Бродипим 1 Г порошок для раствора для инъекций 1000 мг флакон №1

действующее вещество: цефепим;

1 флакон содержит цефепима гидрохлорида эквивалентно цефепиму 1000 мг;

вспомогательное вещество: L-аргинин.

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого до светло-желтого цвета.

Антибактериальные средства для системного применения. Остальные β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины четвертого поколения. Цефепим. Код АТС J01D Е01.

Фармакодинамика.

Бродипим 1 г-β-лактамный цефалоспориновый антибиотик IV поколения широкого спектра действия для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая большинство штаммов, устойчивых к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения, таким как цефтазидим. Бродипим высокоустойчив к действию большинства β-лактамаз, быстро проникает в грамотрицательные бактерии. Степень связывания цефепима с пенициллинсвязывающим белком РВР значительно превышает сродство других цефалоспоринов для парентерального применения. Умеренное сродство цефепима по РВР 1а и 1в также обуславливает степень его бактерицидной активности. Отношение МБК (минимальная бактерицидная концентрация)/МИК для цефепима составляет менее 2 для более чем 80% изолятов всех чувствительных грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Цефепим ингибирует синтез ферментов стенки бактериальной клетки и имеет широкий спектр действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим высокоустойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, имеет малое сродство в отношении β-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен в отношении таких микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (включая их штаммы, продуцирующие β-лактамазу), другие штаммы стафилококков (включая S. hominis, S. Saprophyticus), Streptococcus pyogenes (стрептококки группы) Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — минимальная подавляющая концентрация (МПК) 0,1 — 1 мкг/мл), другие β-гемолитические стрептококки (группы C, G, F), S. bovis (группа D), стрептококки группы Viridans. (Большинство штаммов энтерококков, например: Enterecoccus faecalis, и стафилококки, резистентные к метициллину, резистентные к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим);

грамотрицательные аэробы: Pseudomonas spp., (включая P. aeruginosa, P. рutida, P. stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp., (включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. оzaenae), Enterobacter spp., (включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii), Proteus spp. (включая P. mirabilis, P. vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus, lwoffi), Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp., Citrobacter spp., (включая C. diversus, C. freundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, H. influenzae (включая штаммы, которые продуцируют бета-лактамазу), H. Parainfluenzae, Hafniaalvei, Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (Branhamellacatarrhalis) (включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу), Neisseriagonorrhoeae (включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу), N. meningitidis; Pantoea agglomerans (известный как Enterobacter agglomerans) Providencia spp., (включая P. rettgeri, P. stuartii), Salmonella spp., Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens), Shigella spp.; Yersinia enterocolitica. Цефепим неактивен в отношении многих штаммов Xanthomonas maltophilia і Pseudomonas maltophilia;

анаэробы: Bacteroides spp., включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы полости рта, принадлежащие к Bacteroides, Clostridiumperfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp. Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Фармакокинетика.

Цефепим полностью всасывается после внутримышечного введения.

Средние концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых пациентов через разное время после однократного внутривенного (в/в) и внутримышечного (в/м) введения приведены в таблице 1.

Средние концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл) при внутривенном (в/в) и внутримышечном (в/м) введении

Таблица 1

В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепима.

В среднем период полувыведения цефепима из организма составляет около 2 часов и не зависит от дозы в пределах 250 мг — 2 г. У здоровых людей, получавших дозы до 2 г внутривенно с интервалом 8 часов в течение 9 дней, не наблюдалась кумуляция препарата в организме.

Бродипим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. (Средний общий клиренс цефепима составляет 120 мл/мин). Цефепим выделяется почти исключительно за счет почечных маханизмов регуляции — главным образом путем гломерулярной фильтрации (средний клиренс почек составляет 110 мл/мин). В моче обнаруживается около 85% введенной дозы в виде неизменного цефепима, 1% N-метилпирролидина, около 6,8% оксид N-метилпирролидина и около 2,5% эпимера цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет менее 19% и не зависит от концентрации препарата в плазме крови.

Пациентам в возрасте старше 65 лет с нормальной функцией почек не требуется коррекция дозы препарата, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с пациентами младшего возраста.

Исследования, проведенные на пациентах с разной степенью почечной недостаточности, продемонстрировали увеличение периода полувыведения из организма. В среднем период полувыведения у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, нуждающихся в лечении путем диализа, составляет 13 часов при гемодиализе и 19 часов — при перитонеальном диализе. У пациентов с аномальной функцией почек дозу следует подбирать индивидуально.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушенной функцией печени или муковисцидозом не изменена. Коррекция дозы для таких больных не требуется.

Исследования фармакокинетики цефепима проводили среди детей в возрасте 2 мес — 11 лет после однократного введения или нескольких введений препарата каждые 8 часов и каждые 12 часов. После однократной внутривенной инъекции общий клиренс из организма и объем распределения в стационарном состоянии в среднем составляли 3,3 (1,0) мл/мин/кг и 0,3 (0,1) л/кг соответственно. Выделение неизмененного цефепима с мочой составляло 60,4 (30,4)% введенной дозы, а средний почечный клиренс составлял 2 (1,1) мл/мин/кг. Возраст и пол пациентов не влияли на общий клиренс препарата из организма и объем распределения с учетом поправки на массу тела каждого. При введении дозы цефепима 50 мг/кг каждые 12 часов кумуляция препарата не отмечалась, в то время как максимальная концентрация в плазме крови, площадь под кривой и период полувыведения увеличивались примерно на 15% в стационарном состоянии при введении по схеме 50 мг/кг каждые 8 часов. Экспозиция цефепима у детей после введения дозы 50 мг/кг подобна экспозиции у взрослых внутривенной дозы 2 г. После внутривенного введения максимальная концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составляла в среднем 68 мкг/мл и достигалась через 0,75 часа. Через 8 ч после внутримышечного введения концентрация цефепима в плазме крови в среднем составляла 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после внутримышечной инъекции составила в среднем 82%.

Концентрации препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) и в плазме крови у детей, больных бактериальным менингитом.

Таблица 2

* Возраст 3,1 мес — 12 лет со стандартным отклонением в возрасте ±3 года.

Доза препарата 50 мг/кг массы тела при в/в введении в течение 5–20 минут каждые 8 часов. Концентрация в плазме крови и СМЖ определялась в конце введения на 2-й или 3-й день лечения препаратом.

Применять детям в возрасте старше 1 месяц.

− инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию и бронхит;

− инфекции мочевых путей (как осложненные, например пиелонефрит, так и без осложнений);

− инфекции кожи и мягких тканей;

− интраабдоминальные инфекции, включая перитонит и инфекции желчных путей;

− гинекологические инфекции;

− септицемия;

− фебрильная нейтропения;

− бактериальный менингит.

Эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии

Дети

• Пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• септицемия;
• эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

Препарат противопоказан пациентам с реакциями гиперчувствительности к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового ряда, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам.

Для пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например у пациентов, имеющих в анамнезе трансплантацию костного мозга при пониженной его активности, происходящую на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комплексная антимикробная терапия.

Необходимо точно определить, отмечались ли ранее у больного реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие β-лактамные антибиотики. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно лекарственными средствами. При появлении аллергической реакции применение препарата следует прекратить. Серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа могут потребовать применения адреналина и других форм терапии.

При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этой патологии при возникновении диареи во время лечения цефепимом. Возможен псевдомембранозный колит от легкой диареи до колита с летальным исходом. Легкие формы колита могут проходить после приема препарата; умеренные или тяжелые состояния могут нуждаться в специальном лечении.

С осторожностью применять пациентам с заболеваниями пищеварительного тракта, особенно колитом.

Перед введением нужно провести кожную пробу на переносимость.

При продолжительном лечении необходимо регулярно контролировать функциональные показатели печени, почек и органов гемопоэза.

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) дозу цефепима следует откорректировать, чтобы компенсировать медленную скорость почечного выведения. Поскольку пролонгированные концентрации антибиотика в плазме крови возможны при обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшить функции почек, поддерживающую дозу следует снизить при введении цефепима таким пациентам. Степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и восприимчивости к организмам, повлекшим инфекцию, следует учитывать при определении следующей дозы.

При применении цефепима, как и при применении других препаратов этой группы, серьезные побочные реакции, такие как обратимые энцефалопатии (спутанность сознания, в том числе затмение сознания), миоклония, судороги и/или почечная недостаточность, наблюдались чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью. получали дозы, превышающие рекомендованные, и у пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью на фоне рекомендованных доз цефепима. Некоторые случаи случались у пациентов, получавших дозы, что были скорректированы с учетом функции их почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности обратимы и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушениями функции печени не изменена. Коррекция дозы для таких больных не требуется.

Применение антибактериальных средств приводит к изменению нормальной микрофлоры толстой кишки и может привести к разрастанию клостридий. Исследования указывают на то, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной антибиотикоассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо принять терапевтические меры. Псевдомембранозный колит умеренной степени тяжести может проходить после прекращения применения препарата. В случае умеренной и тяжелой степени необходимо рассмотреть целесообразность применения жидкостей и электролитов, пополнение белков и применение антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Предостережение

Маловероятно, что назначение цефепима при отсутствии доказанной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое применение будет полезно, но это может увеличить риск появления бактерий, невосприимчивых к этому лекарственному средству. Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную проверку состояния пациента. В случае развития суперинфекции необходимо принять адекватные меры.

Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печени или почек, плохо питающиеся пациенты, а также принимающие длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов группы риска и при необходимости назначать витамин К.

В период применения цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновый тест или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов при родах, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

Применяя детям лидокаин в качестве растворителя, следует принимать во внимание информацию по безопасности лидокаина.

Было доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно увеличивает уровни калия в плазме крови при применении доз, превышающих в 33 раза максимальную рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах на данный момент неизвестны.

Как и в случае других антибиотиков, применение цефепима может приводить к колонизации нечувствительной микрофлорой. При развитии суперинфекции во время лечения необходимо принять соответствующие меры.

Поступление лекарственного средства во внешнюю среду следует свести к минимуму. Следует предотвращать попадание лекарственного средства в канализационную систему или бытовые отходы.

Обычная дозировка для взрослых составляет 1 г, вводить внутривенно или внутримышечно с интервалом 12 часов. Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней; тяжелые инфекции могут потребовать более продолжительного лечения.

Однако дозировка и путь введения может варьировать в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного. Рекомендации по дозировке Бродипима 1 г для взрослых приведены в таблице 3.

Таблица 3

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 минут до начала хирургической операции взрослым вводится 2 г внутривенно в течение 30 минут. После завершения вводить дополнительно 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с Бродипимом 1 г. Систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть.

Во время длительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы цефепима с последующим введением метронидазола.

Нарушение функции почек. Больным с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу цефепима следует откорректировать. Начальная доза должна быть такой же, как и для больных с нормальной функцией почек. Рекомендуемые поддерживающие дозы цефепима приведены в таблице 4.

Рекомендуемые дозы Бродипима для взрослых

Таблица 4

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, то клиренс креатинина можно определять по формуле ниже.

Мужчины:

клиренс креатинина (мл/мин) = масса тела (кг) × (140 — возраст) / 72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл).

Женщины: клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведенное значение × 0,85.

При гемодиализе через 3 часа выделяется из организма около 68% от дозы препарата. После каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных нормальных дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между дозами 48 часов.

Детям 1–2 месяца препарат назначать только по жизненным показаниям. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих цефепим, следует постоянно контролировать.

Детям с нарушенной функцией почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями, как описано выше в таблице.

Расчет показателей клиренса креатинина у детей:

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) = 0,55 × рост (см) / сывороточный креатинин (мг/дл)

или

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) = 0,52 × рост (см) / сывороточный креатинин (мг/дл) — 3,6.

Дети в возрасте 1 — 2 месяцев. Только по жизненным показаниям 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов.

Дети в возрасте старше 2 месяцев. Максимальная доза не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей, имеющих массу тела до 40 кг, при осложненных или неосложненных инфекциях мочевых путей (включая пиелонефрит), при неосложненных инфекциях кожи, пневмонии, а также при эмпирическом лечении фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые (больным фебрильной нейтропенией и бактериальный менингит — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней, тяжелые инфекции могут потребовать более продолжительного лечения.

Введение препарата. Бродипим 1 г можно вводить внутривенно от 3–5 минут до 30 минут или с помощью глубокой внутримышечной инъекции в большую мышечную массу (например, в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы — gluteus maximus).

Внутривенное введение. Внутривенный путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном способе введения Бродипим 1 г растворить в 5 мл или 10 мл стерильной воды для инъекций, в 5% растворе глюкозы для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида, как указано в нижеприведенной таблице. Вводят внутривенно медленно в течение 3–5 минут или через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Бродипим 1 г можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, 5% растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5% или 1% растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных ниже в таблице 5.

Таблица 5

После приготовления раствор должен быть использован немедленно после разведения или храниться в течение не более 24 ч при температуре до 25 °С и 7 суток при температуре 2 — 8 °С.

Как и другие парентеральные лекарственные препараты, приготовленные растворы перед введением следует проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует сделать соответствующие микробиологические исследования. Однако цефепим можно применять в качестве монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, так как он имеет широкий спектр антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У пациентов с риском смешанной аэробно/анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с препаратом, влияющим на анаэробы.

Цефепим обычно переносится хорошо, однако возможны:

со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, сыпь, зуд, повышение температуры, лихорадка, анафилаксия, крапивница.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, диспепсия, кандидоз полости рта, изменение ощущения вкуса, стоматит, диарея, колит (включая псевдомембранозный).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в груди, вазодилатация, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка.

Со стороны нервной системы: головные боли, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, спутанность сознания, судороги, эпилептоформные приступы.

Со стороны репродуктивной системы: генитальный зуд, вагинальный кандидоз.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит, генитальный зуд.

Другие: астения, потливость, лихорадка, эритема, периферические отеки, боль в спине.

Локальные реакции в месте введения препарата:

при внутривенном — флебит и воспаление;

при внутримышечном — боль в месте инъекции, воспаления.

Послемаркетинговые исследования:

• энцефалопатии (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома), эпилептиформные приступы, миоклония, почечная недостаточность;
• анафилаксия, в том числе анафилактический шок, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз и тромбоцитопения.

Гепатит и холестатическая желтуха возникают очень редко.

Энцефалопатия, миоклония и/или нарушение функции почек были отмечены у пациентов с почечной недостаточностью, получавших некорректные дозы цефепима.

Редко возможны отличия показателей лабораторных анализов от нормы. Побочные эффекты носили транзиторный характер. Увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени или парциального тромболастинового времени (ПТТ). Временное увеличение азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки крови и транзиторная тромбоцитопения отмечались у менее 0,5% больных. Также отмечалась лейкопения и нейтропения.

Местные реакции в месте внутривенного вливания (флебиты и воспаления) и внутримышечном введении возникают редко.

Возможны побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушение функции печени, холестаз, панцитопения.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленные растворы стабильны в течение 24 ч при комнатной температуре или 7 дней при хранении в холодильнике (2–8 °С).

По 1000 мг порошка для инъекций, по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Зейсс Фармасьютикелс Пвт. Лтд./Zeiss Pharmaceuticals Pvt. Ltd.;

Свисс Парентералз Лтд./Swiss Parenterals Ltd.