фармакодинамика. Механизм действия. Эзетимиб — представитель нового класса гиполипидемических веществ, которые селективно подавляют интестинальную абсорбцию ХС и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от других классов препаратов, снижающих уровень ХС (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann — Pick Cl-like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание ХС и фитостеролов в кишечнике.
Эзетимиб локализуется на щеточной каемке тонкой кишки и угнетает абсорбцию ХС, уменьшая доставку интестинального ХС в печень; статины снижают синтез ХС в печени, и совместно эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение уровня ХС. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54% снижал абсорбцию ХС по сравнению с плацебо.
Фармакодинамические эффекты. Проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба по угнетению абсорбции ХС. Эзетимиб подавлял абсорбцию ^[14]С-ХС без влияния на абсорбцию ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
В эпидемиологических исследованиях установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность меняются в прямой зависимости от уровня общего ХС и ХС ЛПНП и в обратной — от уровня ХС ЛПВП.
Применение эзетимиба со статинами эффективно снижает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.
Клиническая эффективность и безопасность. В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб в качестве монотерапии, а также с сопутствующим применением со статинами значительно снижал уровень общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В (Апо-В) и ТГ и повышал уровень ХС ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.
Первичная гиперхолестеринемия. В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 769 пациентов с гиперхолестеринемией, которые уже получали монотерапию статинами и не соответствовали целевому уровню ХС ЛПНП в соответствии с Национальной образовательной программой по ХС (NCEP) (2,6–4,1 ммоль/л (100–160 мг/дл) в зависимости от базовых характеристик), были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг либо плацебо, в дополнение к текущей терапии статинами.
Среди пациентов, которые получали статины и не соответствовали цели ХС ЛПНП на начальном этапе (~82%), значительно больше пациентов, рандомизированных для приема эзетимиба, достигли целевого уровня ХС ЛПНП в конечной точке исследования по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо, соответственно 72 и 19%. Соответствующее снижение уровня ХС ЛПНП существенно отличалось (25 и 4% для эзетимиба по сравнению с плацебо соответственно). Кроме того, эзетимиб, добавленный к текущей терапии статинами, существенно снизил уровень общего ХС, Апо-В, ТГ и повысил уровень ХС ЛПНП по сравнению с плацебо. Эзетимиб или плацебо, добавленные к терапии статинами, снизили средний уровень СРБ на 10% или 0% от начального уровня соответственно.
В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях с участием 1719 пациентов с первичной гиперхолестеринемией эзетимиб в дозе 10 мг существенно снизил уровень общего ХС (13%), ЛПНП (19%), Апо-В (14%) и ТГ (8%) и повысил уровень ХС ЛПВП (3%) по сравнению с плацебо. Кроме того, эзетимиб не влиял на концентрацию жирорастворимых витаминов А, D и Е, на протромбиновое время и, как и другие гиполипидемические препараты, не препятствовал продукции стероидных гормонов корой надпочечников.
В многоцентровом двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (ENHANCE) 720 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг (n=357) или только симвастатина 80 мг (n=363) в течение 2 лет. Основной целью исследования было изучение эффекта комбинированной терапии эзетимиб/симвастатин на толщину интима-медиа (ТИМ) сонных артерий по сравнению с монотерапией симвастатином. Влияние этого суррогатного маркера на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность все еще не продемонстрировано. Первичная конечная точка, изменение средней ТИМ всех 6 сегментов сонных артерий не отличалась в значительной степени (р=0,29) между двумя группами лечения, как было определено с помощью ультразвукового исследования в В-режиме. При применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг или только симвастатина 80 мг ТИМ увеличилась на 0,0111 и 0,0058 мм соответственно в течение 2-летнего периода исследования (исходная ТИМ сонных артерий — 0,68 и 0,69 мм соответственно).
Эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг снизил уровень ХС ЛПНП, общего ХС, Апо-B и ТГ в значительно большей степени, чем симвастатин 80 мг. Процентное повышение уровня ХС ЛПВП было подобным для двух групп лечения. Побочные реакции, о которых сообщали при применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг, соответствовали его известному профилю безопасности.
Дети. В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 138 пациентов (59 мальчиков и 79 девочек) в возрасте 6–10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с исходными уровнями ХС ЛПНП 3,74–9,92 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо в течение 12 нед.
На 12-й неделе эзетимиб существенно снизил уровень общего ХС (21% против 0%), ХС ЛПНП (–28% против 1%), Aпо-B (22% против 1%), ХС ЛПВП (–26 % против 0%) по сравнению с плацебо. Результаты для двух групп лечения были подобными для ТГ и ХС ЛПВП (–6% против +8% и +2% против +1% соответственно).
В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 142 мальчика (стадия Таннера II или выше) и 106 девочек после менархе в возрасте 10–17 лет (средний возраст 14,2 года) с ГеСГ с исходными уровнями ХС ЛПНП 4,1–10,4 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в сочетании с симвастатином (10, 20 или 40 мг) или только симвастатина (10, 20 или 40 мг) в течение 6 нед, эзетимиба и 40 мг симвастатина или только 40 мг симвастатина в течение следующих 27 нед с последующим открытым сочетанным приемом эзетимиба и симвастатина (10, 20 или 40 мг) в течение 20 нед.
На 6-й неделе эзетимиб с сочетанным применением симвастатина (все дозы) существенно снизил уровень общего ХС (38% против 26%), ХС ЛПНП (49% против 34%), Aпо-B (39% против 27%), ХС ЛПВП (47% против 33%) по сравнению с монотерапией симвастатином (все дозы). Результаты для двух групп лечения были подобными для ТГ и ХС ЛПВП (–17% против –12% и +7% против +6% соответственно). На 33-й неделе результаты были сопоставимы с результатами на 6-й неделе, и значительно больше пациентов, получавших эзетимиб и 40 мг симвастатина (62%), достигли идеальной цели в соответствии с NCEP AAP (<2,8 ммоль/л (110 мг/дл)) для ХС ЛПНП по сравнению с теми, кто получал 40 мг симвастатина (25%). На 53-й неделе, в конце открытого дополнительного исследования, влияние на липидные параметры сохранялось.
Безопасность и эффективность эзетимиба, назначаемого в комбинации с симвастатином в дозе более 40 мг в сутки детям в возрасте 10–17 лет, не изучали. Безопасность и эффективность эзетимиба, назначаемого в комбинации с симвастатином детям в возрасте до 10 лет, не изучали. Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальности в зрелом возрасте не исследовалась.
Профилактика сердечно-сосудистых событий. Улучшение сокращения исходов: международное исследование эффективности Виторина (IMPROVE-IT) — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем с участием 18 144 пациентов, которые были включены в течение 10 дней после госпитализации в связи с ОКС (острый инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильная стенокардия). На момент проявления ОКС уровень ХС ЛПНП у пациентов составлял ≤125 мг/дл (≤3,2 ммоль/л), если они не получали гиполипидемические препараты, или ≤100 мг/дл (≤2,6 ммоль/л), если они получали гиполипидемические препараты. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема или эзетимиба/симвастатина 10/40 мг (n=9067) или симвастатина 40 мг (n=9077) и находились под наблюдением в среднем 6 лет.
Средний возраст пациентов составил 63,6 года; 76% были мужского пола, 84% — кавказской национальности и 27% имели сахарный диабет. Средний показатель ХС ЛПНП на момент изучения квалификационного события составил 80 мг/дл (2,1 ммоль/л) для липидоснижающей терапии (n=6390) и 101 мг/дл (2,6 ммоль/л) для тех пациентов, которые не получали предварительно гиполипидемические препараты (n=11 594). До госпитализации в связи с ОКС 34% пациентов получали терапию статинами. В течение 1 года средний показатель ХС ЛПНП для пациентов, которые продолжали терапию, составил 53,2 мг/дл (1,4 ммоль/л) для группы эзетимиб/симвастатин и 69,9 мг/дл (1,8 ммоль/л) для группы монотерапии симвастатином. Показатели липидов в целом были получены для пациентов, которые продолжали получать исследуемую терапию.
Первичной конечной точкой была комбинация, включающая летальный исход по причине сердечно-сосудистой патологии, ОКС (который определялся как нелетальный ИМ, задокументированная нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, или любая процедура коронарной реваскуляризации, которую проводили как минимум через 30 дней после назначения рандомизированного лечения) и нелетальный инсульт. Исследования показали, что терапия эзетимибом при добавлении к симвастатину обеспечивает постепенное преимущество в уменьшении первичной комбинированной конечной точки летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии, ОКС и нелетального инсульта по сравнению с симвастатином (относительный риск снижается на 6,4%, р=0,016). Первичная конечная точка наблюдалась у 2572 из 9067 пациентов (7-летний показатель на основе метода Каплана — Мейера (КМ) составил 32,72%) в группе эзетимиб/симвастатин и 2742 из 9077 пациентов (7-летний показатель на основе метода КМ составил 34,67%) в группе симвастатина (табл. 1). Ожидается, что это дополнительное преимущество будет схожим с одновременным введением других статинов, которые показали свою эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых событий. Общая летальность в этой группе высокого риска не изменилась (см. табл. 1).
Для всех инсультов было общее преимущество; однако наблюдалось небольшое незначительное повышение частоты случаев геморрагического инсульта в группе эзетимиб/симвастатин по сравнению с симвастатином (см. табл. 1). Риск геморрагического инсульта при применении эзетимиба в сочетании с высокоактивными статинами в долгосрочных исследованиях результатов не был оценен.
Терапевтический эффект эзетимиба/симвастатина в целом соответствовал общим результатам во многих подгруппах, включая пол, возраст, расу, наличие сахарного диабета в анамнезе, начальные уровни липидов, предшествующую терапию статинами, инсульт и АГ в анамнезе.
Таблица 1. Основные сердечно-сосудистые события по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании IMPROVE-IT.

Результат	Эзетимиб/симвастатин 10/40 мг^a (N=9067)		Симвастатин 40 мг^b (N=9077)		Отношение рисков (95% ДИ)	p-значение
Результат	n	KM%^c	n	KM%^c	Отношение рисков (95% ДИ)	p-значение
Первичная комбинированная конечная точка
Летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии, ОКС и нелетальный инсульт	2572	32,72%	2742	34,67%	0,936 (0,887, 0,988)	0,016
Вторичные комбинированные конечные точки
Летальный исход вследствие ИБС, нелетальный ИМ, неотложная коронарная реваскуляризация через 30 дней	1322	17,52%	1448	18,88%	0,912 (0,847, 0,983)	0,016
ОКС, нелетальный инсульт, летальный исход (все причины)	3089	38,65%	3246	40,25%	0,948 (0,903, 0,996)	0,035
Летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии, нелетальный ИМ, нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, любая реваскуляризация, нелетальный инсульт	2716	34,49%	2869	36,20%	0,945 (0,897, 0,996)	0,035
Компоненты первичной комбинированной конечной точки и отобранные конечные точки эффективности (первые случаи указанного события в любое время)
Летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии	537	6,89%	538	6,84%	1,000 (0,887, 1,127)	0,997
ОКС:
Нелетальный ИМ	945	12,77%	1083	14,41%	0,871 (0,798, 0,950)	0,002
Нестабильная стенокардия, требующая госпитализации	156	2,06%	148	1,92%	1,059 (0,846, 1,326)	0,618
Срочная коронарная реваскуляризация после 30 дней	1690	21,84%	1793	23,36%	0,947 (0,886, 1,012)	0,107
Нелетальный инсульт	245	3,49%	305	4,24%	0,802 (0,678, 0,949)	0,010
Все ИМ (летальный и нелетальный)	977	13,13%	1118	14,82%	0,872 (0,800, 0,950)	0,002
Все инсульты (летальный и нелетальный)	296	4,16%	345	4,77%	0,857 (0,734, 1,001)	0,052
Негеморрагический инсульт	242	3,48%	305	4,23%	0,793 (0,670, 0,939)	0,007
Геморрагический инсульт	59	0,77%	43	0,59%	1,377 (0,930, 2,040)	0,110
Летальный исход по любой причине	1215	15,36%	1231	15,28%	0,989 (0,914, 1,070)	0,782

^a6% пациентам доза эзетимиба/симвастатина была повышена до 10/80 мг.
^b27% пациентам доза симвастатина была повышена до 80 мг.
^c7-летний показатель на основе метода КМ.
^dВключает ишемический инсульт или инсульт неопределенного типа.

Профилактика ОСП при хроническом заболевании почек. Исследование по защите сердца и почек (SHARP) — это многонациональное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с участием 9438 пациентов с хроническим заболеванием почек, треть из которых на начальном этапе находились на диализе. В целом 4650 пациентам была назначена фиксированная доза комбинации эзетимиб 10 мг и симвастатин 20 мг, а 4620 — плацебо; пациенты находились под наблюдением в среднем 4,9 года. Средний возраст пациентов составил 62 года; 63% были мужского пола; 72% — кавказской национальности; 23% имели сахарный диабет, а для тех, кто не получал диализ, средняя оцениваемая СКФ составила 26,5 мл/мин/1,73 м². Критериев введения липидов не было. Средний уровень ХС ЛПНП на начальном этапе составил 108 мг/дл. Через год, в том числе у пациентов, которые больше не принимали исследуемые лекарства, уровень ХС ЛПНП снизился на 26% при монотерапии симвастатином в дозе 20 мг и на 38% при приеме эзетимиба в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо.
Первичное сравнение, которое было определено в протоколе SHARP, это анализ в соответствии с исходно назначенным лечением основных сосудистых событий (ОСС), которые определялись как нелетальный ИМ или остановка сердца, инсульт или любая процедура реваскуляризации, только у тех пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу эзетимиба в комбинации с симвастатином (n=4193) или в группу плацебо (n=4191). Вторичные анализы включали аналогичную комбинацию, проанализированную для всей когорты, рандомизированной (на начальном этапе исследования или через 1 год) для приема эзетимиба в комбинации с симвастатином (n=4650) или плацебо (n=4620), а также компоненты этой комбинации. Анализ первичной конечной точки показал, что эзетимиб в комбинации с симвастатином значительно снизил риск развития сосудистых событий (749 пациентов с событиями в группе плацебо и 639 в группе эзетимиба в сочетании с группой симвастатина) с относительным снижением риска на 16% (р=0,001). Тем не менее, этот план исследования не позволил внести отдельный вклад монокомпонентного эзетимиба в эффективность, чтобы значительно снизить риск возникновения сосудистых событий у пациентов с хроническим заболеванием почек. Отдельные компоненты ОСС у всех рандомизированных пациентов представлены в табл. 2. Эзетимиб в комбинации с симвастатином значительно снизил риск инсульта и любой реваскуляризации с незначительными числовыми различиями с преобладанием эзетимиба в комбинации с симвастатином при нелетальном ИМ и остановке сердца.
Таблица 2. ОСС по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании SHARP^a.

Результат	Эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 20 мг (N=4650)	Плацебо (N=4620)	Отношение риска (95% ДИ)	Р-значение
ОСС	701 (15,1%)	814 (17,6%)	0,85 (0,77–0,94)	0,001
Нелетальный ИМ	134 (2,9%)	159 (3,4%)	0,84 (0,66–1,05)	0,12
Остановка сердца	253 (5,4%)	272 (5,9%)	0,93 (0,78–1,10)	0,38
Любой инсульт	171 (3,7%)	210 (4,5%)	0,81 (0,66–0,99)	0,038
Негеморрагический инсульт	131 (2,8%)	174 (3,8%)	0,75 (0,60–0,94)	0,011
Геморрагический инсульт	45 (1,0%)	37 (0,8%)	1,21 (0,78–1,86)	0,40
Любая реваскуляризация	284 (6,1%)	352 (7,6%)	0,79 (0,68–0,93)	0,004
Основные атеросклеротические события^b	526 (11,3%)	619 (13,4%)	0,83 (0,74–0,94)	0,002

^aАнализ в соответствии с исходно назначенным лечением для всех пациентов в исследовании SHARP, рандомизированных для приема эзетимиба в комбинации с симвастатином или плацебо как на начальном этапе, так и через 1 год.
^bОпределяется как комбинация нелетального ИМ, коронарной смерти, негеморрагического инсульта или любой реваскуляризации.
Абсолютное снижение уровня ХС ЛПНП, достигнутое при применении эзетимиба в комбинации с симвастатином, было ниже среди пациентов с низким начальным уровнем ХС ЛПНП (<2,5 ммоль/л) и у пациентов, получавших диализ на начальном этапе, чем у других пациентов, а снижение риска в этих двух группах было ослаблено.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ). В двойном слепом рандомизированном 12-недельном исследовании приняли участие 50 пациентов с клиническим и/или генотипическим диагнозом ГоСГ, получавших аторвастатин или симвастатин (40 мг) с или без сопутствующего афереза ЛПНП. Эзетимиб в сочетании с аторвастатином (40 или 80 мг) или симвастатином (40 или 80 мг) значительно снизил уровень ХС ЛПНП на 15% по сравнению с повышением дозы симвастатина или монотерапией аторвастатином в дозе 40–80 мг.
Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия). В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 37 пациентов с гомозиготной ситостеролемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг (n=30) или плацебо (n=7). Некоторые пациенты получали другое лечение (например статины, смолы). Эзетимиб значительно снизил уровень обоих основных растительных стеролов, ситостерола и кампестерола, соответственно на 21 и 24% по сравнению с исходным уровнем. Влияние снижения уровня ситостерола на заболеваемость и летальность в этой популяции неизвестно.
Стеноз аорты. Исследование симвастатина и эзетимиба для лечения стеноза аорты (SEAS) — это многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование средней продолжительностью 4,4 года с участием 1873 пациентов с бессимптомным стенозом аорты, подтвержденным результатами допплер-эхоКГ, при которой максимальная скорость трансаортального кровотока была в пределах 2,5–4,0 м/с. Только те пациенты, которые, по мнению врачей, не нуждались в лечении статинами с целью снижения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, были включены в исследование. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема плацебо или сопутствующего введения эзетимиба 10 мг и симвастатина 40 мг ежедневно.
Первичной конечной точкой была комбинация ОСС, в которую входил летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии, замена аортального клапана, застойная сердечная недостаточность вследствие прогрессирования стеноза аорты, нелетальный ИМ, шунтирование коронарной артерии, чрескожное коронарное вмешательство, госпитализация при нестабильной стенокардии и негеморрагический инсульт. Ключевыми вторичными конечными точками были комбинации подклассов категорий событий первичных конечных точек.
По сравнению с плацебо, применение эзетимиба/симвастатина в дозе 10/40 мг несущественно снизило риск ОСС. Первичный результат наблюдался у 333 пациентов (35,3%) в группе эзетимиб/симвастатин и у 355 пациентов (38,2%) в группе плацебо (отношение риска в группе эзетимиб/симвастатин 0,96; 95% ДИ 0,83–1,12; р=0,59). Замена аортального клапана была проведена у 267 пациентов (28,3%) в группе эзетимиб/симвастатин и у 278 пациентов (29,9%) в группе плацебо (отношение риска 1,00; 95% ДИ 0,84–1,18; р=0,97). Меньше пациентов имели ишемические сердечно-сосудистые события в группе эзетимиб/симвастатин (n=148), чем в группе плацебо (n=187) (отношение риска 0,78; 95% ДИ 0,63–0,97; p=0,02), главным образом за счет меньшего количества пациентов, перенесших шунтирование коронарной артерии.
Рак наблюдался чаще в группе эзетимиб/симвастатин (105 против 70, р=0,01). Клиническая значимость этого наблюдения является неопределенной, поскольку в исследовании SHARP количество пациентов с любым впервые выявленным раком (438 в группе эзетимиб/симвастатин и 439 в группе плацебо) не отличалось. Кроме того, в исследовании IMPROVE-IT общее количество пациентов с любой новой злокачественной опухолью (853 в группе эзетимиб/симвастатин и 863 в группе симвастатина) существенно не отличалось, и поэтому поиск результатов исследования SEAS не может быть подтвержден исследованием SHARP или IMPROVE-IT.
Фармакокинетические свойства. Абсорбция. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб глюкуронид). Средняя С_mах в плазме крови достигается через 1–2 ч для эзетимиба глюкуронида и через 4–12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водной среде, пригодной для инъекций.
Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 и 88–92% соответственно.
Метаболизм. Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, которые определяются в плазме крови и составляют около 10–20 и 80–90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т_½ эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет около 22 ч.
Выведение. После приема внутрь добровольцами 20 мг ¹⁴С-эзетимиба в плазме крови выявлено около 93% суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы крови. около 78 и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч следы радиоактивности в плазме крови не выявляли.
Особые группы пациентов
Дети. Фармакокинетика эзетимиба сходна у детей в возрасте от 6 лет и взрослых. Фармакокинетических данных по применению у детей в возрасте до 6 лет нет. Клинический опыт у детей и подростков включает пациентов с ГоСГ, ГеСГ или ситостеролемией.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.
Печеночная недостаточность. После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение АUC для общего эзетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования с многократным приемом эзетимиба (по 10 мг/сут) у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) значение AUC для общего эзетимиба возросло примерно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таковым показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) неизвестны, эзетимиб не рекомендуется для применения у этой категории пациентов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Почечная недостаточность. После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=8; клиренс креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м²) среднее значение AUC для общего эзетимиба возросло примерно в 1,5 раза по сравнению с таковым показателем у здоровых добровольцев (n=9). Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.
У одного пациента в этом исследовании (с почечным трансплантатом и получавшим мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.
Пол. Концентрация в плазме крови общего эзетимиба несколько выше (около 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, которые принимают эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Аналоги Липобон