, таким образом, Т_½ увеличивается на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью клиренс топотекана снижается до 34% по сравнению с таковым в контрольной группе пациентов. Объем распределения также уменьшается примерно на 25%, в результате чего увеличивается Т_½ с 1,9 до 4,9 ч.
Плазменный клиренс и объем распределения несколько выше у мужчин, чем у женщин. Однако эти различия подобны различиям между площадями поверхности тела у женщин и мужчин.

монотерапия топотеканом показана:
— пациентам с метастатическим раком яичников после первой линии химиотерапии или дальнейшей терапии, если не достигнут положительный эффект;
— пациентам с рецидивирующим мелкоклеточным раком легких, которым проведение повторной химиотерапии первой линии не может быть рекомендовано.
Топотекан в комбинации с цисплатином показан пациентам с рецидивирующим раком шейки матки после лучевой терапии, а также больным со стадией IV-В. Для подтверждения лечения этой комбинацией пациентов, ранее получавших цисплатин, следует провести оценку свободного от применения цисплатина интервала лечения.

применять препарат следует в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением врача, имеющего опыт лечения химиотерапевтическими препаратами. Р-р топотекана необходимо готовить непосредственно перед применением.
Перед началом первого курса лечения топотеканом у пациентов начальный уровень нейтрофилов должен составлять ≥1,5·10⁹/л, тромбоцитов ≥100·10⁹/л и уровень гемоглобина ≥9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).
Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста
Рак яичников и мелкоклеточный рак легких
Начальный курс лечения. Рекомендуемая доза топотекана составляет 1,5 мг/м²/сут, которая применяется в течение 5 дней подряд в виде 30-минутной инфузии, введение которой повторяют через 21 день.
В случае хорошей переносимости лечение следует продолжить, пока будет прогрессировать болезнь (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Повторные курсы лечения. Следующие курсы лечения топотеканом нельзя назначать, пока количество нейтрофилов не составит ≥1·10⁹/л, количество тромбоцитов — ≥100·10⁹/л и уровень гемоглобина — ≥9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).
Для лечения нейтропении у онкологических больных с целью поддержания количества нейтрофилов обычно назначают вместе с топотеканом другие медицинские препараты (например колониестимулирующий фактор) или снижают дозы топотекана.
Если для лечения пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ≤0,5·10⁹/л) в течение 7 и более дней или тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или проявлениями инфекции, или для пациентов, лечение которых было отложено из-за нейтропении, необходимо снижение дозы топотекана, дозу следует снизить на 0,25 мг/м²/сут до 1,25 мг/м²/сут (или при необходимости последовательно снижать дозу до 1,0 мг/м²/сут).
Если уровень тромбоцитов в процессе лечения составит ниже 25·10⁹/л, дозу топотекана следует снижать аналогично.
Если при применении 1,0 мг/м² необходимо дальше снижать дозу с целью предотвращения побочных реакций, лечение топотеканом отменяли.
Рак шейки матки
Начальный курс лечения. Рекомендуемая доза топотекана составляет 0,75 мг/м², которая применяется как ежедневная 30-минутная в/в инфузия в 1-й, 2-й и 3-й день. Цисплатин вводят в виде в/в инфузии в 1-й день в дозе 50 мг/м² после введения дозы топотекана. Такой режим лечения повторяют через 21 день в течение 6 курсов или до тех пор, пока будет прогрессировать болезнь.
Повторные курсы лечения. Следующие курсы лечения топотеканом нельзя назначать, пока количество нейтрофилов не составит ≥1,5·10⁹/л, количество тромбоцитов — ≥100·10⁹/л и уровень гемоглобина — ≥9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).
Для лечения нейтропении у онкологических больных с целью поддержания количества нейтрофилов обычно назначают вместе с топотеканом другие медицинские препараты (например колониестимулирующий фактор) или снижают дозу топотекана.
Если для лечения пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л) в течение 7 и более дней или тяжелая нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой или проявлениями инфекции, или для пациентов, лечение которых было отложено из-за нейтропении, необходимо снижение дозы топотекана, дозу следует снизить на 20% до 0,60 мг/м² для следующих курсов (или соответственно до 0,45 мг/м² поверхности тела в сутки в дальнейшем).
Для лечения пациентов, уровень тромбоцитов которых в процессе лечения стал меньше 25·10⁹/л, рекомендуется снизить дозу топотекана аналогично.
Дозирование при нарушении функции почек
Монотерапия. Для пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥40 мл/мл) коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с клиренсом креатинина 20–39 мл/мин является 0,75 мг/м²/сут в течение 5 последовательных изменений. Для рекомендаций относительно дозирования у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин данных недостаточно.
Комбинированная терапия. Рекомендуется, чтобы лечение топотеканом в комбинации с цисплатином у больных раком шейки матки начиналось только тогда, когда уровень креатинина в них составлял ≤1,5 мг/дл. Если при применении комбинированной топотекан/цисплатин терапии уровень креатинина в сыворотке крови будет превышать 1,5 мг/дл, рекомендуется тщательно взвесить возможность снижения дозы/продолжения лечения цисплатином. Недостаточно данных относительно продолжения монотерапии топотеканом у больных раком шейки матки в случае прекращения лечения цисплатином.
Пациенты пожилого возраста. Корректировать дозу у пациентов пожилого возраста не требуется, если не нужна такая коррекция вследствие нарушения функции почек.
Режим дозирования при комбинации с другими препаратами. Дозу топотекана при применении с другими цитотоксическими препаратами можно изменять (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Способ приготовления р-ра
Топотекан 2,5 мг. Для образования р-ра, содержащего топотекан в концентрации 1 мг/мл, во флакон, содержащий 2,5 мг топотекана в форме лиофилизированного порошка, добавляют 2,5 мл воды для инъекций. Полученный р-р разводят 0,9% р-ром натрия хлорида для в/в инфузий или 5% р-ром глюкозы для в/в инфузий до достижения концентрации 25–50 мкг/мл.
Топотекан 4 мг. Для образования р-ра, содержащего топотекан в концентрации 1 мг/мл, во флакон, содержащий 4 мг топотекана в форме лиофилизированного порошка, добавляют 4 мл стерильной воды для инъекций. Полученный р-р разводят 0,9% р-ром натрия хлорида для в/в инфузий или 5% р-ром глюкозы для в/в инфузий до достижения концентрации 25–50 мкг/мл.

тяжелые реакции гиперчувствительности к топотекану и/или его компонентам в анамнезе.
Период беременности и кормления грудью.
Тяжелое угнетение костного мозга перед началом первого курса лечения (начальный уровень нейтрофилов перед применением <1,5·10⁹/л, уровень тромбоцитов <100·10⁹/л).

кровь и лимфатическая система: обратимая контролируемая дозозависимая гематологическая токсичность — анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения (см. Желудочно-кишечный тракт), тромбоцитопения, панцитопения, тяжелое кровотечение (ассоциированное с тромбоцитопенией).
Дыхательная система и органы грудной клетки: интерстициальные заболевания легких (в некоторых случаях даже с летальным исходом).
Желудочно-кишечный тракт: диарея, тошнота и рвота (которые могут быть тяжелыми), боль в животе, запор, мукозит. Сообщалось о случаях нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, которые возникли как осложнения индуцированной топотеканом нейтропении.
Кожа и подкожная клетчатка: алопеция, зуд.
Метаболизм и расстройства пищеварения: анорексия (которая может быть тяжелой).
Инфекции и инвазии: инфекции, сепсис (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса у пациентов, лечившихся топотеканом.
Общие расстройства и расстройства в месте введения: астения, лихорадка, утомляемость, выпотевание жидкости из сосудов, гипертермия, недомогание.
Явления выпотевания жидкости из сосудов имеют умеренный характер и не требуют в большинстве случаев специфической терапии.
Данных о кардиотоксичности, нейротоксичности или другой органной токсичности при применении топотекана не выявлено.
Длительное лечение топотеканом не приводило к повышению частоты случаев токсичности.
Иммунная система: гиперчувствительность, включая сыпь, зуд, анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу.
Гепатобилиарная система: гипербилирубинемия.
Ниже приведены гематологические и негематологические побочные реакции, связанные/возможно связанные с применением топотекана.
Гематологические: нейтропения: часто — тяжелая (количество нейтрофилов <0,5·10⁹/л); тромбоцитопения: часто — тяжелая (количество тромбоцитов <25·10⁹/л); анемия от умеренной до тяжелой (Hb ≤8,0 г/л).
Негематологические: реакции со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, запор и мукозит.
Умеренная боль в животе.
Утомляемость, астения у пациентов, лечившихся топотеканом.
Тотальная или выраженная алопеция.
Другими побочными реакциями являются анорексия, недомогание и гипербилирубинемия.
Известно о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции.

топотекан следует применять под контролем врача, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами.
Гематологическая токсичность является дозозависимой, поэтому следует регулярно контролировать параметры крови, включая количество тромбоцитов (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Как и другие цитотоксические средства, топотекан может вызвать тяжелую миелосупрессию. Сообщалось о случаях миелосупрессии, которая приводила к сепсису и летальным исходам в результате сепсиса у пациентов, лечившихся топотеканом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Индуцированная топотеканом нейтропения может вызвать нейтропенический колит. Известно о летальных случаях в связи с нейтропеническим колитом. У больных с симптомами лихорадки, нейтропении и одновременной абдоминальной болью следует рассмотреть возможность возникновения нейтропенического колита.
При применении топотекана сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, в некоторых случаях с летальным исходом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Факторами риска, лежащими в основе, являются интерстициальные заболевания легких в анамнезе, легочный фиброз, рак легких, влияние радиации на легкие и применение пневмотоксических препаратов и/или колониестимулирующего фактора. За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать для выявления симптомов, которые могут быть признаками интерстициальных заболеваний легких (таких, как кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). В случае выявления у пациента интерстициального заболевания легких применение топотекана следует прекратить.
Монотерапия топотеканом и топотекан в комбинации с цисплатином часто ассоциируются с клинически значимой тромбоцитопенией. Это следует учитывать при назначении топотекана, например, для лечения пациентов с повышенным риском кровотечения из опухоли.
Как ожидалось, пациенты с тяжелым соматическим статусом хуже отвечают на лечение и у них повышается частота возникновения таких осложнений, как лихорадка, инфекции и сепсис (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поэтому важным является точное определение соматического статуса пациента во время терапии для предотвращения его ухудшения.
Недостаточно данных для лечения топотеканом пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл/мин) или тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови ≥10 мг/дл), связанной с циррозом печени. Топотекан не рекомендуется для лечения этих групп пациентов.
У пациентов с печеночной недостаточностью (уровень сывороточного билирубина 1,5–10 мг/дл), лечившихся в/в топотеканом в дозе 1,5 мг/м² в течение 5 дней каждые 3 нед, наблюдалось снижение клиренса топотекана. Однако данных для дозовых рекомендаций препарата для этой группы пациентов недостаточно.
При применении топотекана в комплексе с другими цитостатиками может потребоваться коррекция дозы топотекана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
При работе с топотеканом необходимы следующие меры предосторожности: персонал должен быть обучен правилам приготовления р-ров; не допускать беременных сотрудниц к работе с препаратом; при приготовлении р-ров следует пользоваться защитной одеждой (в том числе маской, защитными очками, защитными перчатками); все предметы, использованные при работе с препаратом, относятся к категории предметов высокого риска, их следует помещать в мешки для высокотемпературной переработки; оставшуюся жидкость можно смыть большим количеством воды; при случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо немедленно промыть их большим количеством воды.
Контроль лабораторных показателей. В процессе терапии топотеканом необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, включая уровень тромбоцитов.
Применение следует ограничить при обострении герпесвирусных инфекций.
Применение в период беременности или кормления грудью. Как и другие цитотоксические средства, топотекан может оказать вредное воздействие на плод, поэтому его назначение беременным противопоказано. Пациентку нужно предупреждать о необходимости предотвращать беременность во время лечения топотеканом и немедленно сообщать врачу, если во время лечения топотеканом она забеременела.
Топотекан противопоказан кормящим грудью.
Дети. Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных детям (в возрасте до 18 лет) назначение топотекана не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. При лечении топотеканом необходимо соблюдать особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами, если отмечаются утомляемость и астения.

как и при применении других миелосупрессивных цитотоксических препаратов, при комбинированном применении топотекана с другими цитотоксическими препаратами (например с паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупресивного эффекта, что требует снижения дозы препарата. Однако при применении с препаратами платины взаимодействие этих препаратов зависит от последовательности их введения, от того, на какой день курса лечения (1-й или 5-й) назначаются препараты платины. Если цисплатин или карбоплатин вводят в 1-й день курса лечения топотеканом, то дозы препарата снижают по сравнению с дозами препаратов, которые назначают на 5-й день курса лечения.
При одновременном применении топотекана (0,75 мг/м²/сут в течение 5 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м²/сут в 1-й день) для лечения больных раком яичников средний плазменный клиренс топотекана на 5-й день слегка снижался по сравнению с уровнем на 1-й день. В результате системное распределение общего топотекана при измерении AUC и C_max на 5-й день увеличивалось на 12 и 23% соответственно. Фармакокинетических данных о применении топотекана (0,75 мг/м²/сут в течение 3 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м²/сут в 1-й день) у больных раком яичников нет.
Топотекан не тормозит ферменты цитохрома Р450 человека. При одновременном применении топотекана и гранисетрона, ондансетрона, морфина или кортикостероидов не отмечено существенного влияния на фармакокинетику топотекана.
Топотекан является субстратом для обоих ABCG2 (BCRP) и ABCB1 (P-гликопротеин) — транспортных белков и белка резистентности рака молочной железы. Ингибиторы ABCG2 и ABCB1 (например элакридар) при одновременном применении с пероральным топотеканом увеличивают влияние топотекана. Влияние элакридара на фармакокинетику в/в топотекана значительно меньше, чем влияние на пероральный топотекан.

известно о передозировке (доза в 10 раз выше рекомендуемой) при лечении пациентов в/в топотеканом. Предполагается, что первичными признаками передозировки будут угнетение костного мозга и стоматит. Симптомы передозировки находятся в пределах побочных реакций, ассоциированных с топотеканом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Дополнительно сообщалось о повышенных уровнях ферментов печени при передозировке препарата. Тактика врача направлена на устранение симптомов передозировки. Антидот при передозировке неизвестен.