Адажио® ODT таблетки, диспергируемые в ротовой полости 10 мг блистер, №30

действующее вещество: оланзапин;

1 таблетка содержит оланзапина 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, кальция карбоксиметилцеллюлоза, цукралоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Таблетки, диспергируемые в ротовой полости.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: таблетки круглой плоскоцилиндрической формы с радиальной кромкой желтого цвета. С одной стороны тиснение «АРО», с другой стороны «OL» над «5»;

таблетки по 10 мг: таблетки круглой плоскоцилиндрической формы с радиальной кромкой желтого цвета. С одной стороны тиснение «АРО», с другой стороны «OL» над «10».

Антипсихотические средства. Код ATС N05A Н03.

Фармакодинамика.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, которое стабилизирует настроение. Он имеет широкий спектр фармакологического действия, которое обусловлено влиянием на различные рецепторы. Выявлено связывание с серотониновыми рецепторами 5-НТ2А/2С, 5-НТЗ, 5-НТ6, допаминовыми рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновыми рецепторами М1-М5, адренергическим рецептором α и гистаминовым H1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлено антагонизм оланзапина как к серотониновым рецепторам 5-НТ, так и к допаминовым и холинергическим. Оланзапин имеет высокий уровень связывания с рецепторами серотонина 5-НТ2, чем с рецепторами допамина D2, в моделях как in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, проявляя при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует про его антипсихотическую активность при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.

При однократном приеме 10 мг оланзапина добровольцам в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) установлено, что оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5-НТ2А, чем допаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных в ходе исследования пациентов, больных шизофренией, методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) выяснилось, что у пациентов, чувствительных к оланзапину был меньший уровень связывания со стриарными D2-рецепторами, чем у других антипсихотик- и рисперидончувствительных пациентов, сравнимо с таковым у клозапинчувствительных пациентов.

Клиническая эффективность

При лечении больных шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапином получено статистически достоверные данные по улучшению как негативных, так и позитивных симптомов.

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов.

Опыт применения подросткам (в возрасте 13 — 17 лет) ограничен.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, Сmах его в плазме крови достигается через 5–8 часов. На всасывание оланзапина прием пищи не влияет.

Распределение

Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составляет приблизительно 93% при концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют формированию метаболитов N-десметил и 2 гидроксиметил, которые проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Выведение

После приема внутрь период полувыведения оланзапина у добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола. У здоровых пожилых добровольцев (65 лет) по сравнению с младшими по возрасту добровольцами, средний период полувыведения был более длительный (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у пожилых добровольцев, были в пределах диапазона добровольцев более молодого возраста. У 44 больных шизофренией в возрасте > 65 лет дозировка от 5 до 20 мг/сут не была связана ни с одним характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин по сравнению с мужчинами период полувыведения был более длительный (36,7 против 32,3 часа), клиренс в плазме был снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако оланзапин (5–20 мг) показал сопоставимый профиль безопасности как у женщин (N = 467), так и у мужчин (N = 869).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами, не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме (21,2 против 25,0 л/ч). Исследования показали, что примерно 57% оланзапина с радиоактивной меткой присутствуют в моче, главным образом в виде метаболитов.

Пациенты, которые курят

У пациентов со слабым нарушением функции печени, которые курили, период полувыведения был более длительный (39,3 ч), клиренс в плазме был снижен (18,0 л/ч) по сравнению с пациентами без нарушений функции печени, которые не курили (48,8 ч и 14,1 л/ч соответственно). У некурящих по сравнению с курильщиками (мужчины и женщины) средний период полувыведения был более длительный (38,6 против 30,4 ч), клиренс в плазме был снижен (18,6 против 27,7 л/ч).

Клиренс оланзапина в плазме ниже у пожилых пациентов по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курильщиками. И все же значение влияния таких факторов, как возраст, пол и курение, на клиренс оланзапина в плазме и период полувыведения малое по сравнению с различиями у разных индивидуумов.

Фармакокинетика оланзапина у подростков и взрослых подобно.

Оланзапин не рекомендуется для лечения детей и подростков в возрасте младше 18 лет. Исследования пациентов в возрасте 13–17 лет показали различные побочные реакции, а именно: увеличение массы тела, изменения метаболических параметров и увеличение уровня пролактина. Результаты, которые были связаны с этими побочными действиями, не исследовали и остаются неизвестными.

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков (в возрасте младше 18 лет). Клинические исследования, которые сравнивали применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводились. Ниже представлены побочные реакции, встречавшиеся чаще у подростков (в возрасте 13–17 лет), чем у взрослых, и побочные реакции, которые были обнаружены только во время кратковременных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7%) чаще наблюдалось у подростков по сравнению со взрослыми. Во время длительного лечения (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем во время кратковременного лечения.

Нарушения обмена веществ и расстройства пищеварения: увеличение массы тела13, повышение уровня триглицеридов1, повышение аппетита, повышение уровня холестерина.

Со стороны нервной системы: седативный (в том числе гиперсомния, вялость, сонливость).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ).

Исследования: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови16.

13 После кратковременного лечения (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7% наблюдалось очень часто (40,6% случаев), ≥ 15% наблюдалось часто (7,1% случаев), на ≥ 25% (2,5% случаев). Во время длительного лечения (не менее 24 недель) у 89,4% пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7%, у 55,3% — на ≥ 15%, у 29,1% — на ≥ 25%.

14 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<1016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 1,467 ммоль/л), также наблюдалось резкое повышение уровня триглицеридов натощак с начального уровня (≥ 1,016 — <1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л).

15 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем холестерина натощак с начального уровня (<4,39 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с начального уровня (≥ 4,39 — <5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л).

16 У 47,4% подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований перорального применения оланзапина.

Нарушения со стороны нервной системы: атаксия, дизартрия. Также сообщалось про абстинентный синдром (включая диарею, тошноту, рвоту).

Постмаркетинговый опыт.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: желтуха.

Нарушения со стороны кожи и ее производных: высыпания.

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции (включая анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивницу или зуд).

Другие основные нежелательные явления, характерные для пациентов с биполярной манией, которые получают оланзапин в комбинации с литием или вольпроатом: тремор, нарушение речи.

Другие основные нежелательные явления, характерные для пациентов с индуцированным лекарственным средством (агонистом допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона: галлюцинации.

Другие основные нежелательные явления, характерные для пожилых пациентов с психозом на фоне деменции: нарушение походки.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени. Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых был получен положительный ответ при лечении оланзапином мании.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата; известный риск закрытоугольной глаукомы.

Дети.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Вещества, влияющие на оланзапин.

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически ингибируют или индуцируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2.

Курение или применение карбамазепина повышают метаболизм оланзапина, что может привести к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, но рекомендуется клинический мониторинг и, если необходимо, увеличение дозы оланзапина.

Ингибиторы CYP1A2.

Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему росту Сmах после приема флуоксамина на 54% у женщин, которые не курят, и на 77% у курящих мужчин. Средний рост AUC оланзапина составляет 52% и 108% соответственно. Для пациентов, принимающих флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, необходимо назначать сниженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если инициировано лечение ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности.

Активированный уголь снижал пероральную биодоступность оланзапина на 50–60% — его нужно применять минимум за 2 часа до приема или через 2 часа после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), разовая доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина.

Потенциальная способность оланзапина влиять на другие лекарственные средства.

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов допамина.

Оланзапин не подавлял основные СУР450-изоферменты (например 1А2, 2D6, 2С9, 2С19, ЗА4) in vitro. Таким образом, не ожидается никаких особых взаимодействий, что подтверждено в исследованиях in vivo, где отмечалось ингибирование метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (главным образом представлены изоферментом CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP1A2) или диазепама (CYP3A4, 2С19).

Не было отмечено взаимодействия оланзапина при применении с литием или бипериденом.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при одновременном назначении с оланзапином.

Общая активность по отношению к ЦНС.

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, принимающим этанол или лекарственные средства, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы (ЦНС).

Одновременное применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QT.

Следует с осторожностью назначать оланзапин вместе с другими лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT.

Ингибиторы CYP2D6.

Флуоксетин (60 мг на 1 прием или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) влечет средний рост максимальной концентрации оланзапина на 16% и среднее снижение клиренса оланзапина на 16%. Значение влияния этих факторов малое по сравнению с различиями у разных индивидуумов, поэтому изменения дозировки обычно не рекомендованы.

Антигипертензивные средства.

Оланзапин из-за потенциальной способностью снижать артериальное давление может усиливать эффекты определенных антигипертензивных средств.

Леводопа и агонисты допамина.

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам леводопы и агонистов допамина.

Имипрамин.

Разовые дозы оланзапина не оказывают влияния на фармакокинетику имипрамина или его активного метаболита дезипрамина.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель.

В течение этого периода необходим тщательный мониторинг состояния пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или расстройствами поведения.

Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения таким пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев.

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6–12 недель) с участием пожилых пациентов (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных случаев было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5% против 1,5% соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляла 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска повышения летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, беспокойство, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония с аспирацией или без таковой), одновременное применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторный ишемический инсульт), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3% против 0,4% соответственно). Все пациенты, которые принимали оланзапин или плацебо и у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст старше 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не установлена ​​в ходе этих исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, которые ассоциированы с агонистами допамина. Не рекомендуется одновременное применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинации, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы противопаркинсонических лекарственных средств (агонистов допамина), а также применение одних и тех самых противопаркинсонических лекарственных средств и доз в течение всего исследования. Терапия оланзапином была начата с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг/сут.

Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) — это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный в связи с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки включают повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет.

Нечасто сообщалось про гипергликемию и/или развитие сахарного диабета или об ухудшении течения уже имеющегося сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось про предшествующее повышение массы тела, что могло быть фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая Адажио® ODT, должны находиться под наблюдением относительно проявлений симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно проверять уровень глюкозы. Следует контролировать массу тела, например: в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также 1 раз в квартал в дальнейшем.

Антихолинергическая активность. В ходе клинических исследований выявлено низкую частоту антихолинергических явлений. Однако из-за ограниченности клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожным при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Показатели функции печени. При применении оланзапина часто наблюдались преходящие бессимптомные повышения уровня печеночных трансаминаз аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АЛТ и/или АсАТ, симптомами нарушения деятельности печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, которые принимают потенциально гепатотоксические препараты, Адажио® ODT назначают с осторожностью. При обнаружении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.

Нейтронения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине пациентам, которые получают лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное подавление/токсическое поражение костного мозга пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина.

Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко (> 0,01% и <0,1%) сообщалось про острые симптомы, в частности про чрезмерное потоотделение, бессонницу, тремор, раздражительность, тошноту или рвоту.

QT-иитервал. В ходе клинических исследований оланзапин не вызывал длительной пролонгации абсолютных интервалов QT и QTc. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать пролонгацию интервала QTc, следует с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста, больным с врожденным синдромом пролонгации интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия. Нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (> 0,1% — <1%) при лечении оланзапином. Причинно-следственной связи между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлено. Однако, принимая во внимание то, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые меры предосторожности.

Общее действие на ЦНС. Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо принимать дополнительные меры предосторожности при приеме оланзапина с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя.

Эпилептические приступы. Оланзапин необходимо с осторожностью применять пациентам с эпилептическими приступами в анамнезе и пациентам, чувствительным к факторам, снижающим порог приступов. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических приступов при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические приступы или риск их возникновения был повышен.

Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год или меньше при приеме оланзапина наблюдалась статистически значимо более низкая частота возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за растущего риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, при применении оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно результатам ретроспективного обсервационного когортного исследования, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, которые не применяли антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, которые были включены в объединенный анализ.

Допаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистам допамина, так же как другие антипсихотические средства.

Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дисрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение НbА1с по сравнению с группой плацебо.

Процентное соотношение пациентов, у которых изменился уровень глюкозы от нормального или предельного к высокому, постоянно увеличивалось. В анализах пациентов, прошедших 9–12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, которые лечатся оланзапином. Изменения уровня липидов следует лечить должным образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. У пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, включая Адажио® ODT, необходимо регулярно контролировать уровень липидов в крови, например: в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.

В ходе клинических исследований, продолжавшихся более 12 недель у пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов по сравнению с группой плацебо.

Значительное повышение уровня липидов (общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе. Не наблюдалось статистически подтвержденных различий в повышении липопротеидов высокой плотности между пациентами, которые принимали оланзапин, и пациентами, которые принимали плацебо.

Количественное соотношение пациентов, у которых изменился уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности или триглицеридов от нормального или предельного уровня к высокому или изменился уровень липопротеидов высокой плотности от нормального или предельного к низкому, было большим в ходе длительных исследований (не менее 48 недель) по сравнению с таковым при краткосрочных исследованиях. У пациентов, прошедших 12-месячную терапию, уровень общего холестерина не повышался после 4–6 месяцев.

Суицид. Склонность к суициду присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем нужно тщательно наблюдать за пациентами, которые имеют высокий риск суицида и получают терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки нужно выписывать олапзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения должного лечебного эффекта.

Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела. Монотерапия оланзапином взрослых. Во время 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было обнаружено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось увеличение массы тела в среднем на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применение 6 недель; у 22,2% пациентов из тех, которые получали терапию оланзапином, наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7% массы в начале лечения по сравнению с 3% пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2% пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15% массы в начале лечения по сравнению с 0,3% пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). В прекращении терапии из-за увеличения массы тела нуждались 0,2% пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0% пациентов из группы плацебо. В ходе длительных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг (при медиане применения 573 дня, N = 2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7%, 15% или 25% начальной массы, при длительном применении оланзапина составляла 64%, 32% и 12% соответственно. В прекращении терапии из-за увеличения массы тела нуждались 0,4% пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 недель.

Дисфагия. Нарушение эзофагальный моторики и одышка были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с антипсихотиками. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, которые находятся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как усиленные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, одновременное применение средств с антихолинергическим активностью или состояние дегидратации.

Применение пациентам, которые имеют сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе премаркетингових клинических исследований оланзапина его применение было ассоциировано с запорами, чувством сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, которые, возможно, связаны с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции редко приводили к прекращению терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, узкоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергическим антагонизмом, которые могут ухудшаться в присутствии оланзапина. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (n = 1184), наблюдались такие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2% и со значимо более высокой частотой возникновения сравнению с пациентами группы плацебо: падение, сонливость, периферические отеки, нарушение походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, сухость во рту и зрительные галлюцинации. Частота прекращения терапии из-за побочных явления была выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с плацебо (13% по сравнению с 7% соответственно). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, которые получают оланзапин, более высокий уровень случаев смерти по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве случаев у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетингових клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать глюкозу натощак, липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гиперпролактинемия. Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровень пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гормон GnRH, результатом чего является снижение секреции питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось про галакторею, аменорею, гинекомастию и импотенцию у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. Долговременная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.

Дополнительные исследования/лабораторные данные. Принимая во внимание, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см. ниже «Токсикологические исследования на животных»), гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетингових исследованиях оланзапина . В премаркетинговий базе данных оланзапина не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.

Постмаркетинговые отчеты.

Отчеты о побочных реакциях после выхода оланзапина на рынок, которые включали нейтропению, были связаны во времени с его приемом, но не обязательно имели причинно-следственную связь.

Токсикологические исследования на животных. Во время исследований оланзапина на животных основными гематологическими результатами были оборатимая периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (в 17 раз больше доза максимальной рекомендуемой дневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг кг, развилась оборатимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия период между 1-м и 10-м месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равна двукратной максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м2) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, соответствующая снижению прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавшихи дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что свидетельствует о том, что снижение количества циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.

Адажио® ODT, диспергирующиеся в ротовой полости таблетки предназначены только для приема внутрь. Этот препарат начинает растворяться во рту в течение нескольких секунд, что позволяет впоследствии проглотить его с жидкостью или без нее.

Таблетки, диспергирующиеся в ротовой полости, легко разламываются, таблетки следует держать осторожно, сухими руками. По возможности следует избегать прямого контакта с руками. Таблетки, диспергирующиеся в ротовой полости, следует выдавливать и помещать непосредственно в рот. Таблетки, диспергирующиеся в ротовой полости, можно перемешать в 125 мл воды, молока, кофе, апельсинового или яблочного сока и немедленно выпить.

Взрослые.

Шизофрения. Рекомендованная начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Рекомендованная начальная доза оланзапина в качестве монотерапии составляет 15 мг в сутки или 10 мг в сутки при комбинированном лечении.

Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, получавшие оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, должны продолжать получать оланзапин в той же дозировке и для профилактики повторных приступов. При развитии нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение необходимо продолжать (при необходимости оптимизировав дозу) вместе с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предупреждения рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определяют на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки. Увеличение рекомендованной начальной дозы проводят с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования. Оланзапин применяют независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершение терапии нужно проводить постепенно.

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы (5 мг в сутки) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать для пациентов старше 65 лет при наличии клинических показаний.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью. Меньшую начальную дозу (5 мг в сутки) можно назначать таким пациентам. При наличии умеренной печеночной недостаточности (цирроз, классы недостаточности А или В по шкале Чайлла-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, и повышать дозу необходимо с осторожностью.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Курильщики. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки к курению не нужна. Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапина. Повышение дозы для таких пациентов, если это показано, необходимо осуществлять постепенно, с осторожностью.

Пациентам с комбинацией факторов следует сначала назначать самую низкую дозу (5 мг) и осуществлять мониторинг их состояния в течение нескольких следующих дней. Если улучшение состояния отсутствует, дозу можно увеличить до 10 мг при мониторинге состояния в течение нескольких дней после повышения дозы. Повышение дозы может продолжаться, как описано выше, до достижения максимальной дозы 20 мг.

В случае пропуска приема дозы на несколько часов пациенту рекомендуется принять препарат сразу же, как только он вспомнит об этом. Если прошла большая часть дня, пациенту рекомендуется принять следующую запланированную дозу по графику. Не следует принимать 2 дозы оланзапина одномоментно.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у > 1% пациентов), связанными с применением оланзапина в ходе клинических исследований, были: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерола (холестерина), глюкозы и триглицеридов в крови , глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматическое повышение печеночных трансаминаз, сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня алкалинфосфатазы, гамма- глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

Ниже приведены основные побочные реакции, определенные в ходе клинических исследований и/или на основе постмаркетингового опыта.

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: эозинофилия, лейкопения10, нейтропения10, тромбоцитопения11.

Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность11.

Нарушение обмена веществ и расстройства пищеварения: увеличение массы тела1, повышение уровня холестерина2,3, повышение уровня глюкозы4, повышение уровня триглицеридов2,5, глюкозурия, повышение аппетита, развитие или обострение сахарного диабета, редко связанного с кетоацидозом или комой, включая некоторые случаи с летальным исходом11; гипотермия12.

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, акатизия6, паркинсонизм6, дискинезия6, эпилептические припадки, если они были в анамнезе или имелись факторы риска11, дистония (включая окулярный симптом)11, поздняя дискинезия11, амнезия9, дизартрия, нейролептический злокачественный синдром, синдром отмены7, 12.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и медиастинальные нарушения: кровотечение из носа9.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, удлинение интервала QTc, желудочковая тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть11.

Нарушения со стороны сосудистой системы: ортостатическая гипотензия10, тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и глубокий венозный тромбоз).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: легкие краткосрочные антихолинергические эффекты, включая запоры и сухость во рту, вздутие живота9, панкреатиты11.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: транзиторное бессимптомное повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), особенно в начале лечения, периферические отеки, гепатиты (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное повреждения печени)11.

Нарушения со стороны кожи и ее производных: сыпь, реакции светочувствительности, алопеция.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия9, рабдомиолиз11.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: недержание мочи, задержка мочи, затрудненное мочеиспускание11.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у женщин и мужчин, аменорея, увеличение молочных желез, галакторея у женщин; гинекомастия/увеличение молочных желез у мужчин, приапизм12.

Общие расстройства и особенности применения: астения, утомляемость, отеки, пирексия10.

Исследования: повышение уровня пролактина в плазме крови8, повышение уровня алкалинфосфатазы10, повышение креатинфосфокиназы11, повышение уровня гамма глутамилтрансферазы10, повышение уровня мочевой кислоти10, повышение уровня общего билирубина.

Беременность, послеродовый и перинатальный период: синдром отмены у новорожденных.

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). После кратковременного лечения (средняя продолжительность составила 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7% наблюдалось очень часто (22,2% случаев), ≥ 15% наблюдалось часто (4,2% случаев), ≥ 25% наблюдалось редко (0,8% случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (по крайней мере в течение 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7%, ≥ 15%, ≥ 25% наблюдалось очень часто (в 64,4%, 31,7%, 12,3% случаев соответственно).

2 Среднее повышение уровня липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) было более значительным у пациентов, у которых сначала не наблюдалось липидной дисрегуляции.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с начального уровня (≥ 5,17 — <6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с начального уровня (≥ 5,56 — <7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с начального уровня (≥ 1,69 — <2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л).

6 Во время клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была выше, чем в группе плацебо, но клинически незначительно. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титруемых доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин меньше вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.

7 В случае резкого прекращения терапии оланзапином сообщалось про острые симптомы: повышенное потоотделение, бессонницу, тремор, ажитацию, тошноту и рвоту.

8 В ходе клинических исследований (до 12 недель) определено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхний лимит нормы у 30% пациентов, получавших оланзапин. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже верхнего уровня нормы.

9 Побочные реакции определены в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

10 Оценка измеренных значений определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

11 Побочные реакции определены из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, установленной на основе интегрированной базы данных оланзапина.

12 Побочные реакции определены из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, которая оценена с использованием доверительного интервала в верхнем лимите нормы (95%) на основе интегрированной базы данных оланзапина.

Воздействие при длительном применении (не менее 48 недель). Известно, что процент пациентов, у которых отмечались такие побочные реакции, как клинически существенное увеличение массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У пациентов, которые закончили 9–12-месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях.

В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных исходов и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с группой плацебо. Очень распространенными побочными эффектами, связанными с примеменением оланзапина, у этой группы пациентов были нарушение походки и падения. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи. В ходе клинических исследований у пациентов с лекарственно индуцированным (агонист допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсонической симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо. В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в сочетании с вальпроатом наблюдалась нейтропения (4,1%) — причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови. В результате применения оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10%) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушении речи. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7% ИМТ (индекса массы тела) у 17,4% пациентов во время интенсивной терапии (до 6 недель). Длительное лечение оланзапином (до 12 недель) для предупреждения рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами связано с повышением массы тела ≥ 7% ИМТ у 39,9% пациентов.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре 15 — 30 °С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке.

По рецепту.

Апотекс Инк/Apotex Иnс.

AО «Фармак».