ФЛУДАРА® (FLUDARA)

Состав и форма выпуска

Sanofi
лиофилизат для раствора для инфузий 50 мг флакон, № 5Цены в аптеках
Флударабин фосфат
50 мг
Прочие ингредиенты: маннитол, натрия гидроксид.
A По рецепту

Фармакологические свойства

флударабина фосфат — фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, относительно устойчивый к дезаминированию аденозиндезаминазой.

Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2Ф-ара-А, который поглощается клетками, внутри которых фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата, 2Ф-ара-АТФ. Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-примазу и ДНК-лигазу, таким образом ингибируя синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и последующее уменьшение синтеза белка. Хотя некоторые аспекты механизма действия 2Ф-ара-АТФ еще не выяснены, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белков ингибирует рост клеток. Кроме того, in vitro установлено, что действие 2Ф-ара-А на клетки при хроническом лимфолейкозе служит причиной масштабной фрагментации ДНК и увеличения числа клеток, погибших вследствие апоптоза.

Гемотоксическое действие флударабина фосфата дозозависимо.

2Ф-ара-АМФ является водорастворимым пролекарством флударабина (2Ф-ара-А), который в организме быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида. Другой метаболит, 2Ф-ара-гипоксантин, определяется в незначительных количествах.

После однократного в/в вливания 2F-ара-АМФ в дозе 25 мг/м2 больным с хроническим лимфолейкозом в течение 30 мин уровень 2Ф-ара-А достигал максимальной концентрации в плазме крови (3,5–3,7 мкмоль/л) в конце вливания. После введения пятой дозы отмечена умеренная кумуляция 2Ф-ара-А в организме — максимальный уровень в крови составил 4,4–4,8 мкмоль/л в конце введения. За время лечения по пятидневной схеме минимальная концентрация 2Ф-ара-А в плазме крови повысилась приблизительно вдвое.

После достижения максимальных значений концентрация активного вещества снижается трехфазно с начальным периодом полувыведения приблизительно 5 мин, промежуточным периодом полувыведения приблизительно 1–2 ч и конечным периодом полувыведения приблизительно 20 ч.

Среднее значение общего клиренса 2Ф-ара-А — 79 мл/мин на 1 м2 (2,2 мл/мин на 1 кг), средний объем распространения — 83 л/м2 (2,4 л/кг). Характерна высокая индивидуальная вариабельность показателей.

После в/в введения и перорального приема флударабина фосфата концентрация в плазме крови 2Ф-ара-А и значение AUC повышались линейно в зависимости от дозы, тогда как период полувыведения общий клиренс и объем распространения оставались постоянными независимо от дозы препарата, что свидетельствовало о линейном характере зависимости от дозы.

После перорального введения флударабина фосфата максимальный уровень в плазме крови 2Ф-ара-А достигал приблизительно 20–30% от уровня в конце в/в вливания и отмечался через 1–2 ч после приема препарата. Биодоступность флударабина составляла 50–60% после разового и повторных приемов и была одинакова после приема в форме р-ра или таблеток. При одновременном приеме с пищей отмечено незначительное увеличение (менее чем на 10%) AUC, незначительное снижение максимальной концентрации в плазме крови и замедление ее достижения; период полувыведения не изменялся. In vitro 2Ф-ара-А в значительной степени связывается с белками.

Элиминация 2Ф-ара-А осуществляется преимущественно путем почечной экскреции. С мочой выводится 40–60% введенной в/в дозы.

У лиц с нарушением функции почек клиренс препарата снижается, что требует снижения дозы.

Показания ФЛУДАРА

лечение пациентов с В-клеточным хроническим лимфолейкозом и неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности, у которых лечение оказалось неэффективным, курс которого включал по крайней мере один стандартный алкилирующий препарат.

Флудара в форме таблеток показана для лечения пациентов с хроническим лимфолейкозом при неэффективности лечения, курс которого включал по крайней мере один стандартный алкилирующий препарат.

Применение ФЛУДАРА

Флудару может применять только квалифицированный специалист, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Хотя не было зарегистрировано ни одного случая тяжелых местных реакций при внесосудистом введении препарата, его рекомендуется вводить только в/в, и избегать случайной экстравазации.

Рекомендуемая суточная доза для взрослых составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 м2 поверхности тела. Препарат вводят в/в ежедневно на протяжении 5 дней подряд каждые 28 дней. Для инъекции содержимое флакона растворяют в 2 мл воды. В 1 мл полученного р-ра содержится 25 мг флударабина фосфата. Разовую дозу разводят в 10 мл 0,9% р-ра натрия хлорида и вводят в/в болюсно или разводят в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида и проводят в/в вливание на протяжении 30 мин.

Продолжительность лечения зависит от его эффективности и переносимости.

Внутрь взрослым назначают в дозе 40 мг на 1 м2 поверхности тела ежедневно на протяжении 5 дней подряд каждые 28 дней. Таблетки можно принимать натощак или во время еды, проглатывать целиком, не измельчая и не разжевывая, запивая водой.

Безопасность и эффективность Флудары у детей не установлены.

Флудару используют до достижения оптимального результата (полная или частичная ремиссия), после чего применение препарата следует прекратить. У пациентов с хроническим лимфолейкозом для наступления полной или частичной ремиссии обычно требуется 6–8 циклов. У пациентов с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности после достижения полной или частичной ремиссии целесообразно проведение еще 2 циклов лечения для закрепления результата; обычно всего — не более 8 циклов лечения.

Дозу для пациентов с нарушением функции почек следует корректировать. При клиренсе креатинина 30–70 мл/мин дозу следует снизить на 50%, а для оценки токсичности провести мониторинг гематологических показателей. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин препарат не назначают.

Противопоказания

повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата, выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), тяжелая гемолитическая анемия, период беременности и кормления грудью.

Побочные эффекты

наиболее часто вследствие миелосупрессивного действия наблюдались нейтропения, тромбоцитопения и анемия, лихорадка, инфекции, включая пневмонию, отеки, общее недомогание, усталость, слабость, периферическая нейропатия, нарушения зрения, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, диарея, стоматит, кожная сыпь. Сообщалось о смертельных исходах вследствие тяжелых побочных эффектов.

Ниже приводится распределение побочных эффектов по органам и системам и частоте их развития (частые — с частотой 1%, редкие — с частотой >0,1%, но <1%, единичные (главным образом по данным постмаркетинговых исследований) — с частотой <0,1%).

Общие

Лихорадка, инфекции, недомогание, общая слабость и утомляемость, отеки.

Система крови

Нейтропения, тромбоцитопения и анемия отмечаются у большинства пациентов. Поражение костного мозга может быть тяжелым и кумулятивным. Продолжительное уменьшение количества Т-лимфоцитов может привести к развитию инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, включая инфекции, обусловленные латентной вирусной реактивацией, например, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии.

Редко — аутоиммунные процессы.

Пищеварительная система и метаболизм

Часто наблюдаются тошнота и рвота, анорексия, диарея и стоматит, редко — изменение активности ферментов печени и поджелудочной железы. Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях, главным образом связанных с тромбоцитопенией.

Нервная система

Часто — периферическая нейропатия, редко — возбуждение и кома.

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, который включает гиперурикемию, гиперфосфатемию, гипокальциемию, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гематурию, уратную кристалурию и почечную недостаточность. Первыми признаками этого синдрома могут быть боль в поясничной области и гематурия.

Органы чувств

Часто — преходящие нарушения зрения, редко — неврит зрительного нерва, слепота.

Респираторная система

Часто — пневмония, в единичных случаях — легочные инфильтраты/пневмонит/фиброз в сочетании с одышкой и кашлем.

Сердечно-сосудистая система

В единичных случаях сообщалось о сердечной недостаточности и аритмии.

Мочеполовая система

В единичных случаях — геморрагический цистит.

Кожа и ее придатки

Часто — кожная сыпь. В отдельных случаях может развиться синдром Стивенса—Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Особые указания

для выявления признаков неврологических побочных эффектов препарата пациентов необходимо тщательно обследовать. Влияние длительного применения препарата на ЦНС не известно. Тем не менее в некоторых исследованиях пациенты принимали препарат в рекомендуемой дозе на протяжении относительно длительного времени (до 26 курсов лечения).

Пациентам, находящимся в тяжелом состоянии, Флудару назначают с осторожностью после тщательного анализа соотношения риск/польза. Это особенно касается пациентов с выраженными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с инфекцией, вызванной условно-патогенной микрофлорой, в анамнезе.

Нет данных относительно применения Флудары у пациентов с нарушением функции печени. Этим пациентам Флудару назначают с осторожностью и лишь в том случае, если ожидаемый положительный эффект терапии превышает потенциальный риск.

У пациентов с солидными опухолями во время применения препарата среднее время достижения наиболее низкого уровня составлял 13 дней (от 3 до 25 дней) для гранулоцитов и 16 дней (от 2 до 32 дней) для тромбоцитов. У большинства пациентов выявлены гематологические нарушения до начала лечения. Наблюдается кумулятивное поражение костного мозга. Хотя поражение костного мозга, вызванное химиотерапией, обычно обратимо, введение флударабина фосфата требует тщательного гематологического мониторинга.

Пациентов, которые проходят лечение Флударой, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков токсичности. Для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ крови.

Сообщалось об ухудшении течения или рецидиве рака кожи у нескольких пациентов во время или после лечения Флударой.

Переливание необлученной крови пациентам, получавшим лечение Флударой, сопровождалось развитием реакции «трансплантат против хозяина» вплоть до смертельного исхода. Поэтому больным, которые нуждаются в переливании крови во время или после курса лечения Флударой, необходимо переливать только облученную кровь.

Во время или после лечения Флударой могут развиваться аутоиммунные явления, нередко представляющие угрозу для жизни (например, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса). У большинства пациентов с гемолитической анемией после провокационной пробы с Флударой развивался рецидив гемолиза.

Пациентам, которые проходят курс лечения Флударой, необходимо проводить мониторинг для выявления признаков аутоиммунной гемолитической анемии. В случае гемолиза рекомендуется прекратить лечение Флударой. При аутоиммунной гемолитической анемии показано переливание облученной крови и назначение ГКС.

У пациентов с нарушением функции почек, а также у лиц в возрасте старше 70 лет во время лечения препарата необходимо определять клиренс креатинина. Если клиренс креатинина составляет 30–70 мл/мин, дозу Флудары следует снизить на 50%; при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин препарат не назначают.

Данные о применении Флудары для лечения лиц в возрасте старше 75 лет ограничены, поэтому необходимо соблюдать осторожность.

Женщины репродуктивного возраста и мужчины во время лечения препаратом и по крайней мере в течение 6 мес после его прекращения должны применять эффективные меры контрацепции.

Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами во время и после лечения Флударой.

Препарат является потенциальным эмбриотоксическим и/или тератогенным агентом, экспериментально установлена способность флударабина фосфата и его метаболитов проникать через плацентарный барьер. Сообщалось об одном случае введения флударабина фосфата на ранних сроках беременности, что привело к возникновению пороков развития скелета и сердца у новорожденного. Применение препарата в период беременности противопоказано.

Экспериментально установлено, что флударабина фосфат и его метаболиты проникают в грудное молоко. На период лечения Флударой грудное вскармливание необходимо прекратить.

К работе с препаратом не следует допускать беременных. Персонал должен соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими цитотоксическими средствами. Рекомендуется применять латексные перчатки и защитные очки. В случае попадания р-ра на кожу или слизистые оболочку эти места следует тщательно промыть с водой и мылом. Если препарат попал в глаза, их необходимо промыть большим количеством воды. Избегать попадания препарата в дыхательные пути.

Пролитый препарат или его остатки должны быть утилизированы путем сжигания.

Взаимодействия

не следует сочетать с дезоксикоформицином, поскольку в клинических исследованиях при использовании такой комбинации отмечалась высокая частота фатальных респираторных осложнений.

Терапевтическая эффективность Флудары может снижаться при одновременном приеме дипиридамола.

Р-р препарата нальзя смешивать с другими препаратами для в/в введения в одном объеме.

Передозировка

проявлялась необратимым токсическим действием на ЦНС, вызывая слепоту, кому и смерть. Передозировка препарата может вызывать тяжелую тромбоцитопению и нейтропению, обусловленные угнетением костного мозга.

Специфический антидот неизвестен. Применение препарата прекращают, проводят поддерживающую терапию.

Условия хранения

при комнатной температуре (до 30 °С) в недоступном для детей месте.

Готовый р-р препарата пригоден к применению в течение 8 ч после разведения.

Дата добавления: 13.11.2019 г.
© Компендиум 2009
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko