Деноксиб (Denoxib)

действующее вещество: целекоксиб;

1 капсула содержит 100 мг или 200 мг целекоксиба;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; натрия кроскармелоза; повидон (К-30); натрия лаурилсульфат; магния стеарат; титана диоксид (Е 171); желатин.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

для капсул по 100 мг: белые непрозрачные желатиновые твердые капсулы размера «3» с гравировкой «М» на крышечке и «12» на корпусе капсулы, заполненные белым или почти белым гранулированным порошком;

для капсул по 200 мг: белые непрозрачные желатиновые твердые капсулы размера «1» с гравировкой «М» на крышечке и «13» на корпусе капсулы, заполненные белым или почти белым гранулированным порошком.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты. Коксибы. Код ATX M01A H01.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм действия препарата ДЕНОКСИБ связан с ингибированием синтеза простагландинов преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является массивным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, достигнутые во время терапии, приводили к эффектам in vivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровня простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства

Тромбоциты

По данным клинических исследований с участием здоровых добровольцев, применение целекоксиба в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не влияло на уменьшение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свертывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб не применять в качестве заменителя ацетилсалициловой кислоты для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты на повышение риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций.

Задержка жидкости

Угнетение синтеза простагландина Е2 (ПГE2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в толстой части восходящей петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГE2 ингибирует реабсорбцию воды в собирающих трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Показатели влияния целекоксиба увеличиваются примерно пропорционально дозе после применения 200 мг 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками плазмы крови. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения около 11 часов.

Абсорбция

Пиковые уровни целекоксиба в плазме крови достигаются примерно через 3 ч после перорального применения. При применении натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинейно. Исследование абсолютной биодоступности препарата не проводилось. При многократном применении равновесное состояние достигается на 5-й день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев представлены в таблице 1.

Таблица 1

Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев1

Vss/F — объем распределения в равновесном состоянии.

CL/F — плазменный клиренс.

Влияние употребления пищи

При применении препарата ДЕНОКСИБ во время еды с высоким содержанием жиров Сmax наблюдалась с задержкой примерно на 1–2 ч с повышением AUC 10 — 20%. При применении натощак в дозах более 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений Cmax и AUC, которые связывают с низкой растворимостью препарата в водной среде.

Одновременное применение препарата ДЕНОКСИБ с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37% и AUC на 10%. ДЕНОКСИБ в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания следует применять более высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общее влияние при системном применении (AUC) целекоксиба не отличалось при проглатывании капсулы и разведении ее содержания в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдалось никаких значимых изменений показателей Cmax, Tmax или Т½ (период полувыведения) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками плазмы крови (около 97%). Исследования in vitro доказывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени с α1-кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в равновесном состоянии составляет около 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественное связывание с эритроцитами.

Метаболизм

Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется посредством CYP2C9. В плазме крови человека было обнаружено 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не обладают активностью по ингибированию ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция

Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма и лишь небольшое количество (менее 3%) неизмененного препарата выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы препарата, меченного радиоизотопом, около 57% дозы выводилось с калом и 27% с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает Т½ более вариабельным. Эффективный Т½ составляет около 11 часов при применении натощак. Клиренс плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше и AUC — на 50% выше, чем у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В общем, корректировать дозу пациентам пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте 2 — 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика равновесного состояния после применения целекоксиба в экспериментальной форме суспензии для перорального применения. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (некорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба возрастает менее пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет меньше на 40% и 24% соответственно сравнительно со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥ 12 и ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела > 25 кг должна обеспечить подобную концентрацию целекоксиба в плазме крови до наблюдавшейся во время клинического исследования, в котором была продемонстрирована не меньшая эффективность целекоксиба, по сравнению с напроксеном, в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте младше 2 лет или массой тела менее 10 кг не проводили. Также не проводилось исследование продолжительностью более 24 недель.

Расовая принадлежность

Учитывая результаты мета-анализа фармакокинетических исследований, было сделано предположение, что значение AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40% выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Нарушение функции печени

Фармакокинетическое исследование у пациентов с легкими (класс А по классификации Чайлда-Пью) и умеренными (класс В по классификации Чайлда-Пью) нарушениями функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля. Поэтому рекомендуемую суточную дозу препарата ДЕНОКСИБ в капсулах следует уменьшить примерно на 50% при применении пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлда-Пью). Исследования у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводились. Применение препарата ДЕНОКСИБ пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется (см. «раздел Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35–60 мл/мин) была примерно на 40% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значительной связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было. Исследований у пациентов с острой почечной недостатчностью не проводили. Подобно другим нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), ДЕНОКСИБ не рекомендован для применения пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

ДЕНОКСИБ не показан для применения детям.

Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозивного спондилита (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения острой боли у взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

ДЕНОКСИБ противопоказан пациентам:

• с известной гиперчувствительностью (например анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу или к любым компонентам лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»);
• с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП; у таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. раздел «Особенности применения»);
• после проведения хирургической операции по аортокоронарному шунтированию (см. раздел «Особенности применения»);
• в которых были зарегистрированы реакции аллергического типа на сульфаниламидные препараты.

Сердечно-сосудистые тромботические явления. По данным клинических исследований нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет, выявлен повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических реакций, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений подобен всем НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, связываемое с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов риска. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдениях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

По данным клинического исследования APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба), наблюдалось повышение риска примерно в 3 раза для комбинированной конечной точки (летального исхода из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки и целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом явилось следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с НПВП следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать развитие таких реакций на протяжении всего курса лечения, даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять при их возникновении.

Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и целекоксиба повышает риск возникновения серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).

По данным исследования CLASS, суммарные показатели Каплана — Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендованных доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в день и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в день составляли 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. При этом частота артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию. По данным двух крупных контролируемых клинических исследований применение селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования была выявлена повышенная частота случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В процессе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, применяющие НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистыми заболеваниями, и летального исхода по какой-либо причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, применявших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов минимум четырех последующих лет последующего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.

Следует избегать применения препарата ДЕНОКСИБ пациентам с недавним инфарктом миокарда, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превалировать риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если препарат ДЕНОКСИБ применяют пациентам с недавно перенесенным инфарктом миокарда, следует проводить мониторинг пациентов относительно признаков сердечной ишемии.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время с предыдущими симптомами у пациентов, применявших препарат ДЕНОКСИБ или без них. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта при лечении НПВП сопровождается клиническими проявлениями. У около 1% пациентов, применявших препарат в течение 3–6 месяцев, и у около 2–4% пациентов, применявших препарат в течение одного года, наблюдались язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, принимавших НПВП, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами, не имевшими этих факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВП, включают более длительную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов или СИОЗС, табакокурение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о побочных реакциях с летальным исходом со стороны желудочно-кишечного тракта, которые поступали в послерегистрационный период, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.

В процессе исследования CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты — 2,19%. У пациентов в возрасте старше 65 лет частота случаев составляла 1,40% через 9 месяцев и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, применяющих НПВП:

• применять низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;
• избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
• избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенный риск кровотечения; у таких пациентов, а также у пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;
• постоянно наблюдать признаки и симптомы образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;
• в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно приступить к обследованию и лечению и прекратить применение препарата ДЕНОКСИБ до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена;
• при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует проводить более тщательный мониторинг пациентов по признакам желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АлАТ) или аспартатаминотрансферазы (АсАТ) (в 3 раза или более выше верхнего предела нормы) было зарегистрировано у около 1% пациентов, применявших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

До 15% пациентов, принимающих НПВП, могут иметь предельное повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня АлАТ или АсАТ (приблизительно в 3 или более раза относительно верхнего предела нормы) наблюдалось у около 1% пациентов, принимавших НПВП. Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболеваниях печени, или возникновении системных проявлений заболевания (например эозинофилия, сыпь), применение ДЕНОКСИБ следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Применение НПВП, в том числе препарата ДЕНОКСИБ, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует осуществлять мониторинг артериального давления в начале применения препарата и в течение курса терапии.

Сердечная недостаточность и отек. У некоторых пациентов, применявших НПВП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать применения препарата ДЕНОКСИБ пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, за исключением случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превышать риск ухудшения сердечной недостаточности. Если ДЕНОКСИБ применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует проводить мониторинг признаков ухудшения сердечной недостаточности у пациентов.

Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играли почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы уменьшение продуцирования простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может вызвать выраженную декомпенсацию функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты с нарушением функции почек, обезвоживание, гиповолемия, сердечная недостаточность, дисфункция печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП обычно сопровождается возвращением в состояние, наблюдавшееся до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Воздействие препарата ДЕНОКСИБ на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом лечения ДЕНОКСИБ следует откорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией при применении препарата ДЕНОКСИБ следует проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения препарата ДЕНОКСИБ пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать над нарушением функции почек. Если препарат ДЕНОКСИБ применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков нарушения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в плазме крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически-гипоальдостероническим состоянием.

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. ДЕНОКСИБ является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»).

В случае анафилактической реакции необходимо обратиться за получением неотложной медицинской помощи.

Обострение бронхиальной астмы связано с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, включающую хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение препарата ДЕНОКСИБ противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. раздел «Противопоказания»). При применении препарата ДЕНОКСИБ пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) следует проводить мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. ДЕНОКСИБ может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная сыпь с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов и могут быть летальными.

Пациентам необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и необходимости прекращения применения препарата ДЕНОКСИБ при первом появлении сыпи на коже или любых других признаков гиперчувствительности. ДЕНОКСИБ противопоказан для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»).

Преждевременное закрытие артериального протока плода. Целекоксиб может вызвать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения ДЕНОКСИБа у беременных, начиная с 30-й недели беременности (III триместр) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Гематологическая токсичность. У пациентов, применяющих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной кровопотерей, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении препарата ДЕНОКСИБ есть какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

НПВП, в том числе ДЕНОКСИБ, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например, ацетилсалициловая кислота), СИОЗС и СИОЗСН могут повышать этот риск. Следует проводить мониторинг таких пациентов относительно появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Маскировка воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность препарата ДЕНОКСИБ, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, применяющих НПВП в течение длительного периода времени. Мониторинг предполагает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»).

По данным контролируемых клинических исследований, повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдалось у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого уклонения от нормы не была установлена.

Диссеминированное внутрисосудистое свертываемость крови. Поскольку при применении препарата ДЕНОКСИБ существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг пациентов относительно признаков и симптомов нарушения свертываемости крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.

Фертильность. Исходя из того, что механизм действия НПВП (в том числе препарата ДЕНОКСИБ) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, применявших НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены препарата ДЕНОКСИБ у женщин, имеющих трудности с зачатием или проходящих обследование по поводу бесплодия.

Препарат содержит лактозу. При установлении непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Общие инструкции по дозированию. Перед принятием решения о применении данного лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски его применения и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения. Следует применять низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего периода в соответствии с целью лечения отдельного пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Этот препарат можно принимать независимо от еды.

Остеоартрит. При лечении остеоартрита доза препарата составляет 200 мг/сут однократно или по 100 мг 2 раза в сутки.

Ревматоидный артрит. При лечении ревматоидного артрита доза составляет 100 — 200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения анкилозирующего спондилита суточная доза препарата ДЕНОКСИБ составляет 200 мг, которую следует принимать сразу (прием 1 раз в сутки) или делить (прием 2 раза в сутки). Если в течение 6 недель не наблюдается положительный эффект, дозу препарата можно увеличить до 400 мг/сут. Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении препарата в дозе 400 мг/сут, ответ на лечение маловероятен, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи. Для контроля острой боли и лечения первичной дисменореи начальная доза составляет 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день в случае необходимости. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза в сутки при необходимости.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда-Пью) дозу препарата следует снизить на 50%. Применение препарата ДЕНОКСИБ пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9. У взрослых пациентов с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин), целекоксиб следует применять, начиная с ½ минимальной рекомендуемой дозы.

У пациентов с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность. Применять препарат ДЕНОКСИБ пациентам с почечной недостаточностью не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста по сравнению с пациентами младшего возраста имеют больший риск развития таких серьезных побочных реакций, ассоциированных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или со стороны почек.

Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста больше потенциального риска, следует начинать применение препарата с самой низкой дозы и мониторить состояние пациента относительно развития побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Из общего количества пациентов, применявших целекоксиб в процессе дорегистрационных клинических исследований, возраст более 3300 пациентов составлял 65–74 года, при этом возраст около 1300 дополнительных пациентов был старше 75 лет. Существенных отличий по эффективности для этой категории пациентов и пациентов младшего возраста выявлено не было. В клинических исследованиях, в процессе которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азотом мочевины крови и креатинином) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегацию тромбоцитов), не наблюдали разницы в результатах для добровольцев пожилого возраста и добровольцев младшего возраста. Однако, как и при применении других НПВП, в том числе выборочно угнетающих ЦОГ-2, в период после выхода препарата на рынок было больше спонтанных сообщений о желудочно-кишечных событиях с летальным исходом и об острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами более младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Есть данные о способности развития последующих побочных реакций.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, хиатальная грыжа, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота, перфорация кишки, желудочно-кишечная кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, обмороки, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит, нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка, тромбоз глубоких вен, васкулит, ощущение ощущение сердцебиения, тахикардия.

Общие нарушения: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, сепсис, внезапный летальный исход, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго, атаксия, суицид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), ишемический инсульт, асептический менингит, агевзия, аносмия, летальное внутричерепное кровоизлияние.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах, лабиринтит.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны печени и желчного пузыря: повышение уровня печеночных ферментов (в том числе повышение уровней АсАТ и АлАТ), холелитиаз, некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Метаболические и алиментарные расстройства: повышение уровня азота мочи, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение массы тела, повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови, гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны психики: анорексия, встревоженность, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны крови: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения, экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и ее придатков: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, заболевания кожи, сухость кожи, повышенная потливость, крапивница.

Расстройства в месте применения: целлюлит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Травма, отравление и усложнение процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

2 года.

Для этого лекарственного средства не требуются какие-либо специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

МИКРО ЛАБС ЛИМИТЕД/MICRO LABS LIMITED.