Бринера (Brinera) (423162) - инструкция по применению ATC-классификация

действующие вещества: бринзоламид, тимолол;

1 мл суспензии содержит бринзоламида 10 мг, тимолола малеата 6,83 мг эквивалентно тимололу 5 мг;

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, маннит (E 421), карбомер 974Р (карбомер гомополимер тип В), тилоксапол, динатрия эдетат, натрия хлорид, кислота хлористоводородная разбавленная и/или натрия гидроксид (для коррекции рН), вода для инъекций.

Капли глазные, суспензия.

Основные физико-химические свойства: суспензия от белого до почти белого цвета.

Средства, применяемые в офтальмологии. Антиглаукомные препараты и миотические средства. Блокаторы β-адренорецепторов.

Код ATС S01E D51.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Глазные капли БРИНЕРА содержат два активных вещества: бринзоламид и тимолол малеат. Эти два компонента снижают повышенное внутриглазное давление (ВГД) путем уменьшения секреции внутриглазной жидкости, но делают это с помощью различных механизмов действия. Комбинированный эффект этих двух активных веществ приводит к дополнительному уменьшению ВГД по сравнению с эффектом, который достигается при применении любого из этих компонентов в отдельности.

Бринзоламид — сильнодействующий ингибитор карбоангидразы II (CA-II) человека, доминирующего изофермента глаза. Угнетение карбоангидразы в цилиарных отрезках глаза снижает выделение внутриглазной жидкости, главным образом за счет замедления образования ионов бикарбоната с последующим уменьшением транспортировки натрия и жидкости.

Тимолол — это неселективный блокатор β-адренергических рецепторов, не имеющий внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности, а также не оказывает непосредственного подавляющего действия на миокард. Тонография и флуорофотометрические исследования у людей подтвердили, что его основное действие связано со снижением образования внутриглазной жидкости и небольшим увеличением ее оттока.

Фармакодинамическое действие

Клинические эффекты

В двенадцатимесячном контролируемом клиническом исследовании у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией, которые, по мнению исследователей, могли извлечь пользу от применения комбинированной терапии и имевших среднее значение ВГД 25 — 27 мм рт. ст., среднее снижение ВГД при применении глазных капель бринзоламида 10 мг/мл + тимолола 5 мг/мл 2 раза в сутки составило 7 — 9 мм рт. ст. Во всех временных точках во время всех визитов пациентов было продемонстрировано, что среднее снижение ВГД при применении дорзоламида 20 мг/мл + тимолола 5 мг/мл не превышало аналогичный эффект при применении препарата бринзоламид 10 мг/мл + тимолол 5 мг/мл.

В шестимесячном контролируемом клиническом исследовании у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией со средним значением ВГД 25 — 27 мм рт. ст. среднее снижение ВГД при применении глазных капель бринзоламид 10 мг/мл + тимолол 5 мг/мл 2 раза в день составило 7 — 9 мм рт. ст., что на 3 мм рт. ст. превышало эффект при применении бринзоламида 10 мг/мл 2 раза в сутки и 2 мм рт. ст. − при применении тимолола 5 мг/мл 2 раза в сутки. Наблюдалось статистически значимое снижение среднего значения ВГД по сравнению с применением бринзоламида и тимолола во время всех визитов в ходе исследования.

В трех контролируемых клинических исследованиях глазной дискомфорт после инстилляции глазных капель бринзоламид 10 мг/мл + тимолол 5 мг/мл был значительно меньше, чем при применении дорзоламида 20 мг/мл + тимолола 5 мг/мл.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После местного применения глаз бринзоламид и тимолол абсорбируются через роговицу в системный кровоток. В фармакокинетическом исследовании здоровые добровольцы принимали перорально бринзоламид по 1 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель, чтобы сократить время достижения стабильной концентрации перед началом применения глазных капель бринзоламид 10 мг/мл + тимолол 5 мг/мл. После применения глазных капель бринзоламид 10 мг/мл + тимолол 5 мг/мл 2 раза в сутки в течение 13 недель концентрация бринзоламида в красных кровяных тельцах (ККТ) в среднем составляла 18,8 ± 3,29 мкM, 18,1 ± 2 ,68 мкМ и 18,4 ± 3,01 мкM соответственно через 4, 10 и 15 недель, указывая на то, что в ККТ поддерживается стабильная концентрация бринзоламида.

При достижении стабильных концентраций после применения глазных капель бринзоламид 10 мг/мл + тимолол 5 мг/мл среднее значение максимальной концентрации (Cmax) тимолола в плазме крови и значение концентрация-время (AUC0–12ч) составляли соответственно на 27% и 28% меньше (Cmax: 0,824 ± 0,453 нг/мл; AUC0–12 ч: 4,71 ± 4,29 нг·г/мл) по сравнению с применением тимолола 5 мг/мл (Cmax:1,13 ± 0,494 нг/мл; AUC0- 12ч: 6,58±3,18 нг·г/мл). Низкое системное влияние тимолола после применения глазных капель бринзоламид 10 мг/мл + тимолол 5 мг/мл не является клинически значимым. После применения глазных капель бринзоламид 10 мг/мл + тимолол 5 мг/мл среднее значение Cmax тимолола в плазме крови достигалось через 0,79±0,45 часа.

Распределение

Связывание бринзоламида с белком плазмы крови умеренное (около 60%). Благодаря своему высокому сродству с СА-II и в несколько меньшей степени — с СA-I бринзоламид проникает в ККТ. Его активный метаболит N-дезетилбринзоламид также аккумулируется в ККТ, где предпочтительно связывается с СA-I. Сродство бринзоламида и метаболита из ККТ и СA ткани приводит к низкой концентрации в плазме крови.

Данные по распределению в тканях глаза у кроликов продемонстрировали, что тимолол может быть количественно определен во внутриглазной жидкости в течение 48 ч после применения глазных капель бринзоламид 10 мг/мл + тимолол 5 мг/мл. При достижении стабильной концентрации тимолол может быть определен в плазме крови человека в течение 12 ч после применения глазных капель бринзоламид 10 мг/мл + тимолол 5 мг/мл.

Метаболизм

Пути метаболизма бринзоламида включают в себя N-деалкилирование, O-деалкилирование и окисление его N-пропиловой боковой цепи. N-дезетилбринзоламид является главным метаболитом бринзоламида, который образуется у людей, который также связывается с СA-I при наличии бринзоламида и аккумулируется в ККТ. Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм бринзоламида главным образом связан с CYP3A4, а также по крайней мере с четырьмя другими изоферментами (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9).

Тимолол метаболизируется двумя способами. Первый путь связан с образованием этаноламиновой боковой цепи в тиодиазольном кольце, а другой связан с образованием этанольной боковой цепи в морфолиназоте и второй подобной боковой цепи с карбонильной группой, смежной с азотом. Метаболизм тимолола связан главным образом с CYP2D6.

Экскреция

Бринзоламид выводится преимущественно почками (около 60%). Около 20% дозы обнаружено в моче в форме метаболита. Бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид являются основными компонентами, обнаруженными в моче вместе со следами метаболитов N-дезметоксипропила и О-дезметила (< 1%).

Тимолол и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Около 20% дозы тимолола выводится с мочой в неизмененном виде, а остаток выводится с мочой в форме метаболитов. Период полувыведения тимолола из плазмы крови (T ½) составляет 4,8 ч после применения глазных капель бринзоламид 10 мг/мл + тимолол 5 мг/мл.

Доклинические данные по безопасности

Бринзоламид

Доклинические данные указывают, что нет какого-либо риска для человека при применении бринзоламида, о чем свидетельствуют фармакологические исследования безопасности, исследования токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала.

В процессе исследований токсичности на кролях при введении пероральных доз бринзоламида до 6 мг/кг/сут (в 214 раз больше рекомендованной ежедневной клинической дозы, составляющей 28 мкг/кг/сут) не было выявлено какого-либо влияния на развитие плода, несмотря на значительное токсическое воздействие на самку. Аналогичные исследования на крысах выявили незначительное уменьшение осификации костей черепа и грудины плода у самок, получавших бринзоламид в количестве 18 мг/кг/сут (в 642 раза больше рекомендованной ежедневной клинической дозы). Но у самок, получавших 6 мг/кг/сут, этого эффекта не наблюдалось. Эти результаты были получены при дозах, вызвавших метаболический ацидоз с уменьшением прироста массы тела самок и уменьшением массы плода. Наблюдалось зависимое от дозы снижение массы плода у самок, получавших бринзоламид перорально: от незначительного снижения (около 5–6%) при дозе 2 мг/кг/сут примерно до 14% при дозе 18 мг/кг/сут. Во время лактации при применении 5 мг/кг/сут побочного действия на плод не наблюдалось.

Тимолол

Доклинические данные указывают, что нет какого-либо риска для человека при применении тимолола, о чем свидетельствуют фармакологические исследования безопасности, исследования токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала. Исследования токсического влияния тимолола на репродуктивную функцию показали замедленную осификацию плода у крыс при отсутствии побочных эффектов в постнатальном периоде (при дозе 50 мг/кг/сут, что в 3500 раз превышает ежедневную клиническую дозу — 14 мкг/кг/кг/сут у кроликов (при введении дозы 90 мг/кг/сут, что в 6400 раз превышает ежедневную клиническую дозу).

Снижение внутриглазного давления у взрослых пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией, у которых применение монотерапии не привело к достаточному снижению внутриглазного давления.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ препарата.

Повышенная чувствительность к другим блокаторам β-адренорецепторов.

Повышенная чувствительность к сульфонамидам (см. раздел «Особенности применения»).

Состояния, сопровождающиеся гиперреактивностью дыхательных путей, включая бронхиальную астму или бронхиальную астму в анамнезе, тяжелое хроническое обструктивное заболевание легких.

Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоаурикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада ІІ или ІІІ степени, не контролируемая кардиостимулятором. Выражена сердечная недостаточность, кардиогенный шок.

Тяжелый аллергический ринит.

Гиперхлоремический ацидоз (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелая почечная недостаточность.

Системные эффекты

• Бринзоламид и тимолол абсорбируются системно. Из-за наличия β-адренергического активного компонента тимолола при применении препарата могут возникнуть те же нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, легких и другие побочные реакции, что и при системном применении блокаторов β-адренорецепторов. Частота возникновения системных побочных реакций при местном офтальмологическом применении ниже, чем при системном применении. Чтобы уменьшить системную абсорбцию, см. раздел «Способ применения и дозы».
• Поскольку препарат абсорбируется системно, у пациентов, применяющих глазные капли БРИНЕРА, возможно возникновение реакций гиперчувствительности, присущих всем производным сульфонамидов.

Со стороны сердца

Блокаторы β-адренорецепторов следует применять с осторожностью пациентам с кардиоваскулярными заболеваниями (например ишемическая болезнь сердца, стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность), артериальной гипотензией и при необходимости рассмотреть возможность лечения другими препаратами. Следует внимательно наблюдать за пациентами с кардиоваскулярными заболеваниями, чтобы не упустить симптомов ухудшения этих заболеваний и побочных реакций.

Вследствие негативного влияния на время проведения импульса блокаторы β-адренорецепторов следует с осторожностью назначать только пациентам с первой степенью блокады сердца.

Сосудистые нарушения

Лечить пациентов с тяжелыми нарушениями/болезнями периферического кровообращения (например тяжелые формы болезни Рейно или синдром Рейно) необходимо с осторожностью.

Гипертиреоидизм

Блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать симптомы гипертиреоидизма.

Мышечная слабость

Сообщалось об усилении проявлений мышечной слабости, связанной с миастеническими симптомами (например диплопия, птоз и общая слабость), которые проявлялись при применении блокаторов β-адренергических рецепторов.

Нарушение функции органов дыхания

Сообщали о реакциях со стороны дыхательной системы, в том числе летального исхода, из-за возникновения бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой после применения некоторых блокаторов β-адренергических рецепторов для местного офтальмологического применения.

Глазные капли БРИНЕРА следует применять с осторожностью пациентам с легкой/умеренной степенью хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ) и только тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Гипогликемия/сахарный диабет

Блокаторы β-адренергических рецепторов следует применять с осторожностью пациентам, склонным к спонтанной гипогликемии или больным декомпенсированным сахарным диабетом, поскольку блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать симптомы и признаки острой гипогликемии.

Нарушение кислотно-щелочного баланса

Глазные капли БРИНЕРА содержат бринзоламид, являющийся сульфонамидом. При местном применении могут возникать такие же нежелательные реакции, что и при применении сульфонамидов. Сообщалось о нарушении кислотно-щелочного баланса при пероральном применении ингибиторов карбоангидразы. Поскольку есть риск возникновения метаболического ацидоза, препарат следует применять с осторожностью пациентам с риском поражения почек. В случае симптомов серьезных реакций или повышенной чувствительности препарат следует прекратить.

Умственная активность

Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут ухудшить способность выполнять деятельность, требующую умственной активности и/или физической координации. Глазные капли БРИНЕРА абсорбируются системно, таким образом, указанные эффекты могут возникать и при местном применении капель.

Анафилактические реакции

При применении блокаторов β-адренорецепторов пациенты с атопией в анамнезе или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе могут более активно реагировать на повторные попадания этих аллергенов и не реагировать на привычные дозы адреналина, применяемые для лечения анафилактических реакций.

Отслойка сосудистой оболочки глаза

Сообщалось об отслоении сосудистой оболочки глаза при лечении, которое было направлено на снижение секреции внутриглазной жидкости (например тимолол, ацетазоламид) после трабекулэктомии.

Хирургическая анестезия

При местном применении блокаторы β-адренергических рецепторов могут блокировать системные β-агонистические эффекты, например адреналина. Если пациенту назначен тимолол, анестезиолог должен быть проинформирован об этом.

Одновременное применение

Воздействие на ВГД или известные системные эффекты блокаторов β-адренорецепторов могут усиливаться при применении тимолола пациентами, уже получающие системные блокаторы β-адренорецепторов. Следует тщательно наблюдать за такими пациентами. Применение двух местных блокаторов β-адренорецепторов или двух ингибиторов карбоангидразы местно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Существует вероятность возникновения аддитивного эффекта к уже известным системным эффектам ингибиторов карбоангидразы у пациентов, принимающих ингибиторы карбоангидразы перорально и глазные капли БРИНЕРА. Сопутствующее применение глазных капель БРИНЕРА и пероральных ингибиторов карбоангидразы не исследовали, поэтому не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Офтальмологические эффекты

Опыт применения глазных капель БРИНЕРА для лечения пациентов с псевдоэксфолиативной глаукомой или пигментной глаукомой ограничен. Следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов, рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг ВГД.

После прекращения лечения препаратом ожидается, что снижение ВГД будет продолжаться в течение 5–7 дней, потенциально может возникать эффект отмены.

Глазные капли БРИНЕРА не исследовали у пациентов с закрытоугольной глаукомой, поэтому их применение в этой категории пациентов не рекомендуется.

Офтальмологические блокаторы β-адренорецепторов могут вызывать сухость глаза. Пациентов с болезнями роговицы следует лечить с осторожностью.

Возможное влияние бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с поврежденной роговицей (в частности, у пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток) не исследовали.

Особое внимание следует обратить на пациентов с контактными линзами, поскольку исследований у этой категории пациентов не проводилось. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за такими пациентами при применении бринзоламида, поскольку ингибиторы карбоангидразы могут влиять на гидратацию роговицы. Это может привести к отеку и декомпенсации роговицы, поэтому использование контактных линз может повысить риск повреждения роговицы. При других повреждениях роговицы, например у пациентов с сахарным диабетом или дистрофией роговицы, также рекомендуется тщательное наблюдение.

Глазные капли БРИНЕРА можно применять при ношении контактных линз под тщательным наблюдением (см. ниже раздел «Бензалкония хлорид»).

Бензалкония хлорид

Глазные капли БРИНЕРА содержат бензалкония хлорид, который может вызывать раздражение глаза и, как известно, обесцвечивать мягкие контактные линзы. Следует избегать контакта с мягкими контактными линзами. Следует предупредить пациентов о том, что необходимо снимать контактные линзы перед применением глазных капель БРИНЕРА и подождать 15 мин после инстилляции, прежде чем снова надевать контактные линзы.

Зафиксировано, что бензалкония хлорид может вызывать точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов при частом или длительном применении капель.

Нарушение функции печени

Препарат следует осторожно применять пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени.

Применение взрослым, включая пациентов пожилого возраста

Доза составляет 1 каплю глазных капель БРИНЕРА в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (глаз) 2 раза в сутки.

Системная абсорбция снижается, если прижать в области носослезного отверстия или закрыть веки. Это снижает системные побочные реакции и повышает местную активность (см. раздел «Особенности применения»).

Если пропущена доза, лечение следует продолжать, применяя следующую дозу согласно схеме применения. Доза не должна превышать 1 каплю в пораженный глаз (глаза) 2 раза в сутки.

При замене другого офтальмологического антиглаукомного средства глазными каплями БРИНЕРА, применение другого средства следует прекратить, приступив к применению глазных капель БРИНЕРА со следующего дня.

Пациенты с нарушениями функции печени и почек

Не проводилось каких-либо исследований препарата БРИНЕРА или глазных капель тимолола 5 мг/мл у пациентов с нарушением функции печени и почек. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функции печени или пациентам с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести.

Не проводились исследования препарата БРИНЕРА при применении пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или пациентам с гиперхлоремическим ацидозом (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку бринзоламид и его основной метаболит выводятся главным образом почками, препарат противопоказан для лечения этой категории пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Для офтальмологического применения.

Пациенту следует рекомендовать хорошо взбалтывать флакон перед применением.

После открытия флакона следует снять защитное кольцо, предназначенное для контроля первого открытия.

Чтобы предотвратить загрязнение кончика капельницы и содержимого флакона, необходимо соблюдать осторожность и не касаться век, близлежащих участков или других поверхностей кончиком флакона-капельницы. Пациенту следует рекомендовать плотно закрывать флакон после применения капель.

Если местно применяется более одного офтальмологического средства, интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут. Глазные мази применяют в последнюю очередь.

Безопасность и эффективность глазных капель БРИНЕРА у детей в возрасте младше 18 лет не установлены. Данные по применению препарата этой категории пациентов отсутствуют.

Краткий обзор данных по безопасности

В клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями были затуманивание зрения, раздражение глаз и боль в глазу, которые возникали у около 2–7% пациентов.

Краткий обзор побочных реакций, приведенный в форме таблицы

Во время клинических исследований глазных капель бринзоламид 10 мг/мл + тимолол 5 мг/мл и компонентов бринзоламида и тимолола и в постмаркетинговый период сообщали о следующих побочных реакциях, которые классифицировались следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить с имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения их степени тяжести.

1Побочные реакции, которые наблюдались при применении препарата.

2Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались при применении тимолола в качестве монотерапии.

3Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались при применении бринзоламида в качестве монотерапии.

Описание некоторых побочных реакций

Дизгевзия (горький или необычный привкус во рту после закапывания) была системной побочной реакцией, связанной с применением глазных капель бринзоламид 10 мг/мл + тимолол 5 мг/мл, о которой часто сообщалось в клинических исследованиях. Она, вероятно, была связана с бринзоламидом и вызвана попаданием глазных капель в носоглотку через носослезный канал. Прижатие в области носослезного канала или осторожное закрытие век после закапывания может уменьшить вероятность этого проявления (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Глазные капли БРИНЕРА содержат бринзоламид, который является ингибитором абсорбируемой системно карбоангидразы сульфонамидной группы. Обычно при применении системных ингибиторов карбоангидразы возникают желудочно-кишечные, нервные, гематологические, почечные и метаболические расстройства. Такие же типы побочных реакций, свойственные пероральным ингибиторам карбоангидразы, могут возникнуть и при их местном применении.

Тимолол абсорбируется в системный кровоток. Это может привести к тем же побочным реакциям, которые свойственны системным блокаторам β-адренорецепторам. Приведенные побочные реакции включают реакции, характерные для класса офтальмологических блокаторов β-адренорецепторов.

Выше приведены дополнительные побочные реакции, связанные с применением отдельных компонентов, которые могут возникать при применении глазных капель БРИНЕРА. Частота возникновения системных побочных реакций после офтальмологического применения ниже, чем при системном применении. Для уменьшения системной абсорбции см. раздел «Способ применения и дозы».

Зафиксированы следующие побочные реакции во время терапии с системным применением тимолола: отек легких, снижение уровня физических нагрузок, повышенная потливость, эксфолиативный дерматит, снижение концентрации, осложненное мочеиспускание, гипергликемия, хрипы, неспецифическая тромбоцитопеническая пурпура.

2 года. Не применять более 4 недель после первого раскрытия флакона.

Для препарата не требуется специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 5 мл во флаконе с капельницей; по 1 флакону с капельницей в картонной коробке.

По рецепту.

Сентисс Фарма Пвт. Лтд., Индия.

Sentiss Pharma Pvt. Ltd., Индия.

Сентисс Фарма Прайвет Лимитед, Индия/Sentiss Pharma Private Limited, India.

212, Аширвад Коммерциал Комплекс, Д-1, Грин Парк, Нью-Дели — 110016, Индия/212, Ashirwad Commercial Complex, D-1, Green Park, New Delhi — 110016, India.