Иринотекан-Хемотека раствор для инфузий 400 мг №1

Иринотекан - 400 мг

фармакодинамика. Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. В большинстве тканей иринотекана гидрохлорид с помощью карбоксилэстеразы метаболизируется до метаболита SN-38, превышающего по своей активности иринотекан и более цитотоксичного, чем иринотекан, в отношении некоторых клеточных линий опухолей. Угнетение ДНК-топоизомеразы I иринотеканом или SN-38 повреждает одноцепочечную ДНК, что, в свою очередь, блокирует репликацию ДНК и отвечает за цитотоксичность иринотекана. Выявлено, что эта цитотоксическая активность зависит от времени и является специфической относительно S-фазы митоза.
Кроме противоопухолевой активности иринотекана, наиболее значимый фармакологический эффект иринотекана заключается в подавлении ацетилхолинэстеразы.
Пациенты со сниженной активностью UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1A1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, который обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера — Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера — Найяра (тип 1-й и 2-й) или гомозиготы по аллели UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3-й и 4-й степени) после введения средних или высоких доз иринотекана (>150 мг/м²). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.
Пациентам, которые известны гомозиготами по аллели UGT1A1*28, следует принимать обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за состоянием таких пациентов следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозы следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В настоящее время недостаточно клинических данных для заключения о целесообразности генотипирования пациентов с аллелями UGT1A1.
Фармакокинетика. После введения иринотекана в дозе 100–750 мг/м² путем 30-минутной в/в инфузии каждые 3 нед наблюдается двух- или трехфазная плазменная элиминация иринотекана. Средний клиренс — 15 л/ч/м², объем распределения в равновесном состоянии (Vss) — 157 л/м². Средний Т_½ из плазмы крови во время первой фазы трехфазной модели составил 12 мин, во время второй фазы — 2,5 ч, во время третьей фазы — 14,2 ч. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным Т_½ 13,8 ч.
Связывание с белками плазмы крови составляет около 65% для иринотекана гидрохлорида и 95% для метаболита SN-38.
Более 50% дозы иринотекана, введенного в/в, выводится в неизмененном виде, 33% выделяется с калом, в основном через желчь, 22% — с мочой.
Клиренс иринотекана снижается почти на 40% у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг/м² приводит к экспозиции препарата в плазме крови, которая сравнима с таковой при дозе 350 мг/м² у больных раком с нормальными показателями функции печени.
Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например лейконейтропении и диареи) связана с влиянием (площадь под кривой «концентрация-время») неизмененного иринотекана и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь отмечена между гематологической токсичностью (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами площади под кривой «концентрация-время» иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:
• в комбинации с 5-флуороурацилом и фолиевой кислотой пациентам, которые не получали предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;
• в качестве монотерапии пациентам, у которых установленный режим лечения с применением 5-флуороурацила оказался неэффективным.
В сочетании с цетуксимабом иринотекан применять для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермальному фактору роста, пациентам, которые ранее не получали лечение по поводу метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.
В сочетании с 5-флуороурацилом, фолиевой кислотой и бевацизумабом иринотекан применять как терапию первой линии у пациентов с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.
В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) применять как терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Р-р для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.
Рекомендуемые дозы. При монотерапии иринотекан обычно следует назначать 1 раз в 3 нед. В то же время пациентам, для которых может быть необходимо более тщательное наблюдение или находящихся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение): рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м² поверхности тела, введенных путем в/в инфузии продолжительностью 30–90 мин через каждые 3 нед (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечения): эффективность и безопасность применения препарата в комбинации с 5-флуороурацилом (5-ФУ) и фолиевой кислотой (ФК) оценивали по следующей схеме дозирования (см. фармакодинамика): иринотекан и 5-ФУ/ФК через каждые 2 нед. Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м², введенных путем в/в инфузии продолжительностью 30–90 мин 1 раз в 2 нед с последующим введением путем инфузии ФК или 5-ФУ. Обычно следует применять такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба.
Коррекция дозы. Иринотекан следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций степени 0-й или 1-й по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.
В начале следующего введения путем инфузии дозу иринотекана и 5-ФУ, если он применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций самой тяжелой степени, которые отмечались во время предыдущей инфузии.
Следует отложить начало лечения на 1–2 нед для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.
При развитии таких побочных реакций дозу иринотекана и/или 5-ФУ следует снизить на 15–20%:
— гематотоксичность (нейтропения 4-й степени, фебрильная нейтропения (нейтропения 3–4-й степени, сопровождающаяся лихорадкой 2–4-й степени ), тромбоцитопения и лейкопения (4-й степени));
— негематологическая токсичность (3–4-й степени).
Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м² 2 раза в сутки.
Продолжительность лечения. Лечение иринотеканом необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.
Пациенты с нарушением функции печени
Монотерапия
• Пациентам с индексом общего состояния ≤2 начальную дозу иринотекана необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем больше 50% клиренс иринотекана снижается (см. Фармакокинетика), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м².
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м².
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует назначать иринотекан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Информация относительно применения иринотекана в комбинации с другими препаратами у пациентов с поражениями печени отсутствует.
Пациенты с нарушением функции почек. Применять иринотекан у пациентов с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата у такой категории пациентов не проводили (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Пациенты пожилого возраста. Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще отмечают снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют более интенсивного наблюдения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Концентрат для приготовления р-ра для инфузий следует разводить сразу после открытия.
Химическая и физическая стабильность продемонстрирована в течение 24 ч при хранении при комнатной температуре (15–25 °С) при разведении 0,9% р-ром хлорида натрия или 5% р-ром декстрозы и в течение 48 ч при хранении при температуре 2–8 °C при разведении 5% р-ром декстрозы.
С точки зрения микробиологии, этот препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, ответственность за время и условия эксплуатационного хранения перед использованием несет пользователь, и время не должно превышать 24 ч при температуре 2–8 °С, за исключением случаев, когда разведение осуществлялось в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Дети. Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов.

— хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
— наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлориду тригидрат или любому из вспомогательных компонентов препарата;
— уровень билирубина в крови, в 3 раза превышающий верхнюю границу нормы;
— выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;
— общее состояние пациента >2 (по классификации ВОЗ);
— период кормления грудью;
— одновременное применение с препаратами зверобоя;
— одновременное применение с вакцинами против желтой лихорадки (риск летальной генерализованной реакции на вакцину).
В случае комбинированного лечения с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином — дополнительные противопоказания к применению, приведены в инструкциях для применения соответствующих лекарственных средств.

нежелательные эффекты, изложенные в этом разделе, касаются иринотекана. Не существует доказательств влияния цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана и наоборот. При применении в комбинации с цетуксимабом полученные сообщения о дополнительных побочных эффектах, которые обычно ассоциируются с цетуксимабом (такие как угревая сыпь).
Артериальная гипертензия 3-й степени была основным существенным фактором риска, который сопровождал добавление бевацизумаба в схему лечения болюсным иринотеканом/5-ФУ/ФК. Также при применении этой схемы несколько повышалась частота диареи и лейкопении 3–4-й степеней тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только болюсный иринотекан/5-ФУ/ФК без добавления бевацизумаба.
Нежелательные реакции на лекарственное средство у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при применении монотерапии капецитабином или отмечались с повышенной частотой по сравнению с таковой при монотерапии капецитабином, включают тромбоз/эмболию, реакции гиперчувствительности, ишемию/инфаркт миокарда, фебрильную нейтропению.
Полную информацию о побочных реакциях на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабина.
Нежелательные реакции на лекарственное средство 3-й и 4-й степени у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакциям, которые отмечались при применении монотерапии капецитабином или оказывались с повышенной частотой по сравнению с таковой при монотерапии капецитабином, включают нейтропению, тромбоз/эмболию, АГ, ишемию/инфаркт миокарда.
Инфекции и инвазии: инфекции; почечная недостаточность, артериальная гипотензия или сердечно-сосудистая недостаточность у пациентов с сепсисом.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения (дозолимитирующий токсический эффект иринотекана), анемия, тромбоцитопения. Сообщалось о периферической тромбоцитопении с антитромбоцитарными антителами.
Со стороны нервной системы: временное нарушение речи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, головокружение.
Со стороны ЖКТ: поздняя диарея (появляется через 24 ч или более после приема и является дозолимитирующим токсическим эффектом иринотекана), тошнота, рвота, у пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом отмечали случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения, запор, обструкция кишечного тракта, кишечная непроходимость, расширение толстой кишки, непроходимость без предварительного колита, заворот кишок, желудочно-кишечное кровотечение, колит (в том числе тифлит), ишемический и язвенный колит, перфорация кишечника, анорексия, спазмы/боль в животе, мукозит, нарушения со стороны прямой кишки, стоматит, усиление слюноотделения, кандидоз пищеварительного тракта, ранняя диарея, бессимптомный панкреатит или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы. Сообщалось о случаях псевдомембранозного колита, один из которых был задокументирован бактериологически (Clostridium difficile). Сообщалось также о случаях нарушения функции почек и ОПН, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями и/или снижением ОЦК, вызванного желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: АГ, артериальная гипотензия, брадикардия, обморок, недостаточность кровообращения, ишемия миокарда, тромбоэмболические заболевания*.
Со стороны дыхательной системы: ринит, интерстициальные заболевания легких (в виде легочных инфильтратов), одышка, икота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: обратимая алопеция, кожные реакции, сыпь, повышенное потоотделение, покраснение лица.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилактические/анафилактоидные реакции.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, инфекционные заболевания мочевыводящих путей.
Со стороны органа зрения: миоз, слезотечение.
Со стороны метаболизма: уменьшение массы тела, гиповолемия, гипомагниемия, гипокалиемия и гипонатриемия (обычно связанные с диареей и рвотой).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: спазмы мышц, судороги, парестезии.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: боль в молочных железах.
Общие нарушения и реакции в месте введения: острый холинергический синдром (основные симптомы этого синдрома: ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, которые возникали во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата и исчезали после введения атропина), астения, лихорадка, боль, реакции в месте инфузии, синдром распада опухоли и образования язв толстой кишки, озноб, недомогание.
Лабораторные исследования: повышение уровня трансаминаз, ЩФ, билирубина, креатинина в сыворотке крови, повышение уровня амилазы и/или липазы, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы.
*Включая стенокардию, тромбоз артерий, инфаркт мозга, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен, эмболию сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемию миокарда, нарушение периферического кровообращения, эмболию легочной артерии, внезапный летальный исход, тромбофлебит, тромбоз с стороны сосудов.

инфузию иринотекана гидрохлорида следует осуществлять только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.
Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекана гидрохлорид следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза будет превышать возможный риск:
• лечение пациентов с наличием фактора риска, в частности с общим статусом 2 (по шкале ВОЗ);
• в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут следовать рекомендациям по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.
При применении иринотекана гидрохлорида как средства монотерапии схема дозирования его составляет 1 раз в 3 нед. Однако схему дозирования 1 раз в неделю можно применять у пациентов, которые требуют дальнейшего тщательного наблюдения или подвержены риску возникновения тяжелой нейтропении.
Поздняя диарея. Пациенты должны знать о риске появления поздней диареи, которая может возникать более чем через 24 ч после введения иринотекана и в любое время перед следующим циклом. Пациенты должны немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.
К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию на область брюшной полости и таза, пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым состоянием (общее состояние ≥2 по классификации ВОЗ), пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрозой для жизни, особенно в тех случаях, когда она сопровождается нейтропенией.
При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить обильное питье, содержащее электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию.
Рекомендуемая противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за риска паралитической кишечной непроходимости.
При диарее, сопровождающейся нейтропенией (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³), кроме антидиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.
Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в следующих ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (требуется в/в гидратация), диарея, продолжающаяся более 48 ч, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.
Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых поздняя диарея уже отмечалась в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжелая диарея, в следующих циклах лечения рекомендуется снизить дозу иринотекана. Рекомендуемая доза — 125 мг/м², которую вводят путем в/в инфузии в течение 90 мин 1 раз в неделю в течение 4 нед, после чего 2 нед перерыв.
У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови.
Гематология. Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой (температура тела >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/м³), необходимо срочно лечить в условиях стационара с в/в введением антибиотиков широкого спектра действия.
Пациентам с тяжелыми побочными реакциями со стороны системы крови при последующем введении иринотекана рекомендуется снизить дозу. У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить анализ крови.
Печеночная недостаточность. Исследования функции печени должны выполняться перед началом терапии и перед каждым последующим циклом. Пациентам с уровнем общего билирубина в сыворотке крови, в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана и, таким образом, повышения риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.
Тошнота и рвота. Перед каждым введением иринотекана рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. Пациентов с рвотой в сочетании с поздней диареей необходимо срочно госпитализировать.
Острый холинергический синдром. При появлении острого холинергического синдрома необходимо ввести атропина сульфат (0,25 мг п/к), кроме случаев противопоказаний к такому лечению.
Следует соблюдать осторожность по отношению к больным БА. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять атропина сульфат с последующим введением иринотекана.
Со стороны дыхательной системы. Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно, связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относятся применение препаратов, токсичных по отношению к легким, лучевая терапия и колониестимулирующие факторы. За состоянием пациентов с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.
Экстравазация. Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.
Пациенты пожилого возраста. Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует соблюдать осторожность при выборе дозы иринотекана для этой группы пациентов.
Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника. Пациентов не следует лечить иринотеканом до полного устранения кишечной непроходимости.
Пациенты с нарушением функции почек. Исследования в этой группе пациентов не проводились.
Нарушения со стороны сердца. После иринотекана отмечали случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, которые подвергаются регулированию (например курение, АГ и гиперлипидемия).
Влияние иммунодепрессантов/повышенная склонность к инфекциям. Применение живых или живых аттенуированных (ослабленных) вакцин у пациентов с ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии (включая иринотекан) иммунитетом может привести к тяжелым или летальным инфекциям. Следует избегать вакцинации с помощью живых вакцин пациентов, получающих иринотекан. Убитые или инактивированные вакцины могут быть применены, однако ответ на эти вакцины может быть снижен.
Функциональное состояние. У пациентов с плохим функциональным состоянием повышается риск развития побочных эффектов при применении иринотекана. Специальные рекомендации для пациентов с функциональным статусом 2 согласно критериям Восточной объединенной группы онкологии (ВОГО) следует применять в соответствии с выбранным режимом дозирования. Пациентам с функциональным статусом 3 и 4 применение иринотекана противопоказано. У пациентов, получавших иринотекан/5-ФУ или 5-ФУ/лейковорин в ходе сравнительных клинических исследований, показатели госпитализации, нейтропенической лихорадки, тромбоэмболии, прекращения первого цикла лечения и раннего летального исхода были выше при начальном функциональном статусе 2 по сравнению с таковыми у пациентов со статусом 0 и 1.
Рак желудка. У больных раком желудка возрастает риск миелосупрессии и других проявлений токсичности при лечении иринотеканом. Для лечения таких пациентов следует применять более низкие стартовые дозы препарата.
Лучевая терапия. Пациенты, которые ранее получали облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, которые ранее подвергались масштабному облучению, следует с осторожностью. В зависимости от выбранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особые рекомендации по дозированию.
Другие факторы. Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (такими как кетоконазол) или индукторами (такими как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP 3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Во время применения препарата и по крайней мере в течение 3 мес после прекращения терапии необходимо пользоваться противозачаточными средствами.
Отмечали отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.
Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.
Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия/дозу, то есть практически свободный от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Период беременности. Данных по применению иринотекана у беременных нет. В исследованиях на животных показано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять иринотекан в период беременности за исключением крайней необходимости.
Женщины, которые могут забеременеть. Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и 1 мес после лечения, а мужчинам — в течение лечения и 3 мес после окончания курса лечения.
Период кормления грудью. Меченный ¹⁴С иринотекан выявлен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения иринотеканом грудное вскармливание следует приостановить.
Влияние на репродуктивную функцию. Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 ч после применения иринотекана и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять транспортными средствами и не работать с другими механизмами.
Особые меры безопасности. При приготовлении и введении иринотекана следует соблюдать осторожность и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный р-р для инфузий попал на кожу, его следует немедленно и полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный р-р для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.
Приготовление р-ра для в/в инфузий
ПРИГОТОВЛЕНИЕ Р-РА ДЛЯ ИНФУЗИЙ НЕОБХОДИМО ОСУЩЕСТВЛЯТЬ В АСЕПТИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ!
Если после растворения концентрата во флаконах наблюдается любой осадок, препарат следует уничтожить соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.
Соблюдая асептические условия, из флакона с помощью калиброванного шприца отбирать необходимое количество концентрата и вводить в инфузионный мешок емкостью 250 мл или во флакон, содержащий или 0,9% р-р натрия хлорида, или 5% р-р декстрозы. Р-р для инфузий следует тщательно перемешать, вращая флакон вручную.
Уничтожение. Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартными процедурами, которые применяются к цитотоксическим препаратам.

взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи не может быть исключено. Поскольку иринотекан проявляет антихолинэстеразную активность, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, а также возможно антагонистическое взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами. Одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих CYP 3A (например карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), приводит к снижению эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и фармакодинамического эффекта. Следует с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, которые не индуцируют ферменты, по меньшей мере за неделю до начала лечения иринотеканом пациентов, нуждающихся в терапии антиконвульсантами.
Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, получающих терапию кетоконазолом, что приводит к росту SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить по крайней мере за неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, известных как ингибиторы (кетоконазол) или индукторы (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) препаратов, которые метаболизируются системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекана с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекана, поэтому такого сочетания препаратов следует избегать.
Одновременное применение 5-ФУ/ФК в комбинированной терапии иринотеканом не изменяет фармакокинетику последнего.
Дексаметазон. Лимфоцитопения определялась у пациентов, получавших иринотекан, и, возможно, назначение дексаметазона как антимиметика повышает вероятность лимфоцитопении. Однако серьезных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.
Гипергликемию отмечали у больных сахарным диабетом или при непереносимости глюкозы во время применения иринотекана. Вероятно, что дексаметазон, который получали как антимиметик, предопределял возникновение гипергликемии у некоторых пациентов.
Слабительные средства. Слабительные средства, применяемые в течение терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость или тяжесть диареи.
Мочегонные средства. Вторичная дегидратация при рвоте или диарее может быть вызвана иринотеканом. Врач может отменить мочегонные средства во время режима дозирования иринотеканом и в период активной рвоты или диареи.
Зверобой (Hypericum perforatum). Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, принимавших иринотекан одновременно с препаратами зверобоя. Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом.
Атазанавира сульфат. Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP 3A4 и UGT1A1, может повысить системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачи должны принимать это во внимание, когда назначают комбинацию указанных препаратов.
Для пациентов, у которых развилась тяжелая диарея, лейкопения или нейтропения при применении бевацизумаба и иринотекана, нужно модифицировать дозу иринотекана.
Взаимодействия, общие для всех цитотоксических препаратов. У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. Поэтому у таких пациентов обычно следует применять антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов — антагонистов витамина К, необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противораковых химиотерапевтических препаратов.
Одновременное применение запрещено. Вакцины против желтой лихорадки: риск летальной генерализованной реакции на вакцину.
Одновременное применение не рекомендуется. Живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки): риск системного, возможно, летального заболевания (например инфекций). Этот риск повышается у пациентов, иммунитет которых подавлен главным заболеванием. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину (полиомиелит).
Фенитоин: риск усиления судорог вследствие снижения пищеварительной абсорбции фенитоина цитотоксическим препаратом.
Лекарственные средства, одновременное применение которых требует осторожности. Циклоспорин, такролимус: чрезмерное угнетение иммунитета с риском пролиферации лимфоцитов.
Не существует доказательств влияния цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или наоборот.
Несовместимость. Иринотекан нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением средств, которые приведены в Особые меры безопасности.

получены сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями являются тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Для лечения передозировки иринотекана нет ни одного известного антидота. Следует начать интенсивное поддерживающее лечение для того, чтобы предотвратить дегидратацию вследствие диареи, а также для лечения инфекционных осложнений.