Диметилфумарат-Виста капсулы с модифицированным высвобождением 240 мг блистер №60

действующее вещество: диметилфумарат;

1 капсула с модифицированным высвобождением содержит 120 мг или 240 мг диметилфумарата;

вспомогательные вещества:

ядро мини-таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

покрытие, органический слой: водная суспензия с изопропиловым спиртом, состоящая из метакрилатного сополимера (тип А), изопропилового спирта, лаурилсульфата натрия, триэтилцитрата;

покрытие, водный слой: водная суспензия, состоящая из метакрилатного сополимера (тип А), твина 80, лаурилсульфата натрия, талька, симетикона, триэтилцитрата, кремния диоксида.

Состав жесткой желатиновой капсулы, содержащей 25 мини-таблеток: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), бриллиантовый синий FCF (Е 133).

Состав чернил: шеллак, железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520), аммония гидроксид (Е 527).

Капсулы с модифицированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

120 мг: капсула (размер 0) с белым корпусом и светло-зеленой крышечкой, на корпусе радиально нанесен «DFT 120». Содержимое капсулы — белые мини-таблетки;

240 мг: капсула (размер 0) со светло-зеленым корпусом и крышечкой, на корпусе радиально нанесен «DFT 240». Содержимое капсулы — белые мини-таблетки.

Антинеопластические и иммуномодулирующие агенты.

Код ATС L04A X07.

Фармакодинамика.

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора (эритроидного деривата 2 (Nrf2)). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1 [NQO1]).

Воздействие на иммунную систему

В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также доказано, что диметилфумарат и его основной метаболит монометилфумарат значительно снижают активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные раздражители. В клинических исследованиях среди пациентов с псориазом диметилфумарат оказывал влияние на фенотип лимфоцитов за счет угнетения профилей провоспалительных цитокинов (TH1, TH17) и смещался в сторону противовоспалительной продукции (TH2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на нескольких моделях воспалительных и нейровоспалительных повреждений. В III фазе исследования у пациентов с рассеянным склерозом после лечения диметилфумаратом наблюдалось снижение среднего количества лимфоцитов (в среднем примерно на 30% от их начального значения в течение первого года с последующим достижением плато).

Фармакокинетика.

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит монометилфумарат, также имеющий фармакологическую активность. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита монометилфумарата.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации (Tmax) монометилфумарата составляет 2–2,5 часа. Поскольку кишечнорастворимые твердые капсулы препарата Диметилфумарат-Виста содержат микротаблетки, защищенные энтеросолюбильным покрытием, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно в течение менее 1 часа). После применения препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время еды средний пик концентрации (Cmax) у пациентов с рассеянным склерозом составлял 1,72 мг/л, а общая площадь под кривой (AUC) — 8,02 часа*мг/ л. В общем, Cmax и AUC увеличивались примерно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз (120 — 360 мг). Прием пациентами с рассеянным склерозом двух доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках приема препарата 3 раза в сутки сопровождался минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не влиял на профиль безопасности препарата (увеличение медианы Сmах составило 12% по сравнению с приемом препарата 2 раза в сутки, 1,72 мг/л и 1,93 мг/л соответственно при приеме 2 и 3 раза в сутки).

Применение препарата во время еды не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Диметилфумарат следует применять во время приема пищи из-за лучшей переносимости побочных реакций (приливов или побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта).

Распределение

Кажущийся объем распределения после перорального применения 240 мг диметилфумарата колеблется 60 — 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы человека обычно составляет от 27 до 40%.

Биотрансформация

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется, причем менее 0,1% дозы выделяется в виде неизмененного диметилфумарата с мочой. Сначала он метаболизируется эстеразами в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, прежде чем достигнет системного кровообращения. Последующий метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В одном исследовании с применением дозы 240 мг 14C-диметилфумарата было определено, что глюкоза является его основным метаболитом в плазме крови человека. Другими циркулирующими метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот с высвобождением CO2 как основного пути выведения.

Экскреция

Выдыхание СО2 является основным путем элиминации диметилфумарата, который составляет 60% дозы. Элиминация почками и калом является вторичным путем элиминации и составляет 15,5% и 0,9% дозы соответственно.

Период полувыведения (Т½) монометилфумарата — короткий (приблизительно 1 час) и через 24 часа в крови большинства пациентов не обнаруживается. Накопление неизмененного диметилфумарата или монометилфумарата не происходит при многократном применении диметилфумарата в терапевтическом режиме.

Линейность

Концентрация диметилфумарата возрастает примерно пропорционально дозе в диапазоне 120 — 360 мг, как при однократном, так и при многократном применении.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Основываясь на результатах дисперсионного анализа (ANOVA), масса тела является основной ковариатой влияния (по Cmax и AUC) у пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом, но не влияет на показатели безопасности и эффективности, которые оценивались в клинических исследованиях.

Возраст и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов в возрасте от 65 лет не исследована.

Фармакокинетический профиль диметилфумарата при приеме в дозе 240 мг 2 раза в сутки оценивался в небольшом открытом неконтролируемом исследовании у пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом в возрасте 13 — 17 лет (n = 21). Фармакокинетика диметилфумарата у пациентов подросткового возраста была такой же, как у взрослых (Cmax: 2,00±1,29 мг/л; AUC0–12ч: 3,62±1,16 часа*мг/л, что соответствует общей суточной AUC (7,24 часа*мг/л).

Почечная недостаточность

Поскольку выведение почками является вторичным путем выведения диметилфумарата и составляет менее 16% введенной дозы, оценка фармакокинетики у больных с почечной недостаточностью не проводилась.

Нарушение функции печени

Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, оценка фармакокинетики у лиц с нарушениями функции печени не проводилась.

Безопасность и эффективность применения диметилфумарата детям и подросткам в возрасте младше 18 лет до сих пор не установлены.

На основе доступных в настоящее время данных нельзя дать рекомендации по дозировке диметилфумарата для детей и подростков.

Безопасность применения диметилфумарата детям с рассеянным склерозом в возрасте младше 18 лет не установлена. В небольшом открытом 24-недельном неконтролируемом исследовании у педиатрических пациентов с рассеянным склерозом в возрасте 13 — 17 лет (120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг 2 раза в сутки до конца лечения; популяция для оценки безопасности n = 22) с последующим 96-недельным продолжением исследования (240 мг 2 раза в сутки; популяция для оценки безопасности n = 20), профиль безопасности оказался аналогичным тому, который наблюдался у взрослых пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через систему о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Лекарственное средство Диметилфумарат-Виста показано для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата. Подозреваемая или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Кровь/лабораторные анализы

Изменение отдельных показателей функции почек наблюдалось в клинических исследованиях у пациентов, принимавших диметилфумарат. Клиническое значение этих изменений не известно. Рекомендуется проводить оценку функции почек (уровня креатинина, азота, мочевины крови и общего анализа мочи) до начала лечения, через 3 и 6 месяцев лечения, каждые 6–12 месяцев в соответствии с клиническими показаниями.

Применение диметилфумарата может вызвать индуцированное лекарственными средствами повреждение печени, включая повышение уровня ферментов печени (≥ 3 верхнего предела нормы) и повышение общего уровня билирубина (≥ 2 верхнего предела нормы). Нарушение функции печени может возникать сразу после применения препарата через несколько недель или позже. Исчезновение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения диметилфумаратом. Рекомендуется проводить оценку сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ)) и уровня общего билирубина до начала лечения диметилфумаратом и во время лечения, согласно клиническим показаниям.

У пациентов, получающих диметилфумарат, может развиться тяжелая длительная лимфопения. Влияние диметилфумарата не изучалось у пациентов, которые в начале применения препарата имели пониженное количество лимфоцитов, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать осторожность. Перед началом лечения диметилфумаратом следует провести полный анализ крови, включая количество лимфоцитов. Если установлено, что количество лимфоцитов ниже нормы, тщательная оценка возможных причин должна быть завершена до начала лечения диметилфумаратом.

После начала терапии каждые 3 месяца должен производиться полный анализ крови, включая количество лимфоцитов.

У пациентов с количеством лимфоцитов < 0,5*109/л, продолжающимся более 6 месяцев, следует рассмотреть необходимость прерывания применения лекарственного средства. Соотношение польза/риск следует рассмотреть в контексте других возможных вариантов терапии с учетом клинических факторов, оценки лабораторных исследований. Если лечение продолжается, несмотря на постоянное количество лимфоцитов < 0,5*109/л, требуется тщательное наблюдение. Подсчет числа лимфоцитов следует производить регулярно до нормализации показателя. После нормализации количества лимфоцитов и при отсутствии альтернативных вариантов лечения решения о восстановлении лечения диметилфумаратом после прекращения лечения должны основываться на клинической оценке.

Следует проводить оценку пользы-риска у пациентов с количеством лимфоцитов ≥ 0,5*109/л и < 0,8*109/л в течение более 6 месяцев.

• Для пациентов с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (LLN), определенных лабораторно, рекомендуется регулярный мониторинг абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать дополнительные факторы, которые могут дополнительно увеличить индивидуальный риск возникновения ПМЛ (см. подраздел про ПМЛ ниже).

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

До начала применения лекарственного средства Диметилфумарат-Виста должна быть выполнена МРТ (обычно в течение 3 месяцев), которая может использоваться для сравнения. Необходимость дальнейшего проведения МРТ следует рассматривать в соответствии с национальными и местными рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть усиленного наблюдения у пациентов с повышенным риском прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При клиническом подозрении на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Случаи ПМЛ имели место при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумарат, при длительной лимфопении средней и тяжелой степени. ПМЛ — это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может привести к тяжелой инвалидности или к летальному исходу. ПМЛ может возникать только при наличии инфекции JCV. При тестировании на JCV следует учитывать, что влияние лимфопении на точность теста на антитела к JCV не изучалось у пациентов, принимавших диметилфумарат. Негативный тест на антитела к JCV (при наличии нормального количества лимфоцитов) не исключает возможности инфекции JCV в дальнейшем. При первых признаках, указывающих на ПМЛ, применение лекарственного средства следует прекратить и провести соответствующие диагностические исследования. Симптомы ПМЛ могут быть похожими на симптомы рецидива рассеянного склероза.

Дополнительные факторы, способствующие повышенному риску развития ПМЛ на фоне лимфопении:

• длительность терапии диметилфумаратом. Случаи ПМЛ возникали примерно через 1–5 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна;
• значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-лимфоцитов, важных для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»);
• предварительная иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже). Врачи должны обследовать своих пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию и если так, являются ли эти симптомы типичными для рассеянного склероза или, возможно, предполагают ПМЛ.

При первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, следует воздержаться от приема диметилфумарата и провести соответствующие диагностические исследования, включая определение ДНК JCV в спинномозговой жидкости (СМЖ) методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают в себя прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей, нечеткость зрения, изменения в мышлении, нарушение памяти и ориентации, что приводит к изменению личности.

Если у пациента развилась ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо полностью прекратить.

Предварительное лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами

Не было проведено исследований, которые оценивают эффективность и безопасность применения препарата при изменении терапии других лекарственных средств на диметилфумарат. Влияние предварительной иммуносупрессивной терапии на развитие ПМЛ у пациентов, получающих диметилфумарат, неизвестно. При изменении терапии, модифицирующей заболевание, на диметилфумарат следует учитывать Т½ и механизм действия других препаратов во избежание аддитивного иммунного эффекта, в то же время снижая риск реактивации рассеянного склероза.

Рекомендуется проводить полный анализ крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения.

Лечение диметилфумаратом обычно начинают сразу же после прекращения лечения интерфероном или глатирамера ацетатом.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

Диметилфумарат не исследовали у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, поэтому следует осторожно применять лекарственное средство у этой группы пациентов.

Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения

Диметилфумарат не исследовали у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения, поэтому следует осторожно применять лекарственное средство у этой группы пациентов.

Приливы

При клинических исследованиях у 34% пациентов, применявших диметилфумарат, наблюдались приливы. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. Из данных исследований следует, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландином. Краткий курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислоты без энтеросолюбильного покрытия может быть полезен для пациентов, страдающих приливами. В двух исследованиях на здоровых добровольцах частота и выраженность приливов снижались в течение периода лечения. Во время клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, применявших диметилфумарат, наблюдались серьезные симптомы приливов, которые были результатом возможной гиперчувствительности или анафилактоидных реакций. Эти побочные реакции не были опасными для жизни, но привели к госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов. Анафилактические реакции

Сообщалось о случаях анафилаксии/анафилактоидной реакции при лечении диметилфумаратом в послерегистрационных наблюдениях. Симптомы могут включать одышку, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм анафилаксии, вызванной диметилфумаратом, неизвестен. Реакции обычно возникают после первой дозы, но могут возникнуть также в любое время в период лечения, они могут быть серьезными и опасными для жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и обратиться за немедленной медицинской помощью, если они испытывают признаки или симптомы анафилаксии и не возобновлять лечение.

Инфекции

В III фазе плацебо-контролируемых исследований было выявлено, что частота случаев инфекций (60% по сравнению с 58%) и случаев серьезных инфекций (2% по сравнению с 2%) была схожа у пациентов, применявших диметилфумарат и плацебо соответственно. Если у пациента развилась серьезная инфекция, следует прекратить применение препарата. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, применяющие препарат Диметилфумарат-Виста, должны сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациенты с серьезными инфекциями не должны начинать лечение препаратом Диметилфумарат-Виста, пока инфекции не будут излечены.

У пациентов с количеством лимфоцитов < 0,8*109/л или < 0,5*109/л не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций. Если терапия продолжается при наличии средней или тяжелой длительной лимфопении, нельзя исключать риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ.

Герпес зостер инфекции

При применении диметилфумарата зафиксированы случаи герпеса инфекций. Большинство случаев были несерьезными, однако сообщалось о серьезных случаях, включая диссеминированный герпес зостер, герпес зостер с поражением глаз, оталгию в результате герпесвирусной инфекции седьмого черепно-мозгового нерва и коленчатого узла, неврологические герпесвирусные инфекции. Эти побочные реакции могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать за признаками и симптомами опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфоцитопении у пациентов, принимающих диметилфумарат. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата пациентам с серьезными инфекциями до их окончания.

Начало лечения

Лечение препаратом Диметилфумарат-Виста следует начинать постепенно, чтобы снизить риск возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Синдром Фанкони

Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом важны для предотвращения возникновения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром обычно обратим. Важнейшие признаки: протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминокоацидурия и фосфатурия (возможно одновременно с гипофосфатемией). Прогрессирование может включать такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальной мышцы. В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышенной щелочной фосфатазой в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно, что синдром Фанкони может возникать без повышенного уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации. При непонятных симптомах следует рассмотреть синдром Фанкони и провести соответствующие обследования.

Применение препарата следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Способ применения

Для перорального применения.

Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или ее содержимое не следует измельчать, разделять, растворять, сосать или жевать, поскольку энтеросолюбильное покрытие микротаблеток предотвращает раздражение кишечника.

Дозировка

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендуемой поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки.

Если пациент пропускает прием дозы, двойную дозу принимать не следует. Пациент может принять пропущенную дозу, только если интервал между дозами составляет 4 часа. В противном случае пациент должен дождаться следующей запланированной дозы.

Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки может снизить вероятность возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 месяца следует восстановить рекомендованную поддерживающую дозу 240 мг 2 раза в сутки. Препарат Диметилфумарат-Виста следует принимать во время еды. Для пациентов, которые могут испытывать приливы или побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, прием диметилфумарата с пищей может улучшить переносимость.

Специальные популяции

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях диметилфумарата участвовало ограниченное число пациентов в возрасте старше 55 лет. Также в исследование не было включено достаточное количество пациентов в возрасте старше 65 лет для того, чтобы сделать выводы об отличиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия действующего вещества, с теоретической точки зрения нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при применении его пожилым пациентам.

Почечная и печеночная недостаточность

Диметилфумарат не исследовался у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Основываясь на данных клинических фармакологических исследований, корректировка дозы у этой категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью.

Краткое описание профиля безопасности

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, чаще всего (у > 10% пациентов) возникали такие побочные реакции, как приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца). У пациентов эти симптомы могут периодически возникать в течение всего периода лечения. Частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене лечения (частота > 1%) у пациентов, применявших диметилфумарат, были приливы (3%) и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4%).

В плацебо-контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях в целом 2468 пациентов получали диметилфумарат и наблюдались в течение периода до 4 лет с общим влиянием, эквивалентным 3588 человеко-лет. Приблизительно 1056 пациентов прошли курс лечения диметилфумаратом продолжительностью более 2 лет. Опыт неконтролируемых клинических испытаний согласовывается с опытом плацебо-контролируемых клинических испытаний.

Список побочных реакций в виде таблицы

Побочные реакции, о которых более часто сообщали при применении диметилфумарата, чем у пациентов, получавших плацебо, представлены в таблице ниже. Эти данные были получены из двух основных плацебо-контролируемых двойных слепых клинических испытаний фазы 3 1529 пациентов, получавших диметилфумарат, в течение 24 месяцев с общим влиянием 2371 человеко-лет (см. раздел «Фармакодинамика»). Частоты, описанные в таблице ниже, основаны на данных 769 пациентов, получавших диметилфумарат 240 мг два раза в сутки, и 771 пациента, получавших плацебо. Побочные реакции, чаще наблюдавшиеся у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо, представлены в таблице ниже.

Частота возникновения побочных реакций ниже выражена в соответствии с следующими категориями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют оценить частоту).

1 Побочные реакции, полученные в ходе послерегистрационного опыта.

Описание отдельных побочных реакций

Приливы

В процессе исследований наблюдалось увеличение частоты возникновения эпизодов приливов (34% по сравнению с 4%) и ощущения жара (7% по сравнению с 2%) соответственно у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Ощущение приливов обычно описывается как приток крови или приток жара, однако может включать в себя другие явления (например, чувство тепла, покраснение, зуд и жжение). Приливы обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), эти явления могут проявляться периодически во время терапии. У большинства пациентов случаи приливов были легкой или средней степени тяжести. В общей сложности, 3% пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Частота случаев приливов серьезной степени тяжести, характеризовавшихся генерализованной эритемой, сыпью и/или зудом, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, применявших диметилфумарат.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12% по сравнению с 9%], боль в верхней части живота [10% по сравнению с 6%], боль в животе [9% по сравнению с 4%], рвота [8% по сравнению с 5%] и диспепсия [5% по сравнению с 3%]) была выше у пациентов, применявших диметилфумарат по сравнению с плацебо. Явления со стороны желудочно-кишечного тракта обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца) и могут проявляться периодически во время терапии. В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта отмечалась пациентами как легкая или умеренная. 4% пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота серьезных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдалась у 1% пациентов, применявших диметилфумарат.

Функция печени

Основываясь на данных плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов повышение уровня печеночных трансаминаз не превышало верхний предел нормы более чем в 3 раза. Увеличение частоты случаев повышения уровня печеночных трансаминаз у пациентов, применявших диметилфумарат по сравнению с плацебо, наблюдалось в основном в течение первых 6 месяцев лечения. Повышение активности AлАT и AсАT в 3 и более раза по сравнению с верхним пределом нормы зафиксировано соответственно у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6% и 2% пациентов, получавших диметилфумарат. Лечение диметилфумаратом из-за повышения печеночных трансаминаз прекращали в < 1% случаев.

Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раза и общего билирубина в 2 и более раза от верхней границы нормы не наблюдалось. При применении диметилфумарата в послерегистрационном периоде было зафиксировано увеличение уровня печеночных трансаминаз и лекарственное повреждение печени (повышение уровня трансаминаз в 3 раза и сопутствующее увеличение общего билирубина в 2 раза), которое исчезло после прекращения лечения.

Инфекции

Сообщалось о случаях заражения опоясывающим герпесом при применении диметилфумарата. В течение длительного исследования 1736 больных с рассеянным склерозом, получавших лечение диметилфумаратом, примерно 5% имели один или несколько случаев опоясывающего герпеса, большинство из которых были от тяжелых до средней тяжести. У большинства больных, в том числе и тех, кто перенес серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижний предел нормы. Лимфопения 2-й и 3-й степени преобладала у больных с одновременной лимфоцитопенией. В постмаркетинговых наблюдениях большинство случаев заражения опоясывающим герпесом были несерьезными и поддавались лечению. Имеются ограниченные данные об абсолютном числе лимфоцитов (АЧЛ) у пациентов с опоясывающим герпесом в постмаркетинговых наблюдениях, однако у большинства пациентов наблюдалась лимфопения 2-й степени (< 0,8*109/л до 0,5*109/л) или 3-й степени (< 0,5*109/л до 0,2*109/л).

Лимфопения

В плацебо-контролируемых исследованиях большинство пациентов (> 98%) имели нормальные значения лимфоцитов до начала лечения. После применения диметилфумарата наблюдалось уменьшение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30% от начального значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Количество лимфоцитов < 0,5x109/л наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% пациентов, применявших диметилфумарат. Количество лимфоцитов < 0,2x109/л наблюдалось у 1 пациента, применявшего диметилфумарат, но не наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо. В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) у 9% пациентов количество лимфоцитов составляло ≥ 0,5*109/л и < 0,8*109/л в течение не менее 6 месяцев; у 2% пациентов количество лимфоцитов было < 0,5*109/л в течение не менее 6 месяцев; В этой группе у большинства пациентов число лимфоцитов оставалось на уровне < 0,5*109/л при продолжении терапии.

ПМЛ возникала при длительной лимфопении средней и тяжелой степени.

Кроме того, в неконтролируемом проспективном постмаркетинговом исследовании на 48-й неделе лечения диметилфумаратом (n = 185) уровень CD4+ Т-клеток был умеренным (количество от ≥ 0,2*109/л до < 0,4*109/л) или тяжелым (< 0,2*109/л), снижался до показателя у 37% или 6% пациентов соответственно, тогда как CD8+ Т-клетки чаще снижались до показателя у 59% пациентов при количестве < 0,2*109/л и у 25% пациентов при количестве < 0,1*109/л.

Инфекции, включая ПМЛ и оппортунистические инфекции. Сообщалось о случаях заражения вирусом Джона Каннингема (JCV), вызывающим прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) при применении диметилфумарата (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности. В одном из клинических исследований у одного пациента, применявшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно < 0,5*109/л в течение 3,5 лет) с летальным исходом. В постмаркетинговых условиях ПМЛ также возникала при умеренной и легкой лимфопении (от > 0,5*109/л до < LLN, как определено в лабораторных стандартах).

В нескольких случаях ПМЛ с определением субпопуляций Т-лимфоцитов при диагностике ПМЛ было обнаружено, что количество CD8+ Т-клеток уменьшилось до < 0,1*109/л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было различным (в диапазоне от < 0,05 до 0,5*109/л) и более коррелировало с со степенью лимфопении (от < 0,5*109/л до < LLN). Следовательно, у этих пациентов было повышено соотношение CD4+/CD8+.

Длительную умеренную или тяжелую лимфопению связывают с повышенным риском ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также возникает у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговых условиях произошло у пациентов в возрасте от 50 лет.

Сообщалось о случаях заражения опоясывающим герпесом при применении диметилфумарата. В длительном долгосрочном расширенном исследовании, в котором 1736 пациентов с РС получали диметилфумарат, примерно у 5% наблюдались один или несколько случаев возникновения опоясывающего лишая, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести. У большинства субъектов, включая тех, кто перенес серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижнюю границу нормы. У большинства пациентов с одинаковым количеством лимфоцитов ниже LLN лимфопения оценивалась как умеренная или тяжелая. В постмаркетинговых условиях большинство случаев инфекции опоясывающего герпеса не были серьезными и их излечивали. Ограниченные данные доступны по ALC у пациентов с инфекцией опоясывающего герпеса в постмаркетинговых условиях. Однако, согласно сообщениям, у большинства пациентов наблюдалась умеренная (от < 0,8*109/л до 0,5*109/л) или тяжелая (от < 0,5*109/л до 0,2*109/л) лимфопения (см. раздел «Особенности применение»).

Отклонение лабораторных показателей

В плацебо-контролируемых исследованиях показатели мочевых кетонов (1+ или выше) были выше у пациентов, применявших диметилфумарат (45%) по сравнению с плацебо (10%). Не наблюдалось никаких неблагоприятных клинических последствий данного явления. Уровень 1,25-дигидроксивитамина D снизился у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (медиана процентного снижения по сравнению с начальным уровнем через 2 года составляла 25% по сравнению с 15% соответственно) и уровни гормона паращитовидной железы увеличились у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (средний процент увеличения от начального уровня через 2 года составил 29% против 15% соответственно). Средние значения обоих параметров остались в пределах нормы. В течение первых 2-х месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере, по 2 блистера в картонной пачке (для дозировки 120 мг).

По 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной пачке (для дозировки 240 мг).

По рецепту.

Синтон Чили Лтда.

Эль Кастаньо № 145, Лампа, Сантьяго, 0000, Чили.