ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Интерферон α-2а получают по технологии рекомбинантной ДНК с использованием генно-инженерного штамма E. coli. Роферон-А обладает многими свойствами так называемых природных α-интерферонов человека. Он действует против вирусов, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток. В опухолевых клетках человека, обработанных препаратом Роферон-А (в клетках НТ 29), достоверно уменьшается синтез ДНК, РНК и белка. Роферон-А оказывает антипролиферативное действие на ряд опухолей in vitro и подавляет рост некоторых ксенотрансплантатов опухолей у бестимусных мышей. Ограниченное число клеточных опухолевых линий человека, которые росли in vivo у бестимусных мышей с иммунодефицитом, изучалось на предмет чувствительности к препарату Роферон-А. In vivo антипролиферативная активность препарата Роферон-А изучалась на таких опухолях, как мукоидная карцинома молочной железы и аденокарцинома слепой кишки, а также рак толстой кишки и предстательной железы. Степень антипролиферативной активности варьирует.
Фармакокинетика. Как у здоровых добровольцев, так и у больных метастазирующим раком отмечают большие индивидуальные колебания концентрации интерферона α-2а в плазме крови. У человека фармакокинетика препарата Роферон-А в дозах 3–198 млн МЕ имела линейный характер.
У здоровых лиц Т_½ интерферона α-2а после в/в инфузии 36 млн МЕ составлял 3,7–8,5 ч (в среднем 5,1 ч), объем распределения в равновесном состоянии колебался от 0,223 до 0,748 л/кг массы тела (в среднем 0,4 л/кг), общий клиренс — 2,14–3,62 мл/мин/кг (в среднем 2,79 мл/мин/кг). После введения дозы 36 млн МЕ C_max в плазме крови колебалась от 1500 до 2580 пг/мл (в среднем 2020 пг/мл), а после п/к введения — от 1250 до 2320 пг/мл (в среднем 1730 пг/мл ), и достигалась в среднем через 3,8 и 7,3 ч соответственно.
После в/м или п/к введения биодоступность превышает 80%. После однократного введения интерферона α-2а больным метастазирующим раком и хроническим гепатитом В фармакокинетические показатели были аналогичны таковым у здоровых добровольцев. После однократного введения доз до 198 млн МЕ отмечали дозозависимое повышение плазменных концентраций.
Распределение или выведение интерферона α-2а при его введении 2 раза в сутки (0,5–36 млн МЕ), 1 раз в сутки (1–54 млн МЕ) или 3 раза в неделю (1–136 млн МЕ) в течение до 28 дней не изменялись. Основным путем выведения α-интерферона является почечный катаболизм. Печеночный метаболизм и выведение с желчью представляют собой менее важные пути элиминации препарата Роферон-А.
У некоторых больных диссеминированным раком в/м введение интерферона α-2а один или несколько раз в сутки продолжительностью до 28 дней приводило к повышению плазменных концентраций в 2–4 раза по сравнению с такими же после разового введения. Однако многократное введение согласно каждому из изученных ранее режимов дозирования не изменяло параметры распределения или выведения препарата.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение волосатоклеточного лейкоза.
Лечение прогрессирующей бессимптомной саркомы Капоши у больных СПИДом с числом CD4 >250/мм³.
Лечение хронической фазы Ph-положительного хронического миелолейкоза. Роферон-А не является альтернативным лечением хронического миелолейкоза у пациентов, имеющих родственников с идентичным человеческим лейкоцитарным антигеном и которым планируется в ближайшем будущем аллогенная трансплантация костного мозга. На сегодня неизвестно, можно ли считать Роферон-А радикальным лечением этого заболевания.
Лечение кожной Т-клеточной лимфомы. Интерферон α-2а (Роферон-А) может быть активным у пациентов с прогрессирующим заболеванием, которые рефрактерны к стандартному лечению или у которых стандартное лечение считается неуместным.
Лечение гистологически подтвержденного хронического гепатита B у взрослых, имеющих маркеры вирусной репликации, то есть положительного на ДНК вируса гепатита В (ДНК ВГВ) или HBeAg.
Лечение гистологически подтвержденного хронического гепатита С у взрослых, имеющих антитела к вирусу гепатита С или РНК вируса гепатита С (РНК ВГС) и повышение активности АлАТ в плазме крови без признаков печеночной декомпенсации.
Эффективность интерферона α-2а в лечении гепатита С повышается при комбинированном применении с рибавирином. Монотерапия препаратом Роферон-А должна проводиться при непереносимости или наличии противопоказаний к применению рибавирина.
Лечение фолликулярной неходжкинской лимфомы.
Лечение распространенной почечноклеточной карциномы.
Лечение злокачественной меланомы II стадии по классификации Американского объединенного онкологического комитета (толщина опухоли >1,5 мм по Бреслоу, поражение лимфоузлов и отдаленные метастазы отсутствуют) после хирургической резекции.

ПРИМЕНЕНИЕ:

волосатоклеточный лейкоз
Начальная доза препарата составляет 3 млн МЕ/сут п/к или в/м в течение 16–24 нед. При возникновении непереносимости препарата суточную дозу снижают до 1,5 млн МЕ и/или уменьшают кратность введения до 3 раз в неделю.
Поддерживающая доза: 3 млн МЕ п/к или в/м 3 раза в неделю. При возникновении непереносимости дозу препарата снижают до 1,5 млн МЕ 3 раза в неделю.
Продолжительность лечения: 6 мес при наличии положительного эффекта или прекратить — при его отсутствии. Лечение проводили до 20 мес непрерывно. Оптимальная продолжительность лечения препаратом Роферон-А пациентов с волосатоклеточным лейкозом не установлена. Минимальная эффективная доза препарата Роферон-А у пациентов с волосатоклеточным лейкозом не установлена.
Саркома Капоши у больных на фоне СПИДа. Роферон-А показан для лечения прогрессирующей бессимптомной саркомы Капоши у больных СПИДом с числом CD4 >250/мм³.
Маловероятно, что пациенты с саркомой Капоши, больные СПИДом с числом CD4 <250/мм³ или с оппортунистическими инфекциями или системными симптомами в анамнезе, положительно отреагируют на терапию препаратом Роферон-А, и поэтому лечение этим препаратом не должно проводиться. Оптимальная доза не установлена.
Роферон-А не следует применять в комбинации с ингибиторами протеазы. За исключением зидовудина, нет данных по безопасности относительно комбинированного применения препарата Роферон-А с ингибиторами обратной транскриптазы.
Начальная доза: больным в возрасте ≥18 лет Роферон-А следует вводить п/к или в/м в течение 10–12 нед, постепенно доводя суточную дозу до 18 млн МЕ, а по возможности — до 36 млн МЕ. Повышают дозу по следующей схеме: 1–3-й день — 3 млн МЕ/сут, 4–6-й день — 9 млн МЕ/сут, 7–9-й день — 18 млн МЕ/сут; при хорошей переносимости дозу повышают на 10–84-й день до 36 млн МЕ/сут.
Поддерживающая терапия: 3 раза в неделю вводят максимально переносимую дозу, но не превышающую 36 млн МЕ/сут. У больных СПИДом с саркомой Капоши, получавших лечение препаратом Роферон-А в дозе 3 млн МЕ/сут, отмечали низкую частоту ответа по сравнению с пациентами, получавшими рекомендованную дозу.
Длительность лечения: для определения реакции на лечение следует документально фиксировать динамику развития опухолевого процесса. Больным необходимо принимать препарат не менее 10 нед, предпочтительно — 12 нед, после чего врач должен решить, следует ли продолжать терапию (при наличии положительного эффекта) или прекратить ее (при его отсутствии). Как правило, эффект начинает проявляться через 3 мес лечения. Максимальная продолжительность лечения составляла 20 мес непрерывно. При наличии эффекта лечение следует продолжать как минимум до исчезновения опухоли. Оптимальная продолжительность лечения препаратом Роферон-А саркомы Капоши у больных СПИДом не установлена.
Примечание: после прекращения терапии препаратом Роферон-А саркома Капоши часто рецидивирует.
Хронический миелолейкоз. Роферон-А приводит к гематологической ремиссии у 60% пациентов с хроническим миелолейкозом при стабильном течении заболевания независимо от предшествующей терапии. У ⅔ этих больных полная гематологическая ремиссия сохраняется через 18 мес после начала лечения. В отличие от цитотоксической химиотерапии, лечение интерфероном α-2a может привести к стабильной цитогенетической ремиссии, продолжающейся более 40 мес.
Рекомендации по дозированию: больным в возрасте ≥18 лет Роферон-А следует вводить в течение 8–12 нед. Рекомендуют следующую схему постепенного повышения дозы: 1–3-й день — 3 млн МЕ/сут, 4–6-й день — 6 млн МЕ/сут, 7–84-й день — 9 млн МЕ/сут.
Длительность лечения: не менее 8 нед, предпочтительно — 12 нед, после чего врач должен решить, следует ли продолжать терапию (при наличии эффекта) или прекратить ее (при отсутствии динамики гематологических показателей). При наличии клинического эффекта лечение продолжают до достижения полной гематологической ремиссии, но не более 18 мес. Всем больным с полной гематологической ремиссией следует продолжать лечение в дозе 9 млн МЕ/сут (оптимальная доза) или 9 млн МЕ 3 раза в неделю (минимальная доза), чтобы как можно раньше достичь цитогенетической ремиссии. Описаны случаи цитогенетических ремиссий в течение 2 лет после начала лечения. Эффективность и безопасность лечения, а также оптимальные дозы препарата Роферон-А для детей с хроническим миелолейкозом не установлены.
Кожная Т-клеточная лимфома. Оптимальная доза не установлена.
Начальная доза: 3 млн МЕ больным в возрасте ≥18 лет постепенно повышая суточную дозу до 18 млн МЕ на протяжении 12 нед по схеме: 1–3-й день — 3 млн МЕ/сут, 4–6-й день — 9 млн МЕ/сут, 7–84-й день — 18 млн МЕ/сут.
Поддерживающая терапия: 3 раза в неделю больным вводят максимально переносимую дозу, не превышающую 18 млн МЕ.
Продолжительность лечения: пациенты должны получать препарат не менее 8 нед, предпочтительно — 12 нед, после чего врач должен решить, следует ли продолжать терапию (при наличии положительного эффекта) или прекратить ее (при его отсутствии). Лечение проводили до 40 мес подряд. У больных, положительно реагирующих на лечение, его надо продолжать не менее 12 мес, чтобы максимально повысить вероятность достижения полной и длительной ремиссии. Оптимальная продолжительность лечения кожной Т-клеточной лимфомы не установлена.
Примерно у 40% больных с кожной Т-клеточной лимфомой объективно не удается достичь противоопухолевого эффекта. Частичная ремиссия достигается обычно в течение 3 мес лечения, полная — в течение 6 мес, хотя иногда для достижения хорошего эффекта требуется 12 мес терапии.
Хронический вирусный гепатит В. На сегодня оптимальная схема лечения не установлена. Обычно назначают по 2,5–5 млн МЕ/м² 3 раза в неделю в течение 4–6 мес. Если содержание маркеров вирусной репликации или HBsAg после 1 мес лечения не снизилось, дозу можно повысить. Дальнейшую коррекцию дозы проводят в зависимости от переносимости препарата. Если через 3–4 мес улучшения не выявлено, следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии.
Дети. Доза в 10 млн МЕ/м² безопасно применялась у детей с хроническим гепатитом В. Однако эффективность терапии не была продемонстрирована.
Хронический гепатит C
Комбинированная терапия препаратом Роферон-А и рибавирином
Пациенты с рецидивом
Роферон-А в комбинации с рибавирином показан пациентам с хроническим гепатитом С, ответившим на предыдущую монотерапию интерфероном-α с последующим развитием рецидива после отмены терапии.
Рекомендации по дозировке: 4,5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес.
Доза рибавирина: 1000–1200 мг в 2 приема (утром во время завтрака и вечером во время ужина).
Режим дозирования рибавирина — см. инструкцию по применению рибавирина.
Ранее не леченные больные
Эффективность интерферона α-2а в лечении гепатита С повышается при комбинированном применении с рибавирином. Монотерапия препаратом Роферон-А должна проводиться при непереносимости или наличии противопоказаний к применению рибавирина.
Рекомендации по дозировке: 3–4,5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение не менее 6 мес. У пациентов, инфицированных 1 генотипом вируса и с высокой вирусной нагрузкой до лечения, у которых через 6 мес не определяется ВГС РНК, лечение следует продолжать еще 6 мес.
Доза рибавирина: см. выше.
При решении вопроса о продолжении терапии до 12 мес следует принимать во внимание другие отрицательные прогностические факторы (возраст >40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз). У пациентов, у которых не получен вирусологический ответ через 6 мес лечения (ВГС РНК ниже нижней границы определения), в целом не достигается устойчивый вирусологический ответ (ВГС РНК ниже нижней границы определения через 6 мес после прекращения лечения).
Монотерапия препаратом Роферон-А
Роферон-А следует назначать в качестве монотерапии при непереносимости или наличии противопоказаний к применению рибавирина.
Начальная доза Роферон-А назначают по 3–6 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес в качестве индукционной терапии, при переносимости пациентом. При отсутствии ответа на терапию через 3–4 мес лечения следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Роферон-А.
Поддерживающая доза у пациентов, у которых нормализовался уровень АлАТ в плазме крови и/или ВСГ РНК не определяется, рекомендуется проведение поддерживающей терапии препаратом Роферон-А в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение дополнительных 6 мес или дольше с целью закрепления полного ответа. Оптимальная продолжительность лечения еще не установлена, однако рекомендуется лечение в течение не менее 12 мес.
Примечание: у большинства пациентов, у которых произошел рецидив после адекватной монотерапии препаратом Роферон-А, этот рецидив отмечался в течение 4 мес после завершения лечения.
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности. Роферон-А продлевает выживаемость без заболевания и выживаемости без прогрессирования при применении в качестве дополнительного лечения к химиотерапии по схеме CHOP у пациентов с распространенной (с высокой опухолевой нагрузкой) фолликулярной неходжкинской лимфомой. Однако эффективность дополнительного лечения интерфероном α-2а относительно продолжительности жизни у этих пациентов не установлена.
Роферон-А можно назначать одновременно с традиционными схемами химиотерапии (например в комбинации с циклофосфамидом, преднизоном, винкристином и доксорубицином) по 6 млн МЕ/м² п/к или в/м с 22-го по 26-й день каждого 28-дневного цикла.
Почечно-клеточная карцинома
В комбинации с винбластином. Терапия препаратом Роферон-А в комбинации с винбластином индуцирует частоту общего ответа у 17–26% пациентов, отсрочивает прогрессирование заболевания и повышает общую выживаемость у пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой.
Рекомендации по дозировке: по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение одной недели, 9 млн МЕ 3 раза в неделю в течение следующей недели и после этого 18 млн МЕ 3 раза в неделю еще в течение одной недели. Одновременно применяют винбластин в/в согласно инструкции производителя в дозе 0,1 мг/кг массы тела однократно каждые 3 нед.
Если доза препарата Роферон-А 18 млн МЕ 3 раза в неделю не переносится пациентами, ее можно снизить до 9 млн МЕ 3 раза в неделю.
Продолжительность лечения должна составлять не менее 3 мес и максимально до 12 мес или до прогрессирования заболевания. У пациентов, у которых получен полный ответ, лечение можно прекратить через 3 мес после его достижения.
В комбинации с бевацизумабом
Рекомендации по дозировке: по 9 млн МЕ 3 раза в неделю до прогрессирования заболевания или в течение до 12 мес. Безопасность и эффективность терапии препаратом Роферон-А после 12 мес не изучали.
Возможно назначение препарата Роферон-А в низкой дозе (3 или 6 млн МЕ 3 раза в неделю), при этом рекомендуемая доза 9 млн МЕ должна быть достигнута в течение первых 2 нед лечения.
При непереносимости дозы препарата Роферон-А 9 млн МЕ 3 раза в неделю, ее можно снизить до минимальной — 3 млн МЕ 3 раза в неделю. Роферон-А вводится после окончания инфузии бевацизумаба при комбинированном применении препарата Роферон-А с бевацизумабом (см. инструкцию по применению препарата).
Меланома после хирургической резекции. Адъювантная терапия препаратом Роферон-А в низких дозах увеличивает продолжительность периода без рецидива заболевания у больных без поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов после резекции меланомы (толщина опухоли >1,5 мм). Лечение должно быть начато не позднее чем через 6 нед после операции.
Доза: 3 млн МЕ 3 раза на неделю. При непереносимости дозу следует снизить до 1,5 млн МЕ 3 раза в неделю.
Продолжительность лечения — 18 мес.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к рекомбинантному интерферону α-2а или любому компоненту препарата;
тяжелые заболевания сердца (в том числе в анамнезе). Указаний на прямое кардиотоксическое действие препарата нет, однако существует вероятность, что острые, самопроизвольно исчезающие токсические эффекты (например повышение температуры тела, озноб), часто сопровождающие лечение препаратом Роферон-А, могут вызвать обострение имеющихся заболеваний сердца;
тяжелые нарушения функции почек, печени;
угнетение миелоидного ростка кроветворения;
заболевания, сопровождающиеся судорогами и/или нарушениями функции ЦНС;
хронический гепатит в стадии выраженной декомпенсации или цирроз печени;
хронический гепатит у больных, принимающих или недавно принимавших иммунодепрессанты (за исключением кратковременного лечения стероидами);
дети в возрасте до 3 лет. Спирт бензиловый, который является вспомогательным веществом препарата Роферон-А, в редких случаях ассоциировался с потенциально токсичными фатальными явлениями и анафилактическими реакциями у детей в возрасте до 3 лет. Поэтому препарат Роферон-А не следует применять у недоношенных детей, новорожденных, младенцев и детей в возрасте до 3 лет. Р-р препарата Роферон-А содержит 10 мг/мл спирта бензилового.
Комбинированная терапия с рибавирином: (см. инструкцию по применению рибавирина), если интерферон α-2а применяется в комбинации с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

ниже приведены данные о побочном действии препарата, которые основаны на опыте лечения пациентов с различными злокачественными заболеваниями, часто рефрактерных к предыдущей терапии, которые выявлены в поздних стадиях, а также больных хроническим гепатитом В и C.
Примерно у ⅔ онкологических больных отмечали анорексию и у ½ пациентов — тошноту. Сердечно-сосудистые и легочные расстройства выявляли примерно у ¹/₅ больных раком, они характеризовались транзиторной гипотензией, АГ, отеками, цианозом, аритмиями, ощущением сердцебиения и болью в грудной клетке. Большинство пациентов с опухолями получали дозы, значительно превышавшие рекомендованные в настоящее время, и это объясняет высокую частоту и тяжесть побочных реакций в этой группе пациентов по сравнению с больными гепатитом В, у которых побочные реакции обычно транзиторные, и они возвращаются к состоянию, которое было перед лечением, в течение 1–2 нед после завершения терапии. Сердечно-сосудистые расстройства редко отмечали у пациентов с гепатитом В. У пациентов с гепатитом В изменение уровня трансаминаз обычно свидетельствовало об улучшении их клинического состояния.
Общие симптомы: часто — гриппоподобный синдром (вялость, повышение температуры тела, озноб, снижение аппетита, мышечная и головная боль, боль в суставах и повышенное потоотделение); эти побочные явления обычно ослабевают или исчезают при одновременном применении парацетамола, а их выраженность в ходе лечения или при изменении дозы препарата Роферон-А имеет тенденцию к уменьшению, хотя при продолжении терапии могут возникнуть сонливость, общая слабость и вялость.
Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена на основе имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести.
Инфекции и инвазии: редко — пневмония, простой герпес, включая обострение губного герпеса.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения; часто — тромбоцитопения, анемия; редко — агранулоцитоз, гемолитическая анемия; редко — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. У пациентов с миелосупрессией тромбоцитопению и снижение уровня гемоглобина отмечают чаще. Восстановление картины крови от тяжелых нарушений к исходному уровню до лечения выявляют в течение 7–10 дней после отмены приема Роферон-А. В редких случаях терапия препаратами α-интерферона, включая Роферон-А, отдельно или в комбинации с рибавирином ассоциируется с панцитопенией; в редких случаях — с апластической анемией.
Со стороны иммунной системы: редко — аутоиммунные расстройства, острые реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия); редко — саркоидоз; частота неизвестна — отторжение трансплантата (при постмаркетинговом применении).
Эндокринные расстройства: редко — гипотиреоз, гипертиреоз, нарушение функции щитовидной железы.
Нарушение метаболизма и питания: очень часто — анорексия, тошнота, несущественная гипокальциемия; нечасто — дегидратация, электролитный дисбаланс; очень редко — сахарный диабет, гипергликемия; редко — гипертриглицеридемия, гиперлипидемия.
Психические расстройства: нечасто — депрессия, раздражительность, изменения психического состояния, спутанность сознания, аномальное поведение, нервозность, ухудшение памяти, нарушение сна; редко — суицид, попытки суицида, суицидальные мысли.
Неврологические расстройства: очень часто — головная боль; часто — искажение вкуса; нечасто — нейропатия, головокружение, гипестезия, парестезия, тремор, сонливость; часто — кома, нарушение мозгового кровообращения, судороги, транзиторная эректильная дисфункция; редко — энцефалопатия.
Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения, конъюнктивит; редко — ишемическая ретинопатия; очень редко — тромбоз артерии сетчатки, нейропатия зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку, тромбоз вен сетчатки, экссудаты в сетчатке, ретинопатия, отек диска зрительного нерва.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго (головокружение).
Кардиальные нарушения: часто — аритмия (включая AV-блокаду), ощущение сердцебиения, цианоз; очень редко — остановка сердца и дыхания, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, отек легких.
Сосудистые расстройства: нечасто — АГ, артериальная гипотензия; редко — васкулит.
Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: редко — одышка, кашель.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея; часто — рвота, боль в животе, тошнота, сухость во рту; редко — панкреатит, усиление перистальтики кишечника, запор, диспепсия, метеоризм; редко — реактивация пептической язвы, желудочно-кишечные кровотечения.
Расстройства гепатобилиарной системы: редко — печеночная недостаточность, гепатит, дисфункция печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция (обратимая после отмены терапии; увеличенное выпадение волос может продолжаться в течение нескольких недель после завершения лечения), повышенное потоотделение; нечасто — псориаз (обострение или провокация псориаза), зуд; редко — сыпь, сухость кожи, носовое кровотечение, сухость слизистых оболочек, ринорея.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — миалгия, артралгия; очень редко — системная красная волчанка, артрит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — протеинурия, увеличение количества клеточных элементов в моче; редко — острая почечная недостаточность (в основном у пациентов онкологического профиля с заболеванием почек), нарушение функции почек.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — гриппоподобные симптомы, снижение аппетита, повышение температуры тела, озноб, слабость; часто — боль в грудной клетке, отек; редко — некроз в месте инъекции, реакция в месте инъекции.
Обследование и расстройства со стороны лабораторных показателей: часто — уменьшение массы тела; редко — повышение уровня АлАТ, трансаминаз, ЩФ в крови; очень редко — повышение уровня креатинина, мочевины, билирубина, мочевой кислоты и ЛДГ в крови.
У некоторых лиц после введения интерферонов могут образовываться нейтрализующие антитела. При некоторых заболеваниях (рак, системная красная волчанка, опоясывающий герпес) антитела к лейкоцитарному интерферону могут спонтанно возникать у пациентов, которые никогда не получали экзогенные интерфероны. Клиническое значение развития антител полностью не изучено.
В клинических исследованиях при применении лиофилизированного препарата роферон-А, который хранился при температуре 25 ˚С, нейтрализующие антитела к интерферону были выявлены у ¹/₅ пациентов. У пациентов с гепатитом С, отвечавших на терапию, у которых развились нейтрализующие антитела, отмечена тенденция к потере ответа еще во время лечения. При этом потерю ответа на лечение выявляли ранее, чем у пациентов, у которых такие антитела не выработались. О других клинических последствиях развития антител не сообщалось. Клиническое значение развития антител полностью не изучено.
В клинических исследованиях, в которых лиофилизированный Роферон-А или Роферон-А р-р для инъекций хранился при температуре 4 ˚С, не получены данные по развитию нейтрализующих антител.
В доклинических исследованиях установлено, что относительная иммуногенность лиофилизированного препарата Роферон-А увеличивается в мышиной модели со временем при хранении материала при температуре 25 ˚С — такое увеличение иммуногенности не отмечено при хранении препарата Роферон-А при температуре 4 ˚С, рекомендованных условиях хранения.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Роферон-А следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт лечения соответствующих заболеваний. Больных следует информировать не только о преимуществах этой терапии, но и о возможных побочных реакциях. Надлежащая терапия основного заболевания и осложнений возможны только при наличии адекватных диагностических и терапевтических возможностей.
Реакции гиперчувствительности: при возникновении реакций гиперчувствительности лечение следует отменить и немедленно назначить соответствующую медикаментозную терапию. Транзиторная кожная сыпь не требует прекращения лечения препаратом Роферон-А.
У больных после трансплантации (например почки или костного мозга) медикаментозная иммуносупрессия может быть менее эффективной, так как интерфероны оказывают стимулирующее воздействие на иммунную систему. Во время терапии α-интерферонами, в том числе препаратом Роферон-А, сообщалось о случаях отторжения трансплантата.
Лихорадка/инфекции: в то время как лихорадка может быть ассоциирована с гриппоподобным синдромом, который часто отмечают при терапии интерферонами, следует исключить, особенно у пациентов с нейтропенией, а также другие причины персистирующей лихорадки, особенно серьезные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые). На фоне терапии α-интерферонами, включая Роферон-А, зарегистрированы случаи возникновения серьезных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых). При развитии тяжелых инфекционных осложнений следует отменить интерферон и немедленно назначить соответствующее лечение.
Психоневрологические изменения: у больных, получающих интерфероны, в том числе и Роферон-А, могут проявляться тяжелые психические побочные реакции. Депрессия, суицидальные мысли, попытки суицида и суицид могут возникать у пациентов как с психическим заболеванием в анамнезе, так и без него. Рекомендуется тщательное наблюдение пациентов, получающих Роферон-А, с целью выявления депрессии. До начала лечения следует проинформировать больных о возможном развитии депрессии, а пациентам необходимо немедленно информировать врача при появлении любых признаков или симптомов депрессии. В случае развития депрессии необходимы консультация психиатра и/или решение вопроса о целесообразности отмены препарата.
Офтальмологические изменения: как во время терапии другими интерферонами, после лечения препаратом Роферон-А зарегистрированы случаи развития ретинопатии, включая кровоизлияния в сетчатку, ватные экссудаты, отек диска зрительного нерва, тромбоз центральной артерии и вены сетчатки и нейропатии зрительного нерва, которые могут привести к потере зрения. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или потерю зрения этим пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование. В связи с тем, что явления со стороны органа зрения могут быть связаны с другими болезнями, пациентов с сахарным диабетом, АГ перед назначением препарата Роферон-А в качестве монотерапии или комбинированной терапии с рибавирином необходимо провести офтальмологическое исследование для выявления патологии глазного дна. При возникновении новых или ухудшении имеющихся расстройств зрения монотерапию препаратом Роферон-А или комбинированное лечение с рибавирином следует отменить.
Изменение со стороны эндокринных органов: редко на фоне терапии препаратом Роферон-А отмечается гипергликемия. При наличии клинической симптоматики гипергликемии необходимы контроль уровня глюкозы в крови и соответствующее наблюдение. Больным сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы сахароснижающих препаратов.
При легком и умеренном нарушении функций почек, печени или костного мозга их функцию необходимо тщательно контролировать.
Изменение функции печени. В редких случаях α-интерферон может вызвать обострение основного аутоиммунного заболевания у пациентов с гепатитом. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении α-интерфероном больных гепатитом с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе. При ухудшении функции печени следует определить наличие аутоиммунных антител. При необходимости лечение отменить.
Миелосупрессия: с исключительной осторожностью следует применять Роферон-А у больных с тяжелой миелосупрессией, поскольку препарат подавляет костный мозг, вызывая снижение числа лейкоцитов (особенно гранулоцитов), тромбоцитов и реже — уровня гемоглобина. Это может приводить к повышенному риску инфекции или кровотечения. Необходимо внимательно следить за этими изменениями и проводить больным полный развернутый анализ крови до начала лечения препаратом Роферон-А и регулярно в течение терапии.
Аутоиммунные нарушения: во время терапии α-интерферонами зарегистрированы случаи образования различных аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний при терапии интерферонами чаще возникают у пациентов, предрасположенных к развитию подобных заболеваний. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями или аутоиммунными заболеваниями в анамнезе рекомендуется мониторинг симптомов этой патологии, а также определение уровня аутоантител и ТТГ.
Не рекомендуется применять Роферон-А у детей, поскольку безопасность и эффективность препарата Роферон-А у этой категории больных не установлена.
Эффективность у пациентов с хроническим гепатитом В или С, которые находятся на гемодиализе, или с гемофилией, или с коинфекцией ВИЧ не определена.
В состав препарата Роферон-А входит <1 ммоль натрия (23 мг) в 0,5 мл, таким образом, препарат считается «без натрия».
При проведении комбинированного лечения с рибавирином — см. также особенности применения рибавирина в инструкции по применению этого препарата у больных хроническим гепатитом С.
У пациентов с коинфекцией ВИЧ, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может быть повышен риск развития лактатацидоза. Следует соблюдать осторожность при применении комбинированного лечения препаратом Роферон-А и рибавирином вместе с ВААРТ (см. инструкцию по применению рибавирина).
У пациентов с коинфекцией, больных циррозом, получающих ВААРТ, также может быть повышен риск декомпенсации функции печени и смерти. Добавление терапии α-интерферонами в режиме монотерапии или в комбинации с рибавирином может привести к повышению вышеупомянутых рисков у данной категории пациентов.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: поступление препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.
Период беременности и кормления грудью. Мужчины и женщины, получающие Роферон-А, должны пользоваться надежными методами контрацепции. При беременности препарат следует назначать только в том случае, если польза от лечения превышает возможный риск для плода. Хотя опыты на животных не свидетельствуют о тератогенности препарата, нельзя исключить возможность его вредного воздействия на плод. Когда макакам-резус в ранние и средние сроки беременности вводили дозы, значительно превышающие рекомендуемые для клинического применения, у них отмечали увеличение числа выкидышей. Неизвестно, выделяется ли Роферон-А с грудным молоком. Вопрос о прекращении кормления грудью или об отмене препарата должен решать врач в зависимости от важности лечения для матери.
Применение с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С. Значительный тератогенный и/или ембриоцидный эффект отмечали у всех видов животных, которым вводили рибавирин. Применение препарата Роферон-А в комбинации с рибавирином у беременных противопоказано. Особую осторожность следует соблюдать во избежание беременности женщинам, принимающим Роферон-А в комбинации с рибавирином, или партнершам мужчин, применяющих такую комбинацию препаратов. Женщинам, способным к деторождению, и их партнерам следует использовать эффективные средства контрацепции в течение периода лечения и еще 4 мес после его завершения. Пациенты-мужчины или их партнерши должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 7 мес после его завершения. Следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами. В зависимости от режима дозирования и индивидуальной чувствительности больного Роферон-А может влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

поскольку α-интерфероны нарушают клеточный метаболизм, существует вероятность модификации активности других лекарственных средств. В небольшом исследовании было установлено, что Роферон-А влияет на специфические микросомальные ферментные системы. Клиническое значение этих данных неизвестно. α-Интерфероны могут нарушать окислительные метаболические процессы, и это следует учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, которые метаболизируются данным путем. Однако нет специфической информации по этому поводу.
Описано снижение клиренса теофиллина после одновременного назначения с α-интерферонами.
Поскольку Роферон-А может влиять на функции ЦНС, могут отмечать взаимодействия после одновременного назначения лекарственных средств центрального действия. Интерфероны могут увеличить выраженность нейротоксического, гематотоксического или кардиотоксического действия лекарственных средств, принимавшихся ранее или одновременно с ними.
Комбинированная терапия с рибавирином: см. инструкцию по применению рибавирина, если интерферон α-2а применяется в комбинации с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С.
В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с раком почки не выявлено существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона α-2а.
Несовместимость: в связи с отсутствием исследований совместимости Роферон-А нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

сообщений о передозировке нет, однако повторное введение интерферона в высоких дозах может сопровождаться сонливостью, вялостью, прострацией и комой. Этих больных следует госпитализировать для обеспечения наблюдения врача и проведения соответствующих лечебных мероприятий.
При надлежащей поддерживающей терапии состояние больных с выраженными побочными реакциями на Роферон-А восстанавливается через несколько дней после прекращения лечения. В клинических исследованиях кома зарегистрирована у 0,4% больных онкологического профиля.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

флаконы следует хранить при температуре 2–8 °C, в защищенном от света месте, не замораживая.

Аналоги Роферон®-А (Roferon®-A)

Аналоги Роферон^®-А (Roferon^®-A)