Дивигель (Divigel)

1 г геля содержит эстрадиола гемигидрат в количестве, эквивалентном 1 мг эстрадиола.

Эстрадиол - 1 мг

фармакодинамика. Эстрадиола валерат, который является синтетическим 17-эстрадиолом, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу. Он компенсирует сниженные уровни эстрогенов у женщин в период менопаузы, облегчая таким способом симптомы менопаузы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы, которая возникает в период менопаузы или после овариоэктомии.
Трансдермальное применение эстрадиола сочетанно с медроксипрогестерона ацетатом способствует снижению уровня общего ХС без изменения показателей ХС ЛПВП. Эффективность Дивигеля для коррекции снижения плотности костной ткани в постменопаузальный период такая же, как и при применении пероральных эстрогенных препаратов.
Фармакокинетика. Дивигель представляет собой гель эстрадиола на спиртовой основе.
При нанесении геля на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол проникает через кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение препарата на площадь 200–400 см² (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако если препарат наносить на большую площадь, степень всасывания значительно снижается. Некоторое количество эстрадиола задерживается в подкожной клетчатке, откуда постепенно проникает в системный кровоток. Трансдермальное применение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма. По этой причине колебания концентрации эстрогена в плазме крови при применении Дивигеля выражены гораздо меньше, чем при применении пероральных эстрогенов.
При трансдермальном нанесении Дивигеля концентрации эстрадиола в плазме крови были следующими:

Во время лечения препаратом соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне 0,4–0,7, тогда как при пероральном приеме эстрогенов оно обычно снижается до уровня <0,2. Устойчивый показатель биодоступности составляет 82% по сравнению с эквивалентной пероральной дозой эстрадиола валерата.
Метаболизм и экскреция Дивигеля при трансдермальном применении аналогичны таковым у естественных эстрогенов.

симптомы, связанные с дефицитом эстрогенов, при естественной или искусственной менопаузе. Для профилактики постменопаузального остеопороза с высоким риском перелома, когда другие лекарственные средства для профилактики остеопороза противопоказаны или непригодны.

дозировка. Дивигель — это гель для трансдермального применения, предназначенный для продолжительного или циклического лечения. Обычная начальная доза составляет 1 г геля в сутки, что соответствует 1 мг эстрадиола. Длительность применения и дозы подбирает врач с учетом индивидуальных особенностей пациентки (в зависимости от клинического состояния, после 2–3 циклов дозу можно корректировать: от 0,5 до 1,5 г геля в сутки, что соответствует 0,5–1,5 мг эстрадиола в сутки).
Для пациенток с интактной маткой Дивигель необходимо комбинировать с терапией прогестагенами с интервалом в 1 мес, применяя, например, медроксипрогестерона ацетат, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат или дидрогестерон, в течение не менее 12–14 дней.
Прогестагены не рекомендованы женщинам после гистерэктомии, если у них не был диагностирован эндометриоз.
Пациентки, которые не применяли раньше заместительную гормональную терапию (ЗГТ) или переходят на Дивигель после длительной комбинированной терапии, могут начать лечение Дивигелем в любой день. Пациентки, которые переходят на Дивигель после непрерывной заместительной гормональной терапии, могут начать лечение Дивигелем после окончания последнего лечебного цикла.
При лечении постменопаузальных симптомов следует применять наименьшую эффективную дозу, длительность лечения должна быть как можно короче.
Если пациентка забыла вовремя нанести гель, следует продолжить лечение, как обычно, на следующий день.
При нерегулярном применении препарата могут возникнуть менструальноподобные маточные кровотечения.
Способ применения. Дивигель следует наносить на чистую сухую кожу.
Дозу Дивигеля наносить 1 раз в сутки на кожу бедер или нижней части туловища, регулярно изменяя место нанесения. Площадь нанесения по размеру ― 1–2 ладони. Дивигель не следует наносить на молочные железы, лицо, гениталии, а также на участки кожи с раздражением. После нанесения препарата нужно подождать несколько минут, пока гель не подсохнет. Место нанесения не следует мыть в течение 1 ч. Следует избегать случайного попадания Дивигеля в глаза. Необходимо вымыть руки сразу после нанесения геля.
Дети. Препарат у детей не применять.

рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе). Диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например рак эндометрия). Влагалищные кровотечения невыясненной этиологии. Не подвергавшаяся лечению гиперплазия эндометрия. Тромбоэмболические заболевания вен, в том числе в анамнезе (тромбоз глубоких вен (ТГВ), эмболия легочной артерии). Диагностированное повышенное свертывание крови (например дефицит протеина С, протеина S или антитромбина). Острая тромбоэмболия артерий, в том числе в анамнезе (например стенокардия, инфаркт миокарда). Острые заболевания печени, в том числе в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функций печени). Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. Порфирия.

в течение первых нескольких месяцев лечения возможны прорывные кровотечения и кровянистые выделения, чувствительность или увеличение груди. Эти симптомы обычно являются кратковременными и исчезают на протяжении лечения.
Нижеприведенные данные получены при проведении клинических исследований и в пострегистрационный период. Побочные реакции могут возникнуть приблизительно у 76% пациентов. Побочными реакциями, которые были зафиксированы у более чем 10% пациентов во время клинических исследований, были реакции в месте нанесения и болезненность молочных желез.
Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥/1000–<1/100); редко (≥1/10 000–<1/1000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).
Побочные реакции, которые возникали при трансдермальном применении эстрадиола
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — доброкачественные опухоли молочной железы и эндометрия; частота неизвестна — миома.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности; частота неизвестна — обострение наследственного ангионевротического отека.
Нарушения метаболизма и питания: часто — отек, увеличение массы тела, снижение массы тела; нечасто — повышение аппетита; частота неизвестна — гиперхолестеринемия¹.
Психические расстройства: часто — депрессия, нервозность, сонливость; нечасто — изменения либидо и настроения, тревожность, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания; частота неизвестна — эйфория¹, возбуждение¹.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — мигрень, парестезии; частота неизвестна — тремор¹.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения; редко — непереносимость контактных линз; частота неизвестна — сухость глаз¹.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы; нечасто — усиленное сердцебиение; редко — повышение АД, тромбоэмболия вен (например тромбоз глубоких вен нижних конечностей или тромбоз вен таза), легочная эмболия²; частота неизвестна — нарушение мозгового кровообращения, поверхностный флебит¹, пурпура¹.
Нарушения со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные расстройства: частота неизвестна — затрудненное дыхание¹, насморк¹.
Нарушения со стороны пищеварительного тракта: часто — тошнота, рвота, желудочные колики, метеоризм; нечасто — запор; частота неизвестна — боль в животе, вздутие живота, диспепсия¹, диарея¹, ректальные симптомы¹.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко — нарушение функции печени и оттока желчи; частота неизвестна — холестатическая желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — акне, облысение, сухость кожи, узловая эритема, крапивница; редко — сыпь; частота неизвестна — контактный дерматит, экзема, изменения ногтевой пластины¹, узелковые изменения кожи¹, гирсутизм¹.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — суставные симптомы, мышечные судороги.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — повышение частоты позывов и частоты мочеиспускания; частота неизвестна — недержание мочи¹, цистит¹, обесцвечивание мочи¹, гематурия¹.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — чувствительность/боль/напряжение молочных желез, прорывные кровотечения или кровянистые выделения, вагинальные выделения, вульварные/влагалищные симптомы, менструальные расстройства; нечасто — увеличение молочных желез, повышенная чувствительность молочных желез, гиперплазия эндометрия; редко — болезненные менструации, предменструальный синдром; частота неизвестна — маточные симптомы¹.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — раздражение, зуд в месте нанесения, боль, гипергидроз; нечасто — усталость; частота неизвестна — отклонение лабораторных показателей от нормы¹, астения¹, гипертермия¹, гриппозные симптомы¹, недомогание¹.
¹Отдельные сообщения. Ввиду небольшого количества людей, которые принимали участие в исследованиях (n=611) на основании полученных результатов приведенные побочные реакции нельзя классифицировать как возникающие нечасто или редко.
²См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Другие побочные реакции, которые возникали при эстроген-прогестагеновой комбинированной терапии. Эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные опухоли, например рак эндометрия.
Развитие инфаркта миокарда и инсульта.
Нарушения работы желчного пузыря.
Одиночные случаи хлоазмы, мультиформной эритемы.
Развитие деменции в возрасте старше 65 лет.
Риск развития рака молочных желез. Риск развития рака молочных желез возрастает у женщин, которые применяли комбинацию эстрогена и прогестагена более 5 лет. Риск значительно ниже у женщин, которые применяли монотерапию эстрогеном, чем у применявших эстроген-прогестагеновую комбинацию. Степень риска зависит от длительности лечения.
Риск развития рака эндометрия
Пациентки с интактной маткой в постменопаузальный период. Риск развития рака эндометрия у женщин с интактной маткой, не применяющих заместительную гормональную терапию (ЗГТ), составляет 5:1000.
Монотерапия эстрогенами не рекомендуется для ЗГТ у женщин с интактной маткой, так как повышается риск рака эндометрия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
По результатам эпидемиологических исследований, повышение риска развития рака эндометрия зависит от длительности монотерапии эстрогенами и дозы эстрогена и составляет от 5 до 55 дополнительных случаев на 1000 женщин в возрасте 50–65 лет.
Добавление прогестагенов к терапии эстрогенами по крайней мере на 12 дней в течение каждого периода предотвращает повышение этого риска.
Согласно исследованию MWS («Исследование миллиона женщин») применение комбинированной ЗГТ (циклической или непрерывной) в течение 5 лет не повышает риска развития рака эндометрия [(относительный риск 1,0 (95% ДИ 0,8–1,2))].
Риск развития рака яичника. Применение ЗГТ при монотерапии или в комбинации с прогестагенами ассоциировано с незначительным повышением риска развития рака яичника. Согласно исследованиям за 5 лет ЗГТ у женщин в возрасте 50–54 лет зафиксирован примерно 1 случай рака яичника на 2000 пациенток, получавших ЗГТ, и 2 случая рака яичника на 2000 пациенток, не получавших ЗГТ.
Риск развития эмболии вен. ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии, например тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Развитие болезни более вероятно в первый год ЗГТ.
Риск развития ИБС. Риск развития ИБС несколько повышается у пациенток в возрасте старше 60 лет, которые применяют ЗГТ.
Риск развития ишемического инсульта. Относительный риск ишемического инсульта возрастает в 1,5 раза у пациенток, которые применяют как монотерапию эстрогенами, так и комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию. Риск геморрагического инсульта на протяжении ЗГТ не повышается.
Относительный риск не зависит от возраста или длительности лечения, однако риск как таковой, очевидно, зависит от возраста, поэтому общий риск развития инсульта с возрастом повышается у пациенток, которые применяют ЗГТ.

опыт ЗГТ в лечении женщин в возрасте старше 65 лет незначительный. ЗГТ следует применять только при наличии постменопаузальных симптомов, которые негативно влияют на качество жизни.
Следует тщательным образом оценивать (по крайней мере ежегодно) соотношение риска и пользы терапии.
ЗГТ можно продолжать до тех пор, пока ее польза превышает риски.
Информация о побочных эффектах, связанных с ЗГТ преждевременной менопаузы, ограничена. Из-за низкого абсолютного риска побочных реакций у молодых женщин соотношение риска и пользы для них может быть более благоприятным, чем для лиц пожилого возраста.
Обследования. Перед началом или повторным назначением ЗГТ врачу необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, следует провести медицинское обследование (включая органы малого таза и молочные железы) с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимой осторожности при назначении препарата.
В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования. Частота и вид методов обследования определяются для каждой пациентки индивидуально. Женщин нужно информировать, о каких изменениях в молочных железах следует сообщать врачу. Исследования, включая маммографию, должны проводиться в соответствии с принятыми нормами и адаптироваться к индивидуальным клиническим потребностям каждой пациентки.
Состояния, требующие контроля. Если какое-либо из нижеперечисленных состояний выявлено в данный момент, возникало раньше и/или обострялось в период беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным присмотром врача. Эти состояния в некоторых случаях могут рецидивировать или обостряться во время лечения Дивигелем: лейомиома (фибромиома) матки или эндометриоз, тромбоэмболические заболевания, если они были в прошлом, или их угроза, факторы риска эстрогензависимых опухолей (например I степень наследственности рака молочной железы), АГ, заболевание печени (например аденома печени), сахарный диабет с поражением сосудов или без поражения, холелитиаз, мигрень или сильная головная боль, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, БА, отосклероз, наследственный отек Квинке.
Причины немедленного прекращения терапии. Терапию следует прекратить в случае, если были выявлены противопоказания и возникли такие состояния: желтуха или ухудшение функции печени, выраженное повышение АД, новые приступы мигренеподобной головной боли, беременность.
Гиперплазия эндометрия и карцинома. Риск гиперплазии эндометрия и рака повышается, если пациентки с интактной маткой лечатся только эстрогенами в течение длительного времени. Сообщалось о 2–12-кратном повышении риска рака эндометрия в соответствии с длительностью лечения и дозой эстрогенов у пациентов, которые применяли эстрогены, по сравнению с теми, которые не применяли.
После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение по крайней мере 10 лет.
У женщин с интактной маткой непрерывная комбинированная терапия эстрогеном и гестагеном или циклическое добавление прогестагена по крайней мере на 12 дней в течение одного месяца или в течение 28 дней предотвращает риск, связанный с повышением уровня эстрогена.
В течение первого месяца лечения могут возникать прорывные кровотечения и кровянистые выделения. Если кровотечение или кровянистые выделения появляются через некоторое время после начала лечения или если это продолжается и после прекращения лечения, причины кровотечения должны быть изучены. При необходимости следует сделать биопсию эндометрия, чтобы исключить злокачественную трансформацию клеток.
Лечение эстрогенами без добавления прогестагена может привести к предраковым или злокачественным изменениям в очаге эндометриоза. Таким образом, необходимо рассмотреть целесообразность добавления прогестагена во время терапии эстрогенами для пациенток, которые перенесли гистерэктомию из-за эндометриоза, особенно с выявленными очагами эндометриоза.
Рак молочных желез. Риск развития рака молочной железы повышается как у пациентов, которые применяют комбинацию эстрогена и гестагена, так и у тех, которые применяют только эстроген.
Эстроген-прогестагеновая комбинированная терапия. Рандомизированные, плацебо-контролируемые и эпидемиологические исследования показали, что применение комбинации эстрогена и прогестагена для ЗГТ повышает риск развития рака молочных желез. Эффект проявляется приблизительно через 3 года.
Монотерапия эстрогенами. У женщин, которые перенесли гистерэктомию, применение эстрогенов для ЗГТ не приводит к повышению риска возникновения рака молочных желез.
Другие наблюдения показывают незначительное повышение риска развития рака молочной железы, однако это повышение намного меньше, чем при применении эстроген-прогестагеновой комбинации (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Очевидно повышение риска развития раковых заболеваний в случае многолетней терапии эстрогенами. Однако риск возвращается к исходному уровню через несколько (не больше 5) лет после прекращения лечения.
ЗГТ, особенно эстроген-прогестагеновые комбинации, увеличивают плотность тканей молочной железы, что может привести к ухудшению радиологической диагностики рака молочной железы.
Рак яичника. Рак яичника отмечается намного реже, чем рак молочной железы. Длительное применение (по меньшей мере 5–10 лет) эстрогенной ЗГТ было связано с небольшим повышением риска развития рака яичника. По данным некоторых исследований, длительное применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или даже меньшим риском (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Венозная тромбоэмболия. ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии, например тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Развитие болезни вероятнее всего в первый год ЗГТ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
У пациенток со склонностью к тромбозам риск развития венозной тромбоэмболии является большим. Поскольку ЗГТ может его повысить, она противопоказана таким пациенткам (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Общие факторы риска развития венозной тромбоэмболии включают прием эстрогенов, преклонный возраст, обширные оперативные вмешательства, длительную иммобилизацию, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность/послеродовой период, системную красную волчанку и рак. Не достигнут консенсус в вопросе о возможной роли варикоза вен в развитии венозной тромбоэмболии.
Для всех хирургических больных должна быть рассмотрена необходимость специальных профилактических мероприятий, чтобы предупредить послеоперационную тромбоэмболию. Если пациентку необходимо иммобилизировать на длительное время после плановой операции, рекомендуется прекращение ЗГТ за 4–6 нед до оперативного вмешательства. Лечение не следует продолжать до возобновления надлежащей двигательной активности.
Если родственники женщины первой степени в молодом возрасте болели венозной тромбоэмболией, следует рассмотреть целесообразность проведения скринингового исследования по поводу тромбофилии. Перед этим необходимо сообщить женщине, что указанное исследование имеет ограниченную информативность (идентифицируется только часть нарушений, которые могут привести к тромбофилии). Если установлена повышенная склонность к образованию тромбов, известно о случаях тромбоза у родственников или установленное нарушение является серьезным (например дефицит антитромбина, протеина S и/или C или комбинация указанных состояний), проведение ЗГТ противопоказано.
Если пациентка длительное время принимает антикоагулянты, следует хорошо взвесить преимущества и риски ЗГТ.
Лечение следует прекратить, если венозная тромбоэмболия развивается в начале терапии. Пациентка должна знать, при возникновении каких симптомов тромбоэмболии следует немедленно обратиться к врачу (например болезненный отек ноги, внезапная боль в груди, затрудненное дыхание).
ИБС. В ходе рандомизированных контролируемых исследований не выявлено защитного эффекта ЗГТ эстроген-прогестагеновой комбинацией или монотерапией эстрогенами у пациенток с ИБС или у других женщин.
Эстроген-прогестагеновая комбинированная терапия. Относительный риск развития ИБС немного повышается при применении эстроген-прогестагеновой комбинированной терапии. Абсолютный риск развития ИБС зависит от возраста. Количество случаев ИБС в результате эстроген-прогестагеновой комбинированной терапии у здоровых женщин, близких к менопаузе, очень мало, но с возрастом увеличивается.
Монотерапия эстрогенами. Рандомизированные контролируемые испытания не выявили повышенного риска развития ИБС у женщин после гистерэктомии, которые применяли только эстроген.
Ишемический инсульт. Эстроген-прогестагеновая комбинированная терапия и монотерапия эстрогенами связана с 1,5-кратным повышением риска ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом или после менопаузы. Поскольку риск инсульта значительно зависит от возраста, у женщин, которые применяют ЗГТ, общий риск инсульта с возрастом повышается (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Другие особенности. Эстрогены могут повлечь задержку жидкости в организме, поэтому пациентки с нарушением функции сердца и почек должны находиться под особым контролем.
Следует тщательным образом наблюдать за пациентками с гипертриглицеридемией, которым применяют ЗГТ. Известно несколько случаев резкого повышения уровня ТГ в плазме крови при применении эстрогенов таким пациенткам, что может привести к развитию панкреатита.
Эстрогены повышают уровень тиреоидсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы, измеряемого с помощью связанного с белком йода, концентрации Т4 (колоночный или радиоиммунный метод исследования) или концентрации Т3 (радиоиммунный метод исследования). Повышение уровня Т3 снижается, что отображает повышенный уровень ТСГ, концентрации свободных Т4 и Т3 изменяются.
Могут повышаться концентрации в плазме крови и других связывающих протеинов, например кортикоидсвязывающего глобулина, глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит к повышению концентрации циркулирующих ГКС и половых стероидных гормонов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизмененными. Концентрация других протеинов плазмы крови может повышаться (ангиотензин/ренин-субстрат, α₁-трипсин, церулоплазмин).
Изредка может возникать хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы в период беременности. Женщинам со склонностью к хлоазме следует свести к минимуму влияние солнечного света или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.
ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существует ряд доказательств, что риск развития деменции повышается у женщин в возрасте старше 65 лет в начале и на протяжении терапии эстрогенами.
Дивигель содержит пропиленгликоль, который может раздражать кожу.
Дивигель не является контрацептивом, поэтому необходимо применять надлежащие средства контрацепции.
Применение в период беременности или кормления грудью. Применение Дивигеля в период беременности или кормления грудью не показано. Если пациентка забеременела во время терапии, лечение Дивигелем следует немедленно прекратить. По результатам большинства эпидемиологических исследований, случайное применение эстрогена в период беременности не вызывает тератогенного или фетотоксического эффектов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Препарат не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

одновременное применение препаратов — индукторов печеночных ферментов, особенно цитохрома P450, может ускорять метаболизм эстрадиола. Эти вещества включают противосудорожные лекарственные средства (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противомикробные лекарственные средства (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
Ритонавир и нелфинавир, хотя и являются мощными ингибиторами, при одновременном применении с эстрогенами проявляют, наоборот, индуцирующий эффект.
Растительные препараты, которые содержат траву зверобоя продырявленного, могут усиливать метаболизм эстрогенов. Клинически значимое повышение метаболизма эстрогенов может привести к снижению эффективности указанных гормонов и провоцировать изменения периодичности менструальных кровотечений.
Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффекта и изменению характера влагалищного кровотечения.

исследования острой токсичности не указывают на риск острых побочных реакций после применения дозы, которая в несколько раз выше рекомендованной. У некоторых женщин могут возникать тошнота, головная боль, рвота, кровотечение отмены. Согласно нескольким сообщениям никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось у детей, которые приняли пероральные контрацептивы с высокой дозой эстрогенов.
Лечение симптоматическое.
При трансдермальном применении передозировка эстрадиола маловероятна. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое. Гель следует смыть.

при температуре не выше 25 °C.