Севикар таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг + 5 мг блистер №28
действующее вещество: олмесартана медоксомил; амлодипина бесилат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 20 мг, амлодипина бесилата 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг; или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилата 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг; или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилата 13,888 мг, что эквивалентно амлодипину 10 мг;
вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая силикованная (содержит 98% микрокристаллической целлюлозы (Ph. Eur.) и 2% кремния диоксида коллоидного безводного (Ph. Eur.)), натрия кроскармелоза, магния стеарат (растительного происхождения);
пленочная оболочка содержит: Опадрай II 85F18422 белый или Опадрай II 85F22093 желтый, или Опадрай II 85F25467 красный (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
для дозировки 20 мг/5 мг: белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 6 мм, с тиснением C73 с одной стороны;
для дозировки 40 мг/5 мг: кремовые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 8 мм, с тиснением C75 с одной стороны;
для дозировки 40 мг/10 мг: коричневато-красные круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 8 мм, с тиснением C77 с одной стороны.
Сердечно-сосудистая система. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Комбинации блокаторов рецептора ангиотензина II. Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов. Код АТС С09D В02.
Фармакодинамика.
Севикар — это комбинированное лекарственное средство, в состав которого входит олмесартана медоксомил — антагонист рецепторов ангиотензина II — и амлодипина бесилат — блокатор кальциевых каналов. Сочетание этих двух действующих веществ оказывает синергический эффект и способствует снижению артериального давления в большей степени, чем каждое действующее вещество в отдельности.
В 8-недельном двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом факторном исследовании с участием 1940 пациентов (71% пациентов относились к европеоидной расе и 29% — к другим расам) было показано, что лечение препаратом Севикар приводило к существенно более выраженному снижению давления по сравнению с монотерапией соответствующими компонентами. Среднее понижение систолического/диастолического давления характеризовалось зависимостью от дозы: 24/14 мм рт. ст. (20 мг/5 мг), 25/16 мм рт. ст. (40 мг/5 мг) и 30/19 мм рт. ст. (40 мг/10 мг).
Севикар 40/5 снижал систолическое/диастолическое давление пациента в положении сидя дополнительно на 2,5/1,7 мм рт. ст. по сравнению с Севикаром 20/5. Аналогично Севикар 40/10 мг снижал систолическое/диастолическое давление пациента в положении сидя дополнительно на 4,7/3,5 мм рт. ст. по сравнению с Севикаром 40/5.
Количество пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (<140/90 мм рт. ст. у пациентов, с недиагностированным сахарным диабетом, и <130/80 мм рт. ст. у пациентов с диагностированным сахарным диабетом), составила 42,5%. , 51, 0% и 49,1% для препаратов Севикар 20/5, 40/5 и 40/10 соответственно.
Основной гипотензивный эффект Севикара, как правило, достигался в течение первых 2 недель терапии.
Во втором двойно слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность добавления амлодипина к схеме лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг в течение 8 недель.
У пациентов, продолжавших получать только олмесартана медоксомил 20 мг, систолическое/диастолическое давление снизилось на 10,6/7,8 мм рт. ст. в течение последующих 8 недель. При добавлении 5 мг амлодипина за 8 недель удалось добиться снижения систолического/диастолического давления на 16,2/10,6 мм рт. ст. (р=0,0006). Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (<140/90 мм рт. ст. у пациентов, с недиагностированным сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом), составила 44,5%. для комбинации 20 мг/5 мг по сравнению с 28,5% для 20 мг олмесартана медоксомила.
В ходе дальнейших исследований оценивали эффективность добавления различных доз олмесартана медоксомила к схеме лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию амлодипином в дозе 5 мг в течение 8 недель.
У пациентов, продолжающих получать только амлодипина 5 мг, систолическое/диастолическое давление снизилось на 9,9/5,7 мм рт. ст. в течение последующих 8 недель. Добавление 20 мг олмесартана медоксомила привело к снижению систолического/диастолического артериального давления на 15,3/9,3 мм рт. ст., добавление 40 мг олмесартана медоксомила — на 16,7/9,5 мм рт. ст. (р<0,0001).
Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (<140/90 мм рт. ст. у пациентов, без диагностированного сахарным диабетом, и <130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом), составила 29,9%. в группе монотерапии амлодипином в дозе 5 мг, 53,5% в группе Севикара 20/5 и 50,5% в группе Севикара 40/5.
Рандомизированные данные о пациентах с неконтролируемой артериальной гипертензией, позволяющие сравнить результаты комбинированной терапии препаратом Севикар в средних дозах с эффектом повышения дозы амлодипина и олмесартана при монотерапии, отсутствуют.
Результаты трех исследований подтверждают, что гипотензивный эффект Севикара при частоте приема 1 раз в сутки сохранялся при интервале между приемами 24 часа, при этом соотношение между минимальным и максимальным значениями систолического и диастолического давления варьировало 71 — 82%. Эффективность препарата в течение суток была подтверждена при амбулаторном мониторинге артериального давления.
Гипотензивный эффект Севикара не зависел от возраста и пола, а также от диагностированного у пациентов сахарного диабета.
В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях устойчивая эффективность препарата Севикар 40/5 была показана для 49–67% пациентов через год применения.
Олмесартана медоксомил (действующее вещество Севикара)
Входящий в состав препарата Севикар олмесартана медоксомил является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II первого типа (AT1). В организме олмесартана медоксомил быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартана. Ангиотензин II — это первичный вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, который играет важную роль в патофизиологии гипертензии. Ангиотензин II приводит к сужению сосудов, стимуляции синтеза и высвобождению альдостерона, кардиостимуляции и почечной реабсорбции натрия. Олмесартан ингибирует сосудосуживающее и альдостеронсекретирующее действие ангиотензина II путем блокирования рецепторов AT1 в тканях, в том числе в гладких мышцах сосудов и надпочечников. Действие олмесартана не зависит от источника и пути синтеза ангиотензина II. Выборочный антагонизм в отношении рецепторов AT1 ангиотензина II приводит к увеличению уровня ренина в плазме крови и концентрации ангиотензина I и ангиотензина II, а также некоторому уменьшению уровня альдостерона в плазме крови. При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил приводит к длительному снижению артериального давления, что зависит от дозы.
При его применении не отмечалось развитие артериальной гипотензии после применения первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном применении и рецидива гипертензии после прекращения применения.
При применении олмесартана медоксомила больным артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между применениями.
Уровень антигипертензивного действия при применении препарата 1 или 2 раза в сутки в одной и той же суточной дозе был одинаков. Максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала лечения, хотя существенный гипотензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.
Влияние олмесартана медоксомила на заболеваемость и летальный исход не установлено.
Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведенное с участием 4447 пациентов с диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось с целью выяснить, время появления микроальбуминурии. Во время периода наблюдения с медианой 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертоническим средствам, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.
В первичной конечной точке исследование продемонстрировало значительное снижение риска по времени появления микроальбуминурии в пользу олмесартана. После корректировки по различиям в АД данное снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2% (у 178 из 2160) пациентов в группе олмесартана и у 9,8% (у 210 из 2139) в группе плацебо развилась микроальбуминурия.
Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые явления отмечались у 96 пациентов (4,3%), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2%), получавших плацебо. Частота летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7%) и 3 пациента (0,1%)), несмотря на подобную частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов ( 0,6%) и 8 пациентов (0,4%)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8%) и 26 пациентов (1,2%)) и летального исхода, не связанного с сердечно-сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5%) и 12 пациентов (0,5%)). Общая смертность в группе олмесартана была выше (26 пациентов (1,2%) и 15 пациентов (0,7%)), главным образом, за счет более высокой смертности по сердечно-сосудистым причинам.
В исследовании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние олмесартана на результат почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и в Китае с сахарным диабетом 2 типа и ярко выраженной нефропатией. Во время периода наблюдения с медианой 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертоническим средствам, включая ингибиторы АПФ.
Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечное заболевание в терминальной стадии, летальный исход по всем причинам) была достигнута у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1%) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45, 4%) (HR 0,97 (95% ДИ 0,75 — 1,24); p = 0,791). Вторичная комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2%), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7%). Данная комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка включала летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1%) пациентов, получавших плацебо; общий показатель летального исхода был равен 19 (6,7%) и 20 (7,0%), инсульт без летального исхода — 8 (2,8%) и 11 (3,9%) и инфаркт миокарда без летального исхода — 3 (1 ,1%) и 7 (2,5%) соответственно.
Амлодипин (действующее вещество Севикара)
Амлодипин, входящий в состав препарата Севикар, является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин имеет относительную вазоселективность и оказывает большее влияние на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сопротивления сосудов и, следовательно, снижению артериального давления.
При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное снижение артериального давления, зависимое от дозы. Развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива гипертензии после прекращения лечения не отмечалось.
После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положениях пациента лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови. У пациентов с артериальной гипертензиею и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не изменяя фильтрационной фракции и не провоцируя развитие протеинурии.
В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II-IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояния участников исследования, оцениваемого по переносимости нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также клиническими признаками и симптомами.
В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III-IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или объединенного риска смертности и объединенного риска смертности у пациентов с сердечной недостаточностью.
В дальнейшем долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA, III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на летальный исход в целом и летальный исход в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В данной группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанного с приемом амлодипина, однако статистически значимых отличий частоты фактов усиления сердечной недостаточности по сравнению с плацебо не наблюдалось.
Профилактическая терапия инфаркта миокарда (ALLHAT)
Для сравнения новых видов лекарственной терапии было проведено двойно слепое рандомизированное исследование заболеваемости и летального исхода под названием «Испытания по применению антигипертонической и липидоснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5–10 мг/ или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) как терапия первого выбора и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут при гипертонии от легкой до умеренной степени. Все 33 357 пациентов с гипертонией в возрасте старше 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, включая перенесенный ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев перед отбором) или наличие других ССЗ атеросклеротической природы (всего 51,5%), сахарный диабет 2 типа (36,1%), уровень ХС ЛПВП <35 мг/дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9%), курение в настоящее время (21,9%).
Первоначальной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значительных отличий относительно первичной конечной точки исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98 95% ДИ (0,90–1,07) р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% и 7,7%, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25–1,52] p<0,001). Однако значимых отличий по отношению к летальному исходу по всем причинам между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96 95% ДИ [0,89–1,02] p = 0,20).
Другая информация
Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affair).
ONTARGET представляло собой исследование, проведенное при участии пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающееся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное при участии пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Данные исследования не оказали значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) — это исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентам с сахарным диабетом 2 типа сосудистым заболеванием или тем, кто имеет оба заболевания. Данное исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска нежелательных последствий. Летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи возникновения инсульта были более частыми в принимавшей алискирен группе, чем в группе, принимавшей плацебо, а сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе, которая принимала алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.
Фармакокинетика.
После перорального применения Севикара максимальная концентрация олмесартана медоксомила и амлодипина в плазме крови достигается через 1,5–2 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания двух действующих веществ Севикара соответствует их скорости и всасыванию при применении отдельно. Биодоступность олмесартана медоксомила и амлодипина в составе лекарственного средства Севикар не зависит от еды.
Олмесартана медоксомил (действующее вещество Севикара)
Всасывание и распределение
Олмесартана медоксомил — это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время всасывания в пищеварительном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения непревращенного олмесартана медоксомила или боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживались. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в форме таблеток составила 25,6%.
Средняя максимальная концентрация (Сmax) олмесартана в плазме крови достигается через 2 ч после перорального применения. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается примерно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.
Пища оказывает минимальное действие на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно применять независимо от ее приема.
Клинически значимой разницы в фармакокинетике олмесартана в зависимости от пола не обнаружено.
Олмесартан активно связывается с белками плазмы крови (99,7%), однако риск клинически значимого конкурентного взаимодействия с другими препаратами, активно связывающимися с белками плазмы крови, достаточно низок, подтверждением этого является отсутствие такого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином. Олмесартан незначительно связывается с клетками крови. Средний объем распределения после внутривенного применения невысокий (16–29 л).
Метаболизм и выведение
Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/час (коэффициент вариации 19%) и относительно небольшой по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/час).
После одноразового перорального применения олмесартана медоксомила, меченного изотопом 14С, 10–16% радиоактивного вещества определялась в моче (большая часть в течение 24 часов после применения), а остальное радиоактивное вещество выводилось с калом. На основе системной доступности, составляющей 25,6%, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан выводится как почками (около 40%), так и через гепатобилиарную систему (около 60%). Вся обнаруженная радиоактивность была идентифицирована как олмесартан. Других значимых метаболитов найдено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, его применение больным с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Терминальный период полувыведения после многократного перорального применения олмесартана колеблется в пределах 10 — 15 часов. Состояние равновесия достигается после первых нескольких доз, а после 14 суток многократного применения последующей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял около 0,5–0,7 л/час и не зависел от дозы препарата.
Лекарственные взаимодействия
Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты
Сочетанное применение 40 мг медоксомила олмесартана и 3750 мг колесевелама гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению Cmax на 28% и к снижению AUC на 39% для олмесартана. Меньшее влияние, снижение Cmax и AUC на 4% и 15% соответственно, наблюдалось, когда олмесартана медоксомил назначали за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида. Время полувыведения олмесартана снижалось на 50–52% независимо от того, назначались препараты совместно или прием олмесартана происходил за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Амлодипин (действующее вещество Севикара)
Всасывание и распределение
После перорального применения терапевтических доз амлодипина он хорошо всасывается, его максимальная концентрация в крови достигается через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 64–80%. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с протеинами плазмы крови.
Прием пищи на процесс всасывания амлодипина не влияет.
Метаболизм и выведение
Период полувыведения из плазмы крови разовой суточной дозы колеблется 35 — 50 часов. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 60% принятой дозы выводится с мочой, из них 10% — в неизмененном виде.
Олмесартана медоксомил и амлодипин (действующее вещество Севикара).
Отдельные группы пациентов.
Дети (в возрасте младше 18 лет)
Данных о фармакокинетике у детей нет.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Доказано, что при артериальной гипертензии AUC (площадь под кривой «концентрация-время») олмесартана в стадии равновесия у больных пожилого возраста (65–75 лет) и старческого возраста (старше 75 лет) больше на 35% и примерно на 44% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами (см. раздел «Способ применения и дозы»). Это объяснимо наличием почечной недостаточности умеренной степени тяжести у таких больных. Однако для больных пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, но при этом рекомендуется с осторожностью повышать дозу.
Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у больных пожилого возраста и у молодых пациентов одинаковое. У больных пожилого возраста наблюдается тенденция к уменьшению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и длительности полувыведения. Повышение AUC и длительность полувыведения у больных с застойной сердечной недостаточностью соответствовали прогнозам относительно больных этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»).
Нарушение функции почек
У больных с нарушением функции почек AUC в состоянии равновесия была больше примерно на 62%, 82% и 179% в случае легкого, умеренного и тяжелого нарушения по сравнению со здоровыми добровольцами (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. 10% выводится с мочой в неизмененном состоянии. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируется со степенью нарушения функции почек. Таким больным амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа.
Нарушение функций печени
После однократного перорального применения значения AUC олмесартана были на 6% и на 65% выше у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после применения у здоровых добровольцев, у больных с легким или умеренным нарушением функции печени составляла 0,26%, 0,34% и 0,41% соответственно. При многократном применении средняя AUC олмесартана у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев. Среднее значение Сmax олмесартана у больных с нарушением функции печени и здоровых добровольцев было сходным. Олмесартана медоксомил не оценивали у больных с тяжелым нарушением печени (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Доступны только очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина больным с тяжелыми нарушениями функций печени. У больных с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60% (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Доклинические данные по безопасности
Учитывая доклинический профиль токсичности каждого действующего вещества, повышение токсичности для комбинированного препарата не ожидается, поскольку эти вещества влияют на разные органы: олмесартана медоксомил действует на почки, а амлодипин — на сердце.
В 3-месячном исследовании токсичности комбинированного препарата олмесартана медоксомила/амлодипина на крысах при многократном приеме внутрь были отмечены следующие изменения: снижение эритроцитарных параметров и изменения в почках (оба эти эффекта могут быть вызваны олмесартана медоксомилом), изменения в кишечнике слизистой оболочки (увеличение просвета и диффузное утолщение слизистой подвздошной и ободочной кишки), надпочечников (гипертрофия клеток клубочковой зоны коры и вакуолизация клеток пучковой зоны), а также гипертрофия протоков молочных желез, которая может быть вызвана амлодипином. Эти изменения не дополняют ранее полученные данные о токсичности отдельных компонентов препарата и не свидетельствуют о появлении новых токсических эффектов или о наличии синергической токсичности.
Олмесартана медоксомил (действующее вещество Севикара)
В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были схожи со следующими другими антагонистами рецепторов AT1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрит), гистологические признаки поражения почек (регенеративные поражения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные реакции, вызванные фармакологическим действием медоксомила олмесартана, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем перорального приема натрия хлорида. У обоих видов животных наблюдалась повышенная активность ренина в плазме крови и гипертрофия/гиперплазия юкстагломерулярных клеток почек. Эти изменения, которые являются типичным эффектом ингибиторов АПФ и других антагонистов рецептора AT1, вероятно, не имеют клинической значимости.
Подобно другим антагонистам рецептора AT1, медоксомил олмесартана увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Однако подобные эффекты были воспроизведены в нескольких исследованиях in vivo, где медоксомил олмесартана применяли в очень высоких пероральных дозах, вплоть до 2000 мг/кг. В целом данные всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.
В рамках 2-летнего исследования на крысах или 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не было обнаружено канцерогенных свойств олмесартана медоксомила.
В исследованиях токсичности относительно репродуктивных органов у крыс олмесартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и в случае применения других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартана медоксомила выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных лоханок. Как и другие гипотензивные препараты, олмесартана медоксомил был более токсичен для беременных кроликов, чем для беременных крыс, однако не оказывал при этом фетотоксического действия.
Амлодипин (действующее вещество Севикара)
Репродуктивная токсичность
Исследования репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени схваток и уменьшение выживаемости потомства при приеме доз, примерно в 50 раз больше, чем максимальная рекомендованная доза для человека, основанная на расчете на 1 кг массы тела (мг/кг).
Нарушение фертильности
Воздействие на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сут (в 8 раз* превышает максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 10 мг в пересчете на мг/м2), обнаружено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипина бесилат в течение 30 дней в дозах, сравнимых с дозой для человека в пересчете на мг/м2, было отмечено снижение концентраций фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме крови, а также снижение плотности спермы. сперматид и клеток Сертоли.
Канцерогенез, мутагенез
Исследования на крысах и мышах, получавших лечение амлодипином с пищей в течение 2 лет, в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения доз 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявили признаков канцерогении. Самая высокая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендуемой дозе 10 мг в пересчете на мг/м2, а для крыс — в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы) была близка к максимальной переносимой дозе для мышей, но не для крыс.
Исследования мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.
*Если масса тела пациента равна 50 кг.
Лечение эссенциальной гипертензии.
Севикар показан пациентам, у которых монотерапия олмесартана медоксомилом или амлодипином не обеспечивает необходимого контроля артериального давления (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика»).
Повышенная чувствительность к действующим веществам, производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Состав»).
− Беременность и планирование беременности (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).
− Тяжелая печеночная недостаточность и непроходимость желчных путей (см. раздел «Фармакокинетика»).
− Одновременное применение Севикара и лекарственных средств, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») , «Фармакодинамика»).
Из-за наличия в составе амлодипина препарат Севикар также противопоказан пациентам, у которых:
− тяжелая артериальная гипотензия;
− шок (включая кардиогенный шок);
− нарушение оттока крови из левого желудочка (например, при стенозе аорты тяжелой степени);
− гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
Пациенты с гиповолемией или недостатком натрия
У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией, возникших в результате интенсивной терапии диуретиками, ограничение потребления соли с пищей, диареи или рвоты может возникнуть симптоматическая гипотензия, особенно после приема первой дозы. Рекомендуется устранить эти состояния до начала лечения препаратом Севикар или установить тщательное наблюдение за пациентом в начале лечения.
Другие состояния, сопровождающиеся стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в большой степени зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или с болезнью почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на другие препараты, влияющие на эту систему (такие как антагонисты рецепторов ангиотензина II), острой гипотензией, азотемией, олигурией или редко — острой почечной недостаточностью.
Реноваскулярная гипертензия
Применение препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у больных с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии функционирующей почки связано с повышенным риском тяжелой гипотензии и почечной недостаточности.
Нарушение функции почек и трансплантация почки
При применении Севикара больным с нарушением функции почек рекомендуется периодический контроль уровня калия и креатинина в плазме крови. Применение препарата Севикар не рекомендовано пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин). Опыт применения Севикара пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки, или пациентам с терминальной почечной недостаточностью (например, клиренс креатинина < 12 мл/мин) отсутствует (см. раздел «Способ применения», «Фармакокинетика»).
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Свидетельствует, что сочетанное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС на фоне совместного применения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Если терапия с двойной блокадой абсолютно необходима, то она должна проводиться только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, уровнем электролитов и артериальным давлением.
Сочетанное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени увеличивается экспозиция амлодипина и олмесартана медоксомила (см. раздел «Фармакокинетика»). Севикар следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени. Для пациентов с умеренным нарушением функции печени доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с нарушением функции печени прием амлодипина следует начинать с самой низкой дозы и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при повышении дозы. Препарат Севикар противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»).
Гиперкалиемия
Как и при применении других антагонистов ангиотензина II и ингибиторов АПФ, при лечении Севикаром может возникнуть гиперкалиемия, особенно при нарушении функции почек и/или сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам этой группы риска рекомендуется частый контроль уровня калия плазмы крови.
Препарат с осторожностью назначают в сочетании с калийными добавками, калийсберегающими диуретиками, содержащими калий заменителями соли или другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия (гепарин и т.п.); рекомендуется регулярный контроль уровня калия в плазме крови.
Препараты лития
Как и при применении других антагонистов ангиотензина II, одновременное применение Севикара и препаратов лития не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Стеноз устья аорты или митрального клапана; обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Как и во всех сосудорасширяющих средствах в связи с наличием в составе препарата Севикар амлодипина рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении пациентам со стенозом устья аорты или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
Первичный альдостеронизм
Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Поэтому применение Севикара не рекомендовано таким пациентам.
Сердечная недостаточность
В связи с угнетением ангиотензин-альдостероновой системы возможно нарушение функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых возможна зависимость почечной функции от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами рецепторов ангиотензина могут сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией и (редко) острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом.
Пациентам с сердечной недостаточностью терапию следует проводить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) количество сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина было больше по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут повышать риск возникновения явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в будущем и смертность.
Спру-подобная энтеропатия
В очень редких случаях сообщали о тяжелой хронической диарее со значительной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, принимавших олмесартан; причиной ее возникновения есть, вероятно, местная отсроченная реакция гиперчувствительности. Результаты биопсии кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если данные симптомы возникают у пациента при лечении олмесартаном и при отсутствии других явных причин, следует немедленно отменить применение олмесартана и не начинать его прием. Если диарея не проходит в течение недели после отмены препарата, следует рассмотреть необходимость консультации соответствующего специалиста (например гастроэнтеролога).
Этнические отличия
Как и в отношении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, гипотензивный эффект препарата Севикар у представителей негроидной расы может быть несколько меньше, чем у других пациентов, возможно вследствие большей распространенности низкого уровня ренина в данной популяции.
Пациенты пожилого возраста
Повышать дозу при лечении пациентов пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).
Беременность
Антагонисты ангиотензина II противопоказаны во время беременности. Если терапию антагонистами ангиотензина ІІ необходимо продолжить, а пациентка планирует беременность, необходимо применить альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие определенный профиль безопасности при применении во время беременности. Если беременность подтверждается при лечении антагонистами ангиотензина II, лечение следует немедленно прекратить и в случае необходимости лекарственное средство необходимо заменить другим лекарственным средством (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормление грудью»).
Другое
Как и при применении любых гипотензивных средств, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или с нарушением мозгового кровообращения может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
Препарат Севикар содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, следовательно, считается практически свободным от натрия.
Взрослые
Рекомендованная доза препарата Севикар — 1 таблетка в сутки.
Севикар 20/5 можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг или амлодипином в дозе 5 мг.
Севикар 40/5 можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на Севикар 20/5.
Севикар 40/10 можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на Севикар 40/5.
До назначения комбинированного препарата с фиксированными дозами активных компонентов рекомендуется поэтапный подбор этих компонентов в качестве монопрепаратов. При необходимости возможна прямая замена монопрепаратов на комбинированный препарат.
Для удобства пациенты, получающие олмесартан медоксомил и амлодипин в форме отдельных таблеток, могут быть переведены на таблетки Севикар, содержащие эти компоненты в аналогичных дозах.
Севикар можно принимать независимо от приема пищи.
Пациенты пожилого возраста (возраст старше 65 лет)
Как правило, для пациентов пожилого возраста не требуется изменение рекомендуемой дозы препарата, однако повышать дозу следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).
При увеличении дозы олмесартана медоксомила до максимальной (40 мг/сут) у пациента следует тщательно контролировать артериальное давление.
Нарушение функции почек
Максимальная доза медоксомила олмесартана для пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина 20–60 мл/мин) составляет 20 мг 1 раз в сутки, поскольку опыт применения более высоких доз данной группе пациентов ограничен. Севикар не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <20 мл/мин) (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).
При применении препарата пациентам с нарушением функции почек средней степени рекомендуется контролировать концентрацию калия и креатинина.
Нарушение функции печени
Препарат с осторожностью назначают пациентам с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). При умеренном нарушении функции печени олмесартана назначают медоксомил в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза для таких пациентов не должна превышать 20 мг 1 раз в сутки. При сопутствующей терапии диуретиками и (или) другими гипотензивными препаратами пациентам с нарушением функции печени рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем артериального давления и функцией почек. Опыт применения олмесартана медоксомила пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствует.
Как и у всех антагонистов кальция, у пациентов с дисфункцией печени удлиняется период полувыведения амлодипина; рекомендации по дозированию не установлены. Поэтому таким пациентам препарат Севикар следует назначать с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучена. Прием амлодипина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени следует начинать с самой низкой дозы и медленно ее повышать. Севикар противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).
Способ применения
Таблетки проглатывают целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например стаканом воды). Таблетки не следует разжевывать. Препарат рекомендуется принимать каждый день в одно и то же время.
Безопасность и эффективность препарата Севикар для детей и подростков (в возрасте младше 18 лет) не исследовались. Данные отсутствуют.
Севикар
Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали при применении Севикара, были периферические отеки (11,3%), головная боль (5,3%) и головокружение (4,5%).
Побочные явления, которые наблюдались во время клинических исследований и послерегистрационных исследований по безопасности, а также побочные реакции, о которых были спонтанные сообщения, представлены в нижеприведенной таблице. Кроме того, в таблице приведены побочные реакции, которые наблюдались на фоне применения каждого из действующих компонентов препарата отдельно (олмесартана медоксомила и амлодипина) с учетом их установленного профиля безопасности.
Для классификации частоты побочных реакций использовалась следующая терминология: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту установить невозможно по имеющимся данным).
*В послерегистрационном периоде сообщалось о случаях возникновения аутоиммунного гепатита с латентным периодом от нескольких месяцев до лет, которые были обратимы после отмены применения олмесартана.
Сообщалось о нескольких случаях рабдомиолиза, который по времени развития был связан с приемом блокаторов рецепторов ангиотензина II. У пациентов, принимавших амлодипин, сообщалось о нескольких случаях развития экстрапирамидального синдрома.
Сообщения о возможных нежелательных реакциях
Сообщение о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет немаловажную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск относительно данного лекарственного средства.
В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или при отсутствии терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «Зентива Украина», 02002, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517–75–00 , электронный адрес [email protected].
5 лет.
Не требует специальных условий хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.
По рецепту.
Даичи Санкио Юроуп ГмбХ.