Эзантал (Ezantal)

Лерканидипин - 10 мг

фармакодинамика. Лерканидипин — это антагонист кальция дигидропиридиновой группы. Ингибирует трансмембранный поток кальция внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, за счет чего уменьшается общее сосудистое периферическое сопротивление. Несмотря на короткий Т_½ из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие за счет его высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности препарат не оказывает отрицательного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приеме лерканидипина.
Как и для других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина в основном обусловлена его S-энантиомером.
Клиническая эффективность и безопасность применения лерканидипина в дозе 10-20 мг 1 раз в сутки были изучены в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (в котором 1200 пациентов получали лерканидипин, 603 пациента получали плацебо) общим количеством 3676 пациентов с АГ.
К большинству исследований были вовлечены пациенты с эссенциальной АГ легкой или умеренной степени тяжести (включая пациентов пожилого возраста и больных сахарным диабетом), получавших лерканидипин в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или блокаторами β–адренорецепторов.
Дополнительно к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтических показаний, дальнейшее небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование препарата с участием пациентов с тяжелой АГ (среднее ± стандартное отклонение уровня диастолического АД 114,5 ± 3,7 мм рт. АД у 40% из 25 пациентов, принимавших препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, и у 56% из 25 пациентов, принимавших лерканидипин в дозе 10 мг 2 раза в сутки. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с изолированной систолической АГ лерканидипин эффективно снижало систолическое АД со среднего начального значения 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. до 140,2±8,7 мм рт. ст.
Дети
Клинические исследования в детской популяции не проводились.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь в дозе 10–20 мг, C_max в плазме крови 3,30 нг/мл ± 2,09 с. и. и 7,66 нг/мл ±5,90 с. и. соответственно, регистрируются примерно через 1,5–3 ч.
Два энантиомера лерканидипина демонстрируют подобный профиль уровней в плазме крови: время достижения C_max такое же, и AUC в среднем в 1,2 раза выше для S-энантиомера, и Т_½ двух энантиомеров, по существу, одинаков. Взаимопревращение энантиомеров in vivo не отмечалось.
В результате высокого метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, примененного пациентом после еды, составляет примерно 10%, хотя она уменьшалась до ¹/₃ этого значения, если препарат применяли здоровые добровольцы натощак. Если препарат принимать не позднее чем через 2 ч после употребления очень жирной пищи, его биодоступность увеличивается в 4 раза. Поэтому лерканидипин следует принимать до еды.
Распределение. Распределение из плазмы крови в ткани и органы быстро и обширно. Степень связывания лерканидипина с белками сыворотки крови превышает 98%. Поскольку уровень белка в плазме крови уменьшен у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и печени, свободная фракция может увеличиваться.
Биотрансформация. Лерканидипин экстенсивно метаболизируется изоферментом CYP 3А4, неизмененный препарат в моче или если не проявляется. Он превращается преимущественно в неактивные метаболиты, примерно 50% принимаемой дозы выводится с мочой.
Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени свидетельствуют, что лерканидипин несколько угнетает CYP 3A4 и CYP 2D6 при концентрациях соответственно в 160 и 40 раз выше, чем его максимальные концентрации в плазме крови, достигаемые после приема дозы 20 мг. Кроме того, исследования врачебного взаимодействия у людей продемонстрировали, что лерканидипин в плазме крови не изменяет уровень мидазолама, типичного субстрата CYP 3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP 2D6; таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается биотрансформация препаратов, метаболизирующихся CYP 3A4 или CYP 2D6.
Выведение. Элиминация проходит в основном путём биотрансформации. Средний терминальный Т_½ составляет 8–10 ч, а терапевтическое действие длится 24 ч вследствие высокой степени связывания лерканидипина с липидами клеточных мембран. При повторном применении кумуляция не наблюдалась.
Линейность/нелинейность. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не прямо пропорциональна принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10 мг, 20 мг и 40 мг наблюдаемые C_max в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а AUC в плазме крови со временем имели соотношение 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.
Дополнительная информация по отдельным группам пациентов. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов с дисфункцией почек или печени слабой или средней степени тяжести похожа на наблюдаемую в общей группе пациентов. У больных с тяжелой степенью дисфункции почек или у диализозависимых больных концентрации лекарственных средств были более высокими (примерно 70%). У больных со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени.

эссенциальная АГ легкой или умеренной степени тяжести.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки, принимают не менее чем за 15 минут до еды. В зависимости от индивидуальной реакции пациента на лечение дозу можно повысить до 20 мг.
Подбор дозы должен быть постепенным, поскольку максимальное антигипертензивное действие развивается после 2 нед лечения.
Пациентам, АД которых адекватно не контролируется при монотерапии антигипертензивными препаратами, может быть предложено добавить лекарственное средство Эзентал в схемы лечения с блокаторами b-адренорецепторов (атенолол), диуретиками (гидрохлортиазид) или ингибиторами АПФ (каптоприл или энала).
Поскольку кривая «доза эффект» имеет плато в промежутке доз 20–30 мг, маловероятно, что эффективность препарата увеличится при применении более высокой дозы, тогда как риск побочных эффектов может увеличиться.
Пациенты пожилого возраста
Согласно данным фармакокинетических и клинических исследований лекарственное средство Эзентал можно применять больным пожилого возраста без специальной корректировки дозы, но начинать лечение пациентам пожилого возраста необходимо под наблюдением врача.
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью
Больным с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней степени применения препарата Эзентал следует начинать под наблюдением врача. Обычная рекомендуемая доза 10 мг переносится пациентами этих подгрупп обычно хорошо, повышение дозы до 20 мг требует осторожности.
У пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение антигипертензивного эффекта препарата, требующего коррекции дозы.
Противопоказано применение лерканидипина пациентам с тяжелой дисфункцией печени или тяжелой дисфункцией почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе.
Способ применения
Перед применением лекарственного средства Эзентал необходимо учитывать, что:
– применять препарат желательно утром, не менее чем за 15 мин до завтрака;
– этот препарат нельзя принимать с грейпфрутом и грейпфрутовым соком.
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям до 18 лет не исследовались, данные по применению детям отсутствуют.

– повышенная чувствительность к лерканидипину или любому компоненту лекарственного средства;
– обструкция выводного отдела +левого желудочка;
– нелеченная застойная сердечная недостаточность;
– нестабильная стенокардия или недавний (в течение 1 месяца) инфаркт миокарда;
– тяжелая печеночная недостаточность;
– тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе;
– одновременное применение с ингибиторами CYP 3А4, циклоспорином, грейпфрутом и грейпфрутовым соком.

побочные реакции приведены в соответствии с классификацией MedDRA и частотой возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), редко (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна ( нельзя определить согласно имеющейся информации). В каждой группе согласно частоте возникновения реакции указано в порядке уменьшения их серьезности.

*Побочные реакции из спонтанных сообщений при послерегистрационном применении в странах мира.
Лерканидипин не влияет отрицательно на уровень глюкозы в крови и уровень липидов в плазме крови.
В плацебо — контролированных клинических исследованиях периферические отеки составляли 0,9% на фоне приема лерканидипина в дозе 10–20 мг и 0,83% — при приеме плацебо. Эта частота достигала 2% в общей популяции исследования, включая длительные клинические испытания.
Применение некоторых дигидропиридинов иногда может приводить к прекордиальной боли или стенокардии, в исключительных случаях у пациентов со стенокардией может увеличиться частота, длительность или тяжесть приступов, могут отмечаться изолированные случаи инфаркта миокарда.

синдром слабости синусового узла.Лерканидипин следует с осторожностью применять пациентам с синдромом слабости синусового узла (без имплантированного кардиостимулятора).
Дисфункция левого желудочка сердца. Хотя гемодинамически контролируемые исследования не выявили ухудшения желудочковой функции, с осторожностью назначать при дисфункции левого желудочка сердца.
ИБС. Было высказано предположение, что некоторые дигидропиридина короткого действия могут быть связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ИБС. Хотя Эзантал является препаратом длительного действия, однако, таким больным препарат следует применять с осторожностью. Некоторые дигидропиридина редко могут приводить к прекордиальной боли или стенокардии. Очень редко у пациентов с ранее существующей стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности или тяжести этих приступов. Могут отмечаться единичные случаи инфаркта миокарда.
Перитонеальный диализ. Применение лерканидипина связывается с развитием помутнения перитонеального экссудата у пациентов с перитонеальным диализом. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в экссудате брюшины. Хотя механизм неизвестен, этот эффект имеет тенденцию исчезать вскоре после отмены лерканидипина. Эта взаимосвязь следует принять во внимание во избежание случаев, когда помутнение перитонеального экссудата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит с последующей ненужной госпитализацией и эмпирическим введением антибиотиков.
Лактоза. Это лекарственное средство содержит лактозу.
Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточности или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять это лекарственное средство.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Клинический опыт применения лерканидипина в период беременности отсутствует. Опыты на животных не проявили тератогенного эффекта, но он наблюдался при применении других дигидропиридиновых соединений. Не рекомендуется применять лерканидипин в период беременности или женщинам репродуктивного возраста, если они не применяют эффективную контрацепцию.
Период кормления грудью. Точно неизвестно, проникает ли лерканидипин или его метаболиты в грудное молоко, поэтому риск для ребенка не может быть исключен. Не следует применять лерканидипин во время кормления грудью.
Фертильность. Клинические данные о влиянии лерканидипина на фертильность отсутствуют. Имеющиеся данные об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов, которые могут повлиять на возможность оплодотворения, у пациентов, лечившихся блокаторами кальциевых каналов. В случае повторного неуспешного оплодотворения in vitro и при отсутствии других объяснений по этому поводу следует рассмотреть применение блокаторов кальциевых каналов как возможную причину.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
Воздействие лерканидипина на способность управлять транспортным средством или другими механизмами незначительно. Однако необходимо учитывать возможность головокружения, слабости, повышенной утомляемости, редко — сонливости.

противопоказано одновременное применение
Ингибиторы CYP 3A4. Лерканидипин метаболизируется под действием фермента CYP 3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента, принимающие одновременно с лерканидипином, могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Исследование взаимодействия лерканидипина с мощным ингибитором CYP 3A4 кетоконазолом продемонстрировали значительное повышение уровня лерканидипина в плазме крови (15-кратное повышение показателя AUC и 8-кратное повышение C_max эутомера S–лерканидипина).
Следует избегать одновременного применения лерканидипина с ингибиторами CYP 3A4 (с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином, тролеандомицином, кларитромицином).
Циклоспорин. При одновременном применении лерканидипина и циклоспорина повышается уровень обоих веществ в плазме крови. Исследование с участием молодых здоровых добровольцев показало, что применение циклоспорина через 3 ч после приема лерканидипина не изменяло уровень лерканидипина в плазме крови, в то время как показатель AUC циклоспорина увеличивался на 27%. Однако одновременное применение лерканидипина и циклоспорина приводит к 3–кратному увеличению уровня лерканидипина в плазме крови и увеличению показателя AUC циклоспорина на 21%.
Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе.
Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Как и для других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под влиянием сока грейпфрута с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия. Не следует принимать одновременно лерканидипин и грейпфрут или грейпфрутовый сок.
Не рекомендуется одновременное применение
Индукторы CYP 3A4. Необходимо с осторожностью применять лерканидипин одновременно с индукторами CYP 3A4 , такими как противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицином из-за возможного снижения антигипертензивного действия лерканидипина. В этих случаях рекомендуется более частый контроль уровня АД.
Алкоголь. Следует избегать употребления алкоголя из-за возможного потенцирования вазодилатационного эффекта антигипертензивных лекарственных средств.
Взаимодействия, требующие коррекции дозы
Субстраты CYP 3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP 3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмическими препаратами III класса, такими как амиодарон, квинидин, соталол.
Мидазолом
При одновременном применении 20 мг лерканидипина и мидазолама у добровольцев пожилого возраста абсорбция лерканидипина повышалась (приблизительно на 40%), а скорость абсорбции снижалась (t_max удлинялась с 1,75 до 3 ч). Концентрация мидазолама не изменялась.
Метопролол. Одновременное применение лерканидипина с метопрололом — блокатором β-адренорецепторов, который выводится преимущественно через печень, не изменяет биодоступность метопролола, но приводит к уменьшению биодоступности лерканидипина на 50%. Этот эффект может возникать вследствие уменьшения печеночного кровотока, вызванного блокаторами β-адренорецепторов, поэтому может возникать с другими препаратами этой группы. Следовательно, лерканидипин можно назначать с блокаторами β-адренорецепторов, но при этом может потребоваться корректировка дозы.
Дигоксин. При одновременном применении 20 мг лерканидипина пациентам, постоянно принимающим β-метилдигоксин, не было обнаружено доказательств фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось повышение С_max дигоксина в среднем на 33%, тогда как AUC и почечный клиренс значительно не изменялись. Пациентам, которым одновременно назначен дигоксин, следует более тщательно контролировать по признакам интоксикации дигоксином.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами
Флуоксетин. Изучение взаимодействия при одновременном применении с флуоксетином (ингибитором СYP 2D6 и СYP 3A4) у добровольцев в возрасте 65 ± 7 лет (средний ± с.в.) не выявило клинически значимого изменения фармакокинетики лерканидипина.
Циметидин. Одновременный прием циметидина в дозе 800 мг/сут не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови, но следует быть осторожным при применении более высоких доз из-за возможности увеличения биодоступности и антигипертензивного эффекта лерканидипина.
Симвастатин. Когда лерканидипин в дозе 20 мг одновременно применяли с 40 мг симвастатина, показатель AUC лерканидипина существенно не изменялся, тогда как показатель AUC симвастатина увеличивался на 56% и этот же показатель для его активного метаболита -гидроксикислоты — на 28%. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Не ожидается взаимодействия между этими препаратами, если лерканидипин назначать утром, а симвастатин — вечером, как указано для этого препарата.
Диуретики, ингибиторы АПФ. Лерканидипин можно применять одновременно с диуретиками и ингибиторами АПФ.
Другие лекарственные средства, влияющие на АД. Как и для всех антигипертензивных препаратов, возможно усиление гипотензивного эффекта при одновременном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на АД, таких как блокаторы α-адренорецепторов для симптоматического лечения заболеваний мочевого пузыря, трициклические антидепрессанты, нейролептики.
Напротив, может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта при одновременном применении с кортикостероидами.

в течение послерегистрационного применения лерканидипина сообщалось о некоторых случаях передозировки (от 30–40 мг до 800 мг, в том числе попытка суицида).
Симптомы. По аналогии с другими дигидропиридинами при передозировке лерканидипином следует ожидать возникновения чрезмерной периферической вазодилатации и явной артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть утрачена, что может вызвать брадикардию и отрицательный инотропный эффект. Наиболее распространенные побочные реакции, связанные с передозировкой — гипотензия, головокружение, головная боль и усиленное сердцебиение.
Лечение. При тяжелой артериальной гипотензии необходимо принять меры активной кардиоваскулярной поддержки, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функций, предоставление пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, контроль циркулирующей жидкости и мочеиспускание. Учитывая удлиненное фармакологическое действие лерканидипина в случае передозировки необходимо наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы таких пациентов по меньшей мере в течение 24 ч. Учитывая высокое связывание лерканидипина с белками, диализ может быть неэффективным. Пациенты с ожидаемой умеренной или тяжелой интоксикацией должны быть под наблюдением в условиях интенсивной терапии.

при температуре не выше 25 °С.