Лафаксин® XR Асино таблетки пролонгированного действия 75 мг блистер №28
Венлафаксин - 75 мг
фармакодинамика
Механизм действия. Считается, что механизм антидепрессивного действия венлафаксина у людей связан с его потенцированием нейротрансмиттерной активности в ЦНС. Доклинические исследования показали, что венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). Венлафаксин также слабо ингибирует захват дофамина. Венлафаксин и его активный метаболит сокращают β-адренергическую реактивность после однократного (приема 1 дозы) и длительного применения препарата. Венлафаксин и ОДВ очень похожи общим воздействием на нейротрансмиттерный обратный захват и связывание с рецепторами.
Венлафаксин практически не обладает сродством к мускариновым, холинергическим, H1-гистаминовым и α1-адренергическим рецепторам мозга крыс in vitro. Фармакологическое действие этих рецепторов может быть связано с различными нежелательными явлениями, которые наблюдаются при применении других антидепрессантов, в частности антихолинергическими, седативными и нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы.
Венлафаксин не оказывает ингибирующей активности относительно МАО.
В исследованиях in vitro было выявлено, что венлафаксин практически не обладает сродством к рецепторам, чувствительным к опиатам или бензодиазепину.
Клиническая эффективность и безопасность
Большие депрессивные эпизоды. Эффективность применения венлафаксина немедленного высвобождения для лечения больших депрессивных эпизодов была доказана в 5 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях, которые длились от 4 до 6 нед, с применением доз до 375 мг/сут. Эффективность приема венлафаксина пролонгированного высвобождения для лечения больших депрессивных эпизодов была установлена в двух плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях, которые длились от 8 до 12 нед, с применением доз от 75 до 225 мг/сут. В одном более длительном исследовании взрослые пациенты, находившиеся на амбулаторном лечении, у которых наблюдался ответ на венлафаксин в течение 8-недельного открытого исследования с применением венлафаксина пролонгированного высвобождения (75, 150 или 225 мг), были рандомизированы в группы для продолжения применения венлафаксина в той же дозе или плацебо с периодом наблюдения за возможным развитием рецидива в период до 26 нед.
Во втором более длительном исследовании эффективность венлафаксина для предупреждения рецидивов депрессивных эпизодов в течение 12 мес была установлена в плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании с участием взрослых пациентов, находившихся на амбулаторном лечении, с рецидивирующими депрессивными эпизодами, которые отвечали на лечение венлафаксином (100–200 мг/сут, при применении 2 раза в сутки) при предыдущем эпизоде депрессии.
Генерализованные тревожные расстройства. Эффективность применения венлафаксина пролонгированного высвобождения для лечения генерализованных тревожных расстройств была установлена в двух плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой (75–225 мг/сут) продолжительностью 8 нед, в одном плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной дозой (75–225 мг/сут) продолжительностью 6 мес, а также в одном плацебо-контролируемом исследовании с вариабельной дозой (37,5, 75 и 150 мг/сут) продолжительностью 6 мес у взрослых пациентов, находящихся на амбулаторном лечении.
Несмотря на наличие доказательств преимущества по сравнению с плацебо применения дозы 37,5 мг/сут, указанная доза не была столь последовательно эффективной, как более высокие дозы.
Социальные тревожные расстройства. Эффективность применения венлафаксина пролонгированного высвобождения для лечения социальных тревожных расстройств была установлена в четырех двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях с вариабельной дозой, которые проводили в параллельных группах в течение 12 нед, а также в одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной/вариабельной дозой, которое проводили в параллельных группах в течение 6 мес, у взрослых пациентов, находящихся на амбулаторном лечении. Больные получали дозы лекарственного препарата от 75 до 225 мг/сут. Не было выявлено доказательств более высокой эффективности препарата в группе применения дозы 150–225 мг/сут по сравнению с группой приема 75 мг/сут в течение 6 мес исследования.
Панические расстройства. Эффективность применения венлафаксина пролонгированного высвобождения для лечения панических расстройств была установлена в двух двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях в течение 12 нед у взрослых пациентов, находящихся на амбулаторном лечении, с паническими расстройствами, с или без агорафобии. Начальная доза препарата при лечении панических расстройств в исследованиях составляла 37,5 мг/сут в течение 7 дней. После этого пациенты получали фиксированные дозы 75 или 150 мг/сут в одном исследовании и 75 или 225 мг/сут в другом. Эффективность была также установлена в одном длительном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании долговременной безопасности, эффективности и предупреждения рецидивов, которое проводилось в параллельных группах, у взрослых пациентов, находящихся на амбулаторном лечении, которые отвечали на лечение в открытом режиме. Пациенты продолжали получать ту же дозу венлафаксина пролонгированного высвобождения, которую они принимали в конце открытой фазы (75, 150 или 225 мг).
Сердечная электрофизиология
Известно, что в специальном исследовании Q–Tc у здоровых добровольцев венлафаксин не продлевал интервал Q–T в любой клинически значимой степени в надтерапевтической дозе 450 мг/сут (по 225 мг 2 раза в сутки). Однако сообщалось о случаях удлинения интервала Q–Tc/torsades de pointes и желудочковой аритмии, особенно при передозировке или у пациентов с другими факторами риска удлинения Q–Tc/torsade de pointes (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПЕРЕДОЗИРОВКА и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Фармакокинетика. Венлафаксин экстенсивно метаболизируется, в основном в активного метаболита ОДВ. Средние значения ± стандартное отклонение для Т½ венлафаксина и ОДВ из плазмы крови составляют 5±2 ч и 11±2 ч соответственно. Равновесные концентрации венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней многократного применения препарата. Венлафаксин и ОДВ показывают линейную кинетику в рамках диапазона доз от 75 мг до 450 мг/сут.
Абсорбция. По меньшей мере 92% венлафаксина поглощается после однократного приема внутрь дозы венлафаксина немедленного высвобождения. Биодоступность составляет 40–45%, что связано с пресистемным метаболизмом. После приема дозы венлафаксина немедленного высвобождения Cmax венлафаксина и ОДВ в плазме крови наблюдаются через 2 и 3 ч соответственно. После приема дозы венлафаксина пролонгированного высвобождения Cmax венлафаксина и ОДВ в плазме крови достигается через 5,5 и 9 ч соответственно. При применении одинаковых ежедневных доз венлафаксина немедленного высвобождения или пролонгированного высвобождения форма дозирования пролонгированного высвобождения обеспечивает медленную скорость поглощения при одинаковой степени поглощения по сравнению с таблетками немедленного высвобождения. Прием пищи на биодоступность венлафаксина и ОДВ не влияет.
Распределение. Венлафаксин и ОДВ при применении препарата в терапевтических концентрациях минимально связываются с белками плазмы крови человека (27 и 30% соответственно). Объем распределения венлафаксина в равновесном состоянии составляет 4,4±1,6 л/кг после в/в введения препарата.
Биотрансформация. Венлафаксин подвергается экстенсивному печеночному метаболизму. Исследования in vitro и in vivo показывают, что венлафаксин метаболизируется с участием фермента CYP 2D6 с образованием основного метаболита ОДВ. Исследования in vitro и in vivo демонстрируют, что венлафаксин метаболизируется с участием фермента CYP 3A4 с образованием второстепенного, менее активного метаболита N-десметилвенлафаксина. Исследования in vitro и in vivo показывают, что венлафаксин является слабым ингибитором фермента CYP 2D6. Венлафаксин не ингибировал изоферменты CYP 1A2, CYP 2C9 и CYP 3A4.
Выведение. Венлафаксин и его метаболиты в основном выводятся почками. Около 87% дозы венлафаксина выводится с мочой в течение 48 ч в виде или венлафаксина в неизмененном виде (5%), неконъюгированного ОДВ (29%), конъюгированного ОДВ (26%) или других второстепенных неактивных метаболитов (27%). Средние значения ± стандартное отклонение клиренса венлафаксина и ОДВ в равновесном состоянии в плазме крови составляют 1,3±0,6 л/ч/кг и 0,4±0,2 л/ч/кг соответственно.
Особые популяции
Возраст и пол. Возраст и пол пациента существенно не влияют на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ.
Быстрые/медленные метаболизаторы фермента CYP 2D6. Концентрации венлафаксина в плазме крови у медленных метаболизаторов CYP 2D6 выше, чем в быстрых. Поскольку общая экспозиция (AUC) венлафаксина и ОДВ аналогична у медленных и быстрых метаболизаторов, нет необходимости в различных режимах дозирования венлафаксина у этих двух групп пациентов.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени класса А по классификации Чайлда — Пью (нарушение функции печени легкой степени) и класса В по классификации Чайлда — Пью (нарушение функции печени умеренной степени) Т½ венлафаксина и ОДВ был продлен по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Клиренс венлафаксина и ОДВ при пероральном применении препарата был снижен. Отмечали большую степень вариабельности этих показателей у пациентов. Данные по применению препарата у больных с нарушением функции печени тяжелой степени ограничены (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Почечная недостаточность. У пациентов, находящихся на диализе, Т½ венлафаксина был продлен примерно на 180%, а клиренс сократился приблизительно на 57% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, тогда как Т½ ОДВ был продлен примерно на 142%, а клиренс сократился приблизительно на 56% . У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и у лиц, которым требуется гемодиализ, необходима коррекция дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
- лечение больших депрессивных эпизодов;
- профилактика рецидивов больших депрессивных эпизодов;
- лечение генерализованных тревожных расстройств;
- лечение социального тревожного расстройства (социальной фобии);
- лечение панического расстройства с или без агорафобии.
дозы
Большие депрессивные эпизоды. Рекомендованная начальная доза венлафаксина пролонгированного высвобождения составляет 75 мг 1 раз в сутки. У пациентов, не отвечающих на применение начальной дозы 75 мг/сут, можно рассматривать повышение дозы до максимальной, которая составляет 375 мг/сут. Дозу можно повышать с интервалом в 2 нед и более. В случае клинической необходимости в связи с тяжестью симптомов повышение дозы можно проводить чаще, но не ранее чем через 4 дня.
Из-за риска развития дозозависимых нежелательных эффектов дозу необходимо повышать только после проведения клинической оценки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Необходимо поддерживать самую низкую эффективную дозу.
Пациенты должны получать лечение в течение достаточного времени, обычно несколько месяцев или дольше. Терапию необходимо регулярно пересматривать в каждом конкретном случае. Более длительное лечение также может быть целесообразным для профилактики рецидивов больших депрессивных эпизодов. В большинстве случаев рекомендуемая доза для профилактики рецидивов больших депрессивных эпизодов такая же, как и доза, которая применяется при лечении текущего эпизода.
Антидепрессанты следует продолжать применять в течение не менее 6 мес после наступления ремиссии.
Генерализованные тревожные расстройства. Рекомендованная начальная доза венлафаксина пролонгированного высвобождения составляет 75 мг 1 раз в сутки. У пациентов, не отвечающих на применение начальной дозы 75 мг/сут, можно рассматривать повышение дозы до максимальной, которая составляет 225 мг/сут. Дозу можно повышать с интервалом в 2 нед и более.
Из-за риска развития дозозависимых нежелательных эффектов дозу необходимо повышать только после проведения клинической оценки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Необходимо поддерживать самую низкую эффективную дозу.
Пациенты должны получать лечение в течение достаточного времени, обычно несколько месяцев или дольше. Лечение необходимо регулярно пересматривать в каждом конкретном случае.
Социальные тревожные расстройства. Рекомендуемая доза венлафаксина пролонгированного высвобождения составляет 75 мг 1 раз в сутки. Доказательств дополнительных преимуществ при применении более высоких доз нет. Однако для некоторых пациентов, не отвечающих на применение начальной дозы 75 мг/сут, можно рассматривать повышение дозы до максимальной, которая составляет 225 мг/сут. Дозу можно повышать с интервалом в 2 нед и более.
Из-за риска развития дозозависимых нежелательных эффектов дозу необходимо повышать только после проведения клинической оценки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Необходимо поддерживать самую низкую эффективную дозу.
Пациенты должны получать лечение в течение достаточного времени, обычно несколько месяцев или дольше. Лечение необходимо регулярно пересматривать в каждом конкретном случае.
Панические расстройства. Рекомендовано применение дозы 37,5 мг/сут венлафаксина пролонгированного высвобождения в течение 7 дней (принимать препараты венлафаксина в соответствующей дозировке). После этого дозу следует повысить до 75 мг/сут. У пациентов, не отвечающих на применение дозы 75 мг/сут, можно рассматривать повышение дозы до максимальной, которая составляет 225 мг/сут. Дозу можно повышать с интервалом в 2 нед и более.
Из-за риска развития дозозависимых нежелательных эффектов дозу необходимо повышать только после проведения клинической оценки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Необходимо поддерживать самую низкую эффективную дозу.
Пациенты должны получать лечение в течение достаточного времени, обычно несколько месяцев или дольше. Терапию необходимо регулярно пересматривать в каждом конкретном случае.
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в специальной коррекции дозы венлафаксина на основании только возраста пациента. Однако следует соблюдать осторожность при лечении больных пожилого возраста (например из-за возможного нарушения функции почек, изменения чувствительности к нейромедиаторам и склонности к развитию этих явлений с возрастом). Необходимо всегда применять самую низкую эффективную дозу препарата, а в случае необходимости повышения дозы препарата пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.
Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести в целом необходимо рассматривать возможность снижения дозы препарата на 50%. Однако в связи с интериндивидуальной изменчивостью показателей клиренса у пациентов желательно индивидуально подходить к подбору дозы препарата.
Существуют ограниченные данные относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. В данном случае рекомендуется соблюдать осторожность и следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата более чем на 50%. При лечении пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени необходимо оценить потенциальную пользу и риск применения препарата.
Пациенты с нарушением функции почек. Хотя нет необходимости изменять дозу для пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 30–70 мл/мин, при назначении препарата рекомендуется соблюдать осторожность. Для больных, нуждающихся в проведении гемодиализа, и для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин) дозу необходимо снизить на 50%. Учитывая вариабельность показателей клиренса у этих пациентов, желательно индивидуально подходить к подбору дозы препарата.
Симптомы отмены венлафаксина. Следует избегать внезапного прекращения применения препарата. При прекращении лечения венлафаксином дозу необходимо постепенно снижать в течение по крайней мере 1–2 нед, чтобы снизить риск развития реакций отмены (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае развития выраженных симптомов, появляющихся после снижения дозы препарата или в результате прекращения лечения, можно восстановить применения ранее назначенной дозы.
Впоследствии врач может продолжить снижать дозу, но более постепенно.
Способ применения
Для перорального применения.
Венлафаксин пролонгированного высвобождения рекомендуется принимать с пищей примерно в одно и то же время каждый день. Таблетки глотать целиком, запивая водой. Их нельзя делить, раздавливать, разжевывать или растворять.
Пациенты, получавшие лечение венлафаксином в таблетках немедленного высвобождения, могут перейти на прием венлафаксина в таблетках пролонгированного высвобождения в максимально эквивалентной дозе. Например, прием таблеток венлафаксина немедленного высвобождения в дозе 37,5 мг 2 раза в сутки можно заменить на прием таблеток венлафаксина пролонгированного высвобождения в дозе 75 мг 1 раз в сутки. Может потребоваться индивидуальная коррекция дозы препарата.
Дети. Лафаксин XR не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Контролируемые клинические исследования у детей и подростков с большим депрессивным расстройством не продемонстрировали эффективности и поэтому применение венлафаксина у этих пациентов не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
гиперчувствительность к венлафаксину или к любому из вспомогательных веществ.
Сочетанное лечение с необратимыми ингибиторами МАО противопоказано в связи с риском развития серотонинового синдрома с такими симптомами, как возбуждение, тремор и гипертермия. Прием венлафаксина нельзя начинать в течение по крайней мере 14 дней после прекращения лечения необратимыми ингибиторами МАО.
Лечение венлафаксином необходимо прекратить не менее чем за 7 дней до начала терапии необратимыми ингибиторами МАО.
краткое описание профиля безопасности
Наиболее часто (>1/10) нежелательными реакциями, о которых сообщали, были тошнота, сухость во рту, головная боль и интенсивное потоотделение (включая ночное повышенное потоотделение).
Перечень нежелательных явлений
Нежелательные явления приведены ниже в соответствии с классом систем органов, частотой и в порядке снижения тяжести в пределах каждой частотной категории.
Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы: редко — агранулоцитоз*, апластическая анемия*, панцитопения*, нейтропения*; очень редко — тромбоцитопения*.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции*.
Со стороны эндокринной системы: редко — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона*; очень редко — повышение уровня пролактина в крови*.
Метаболические и пищевые расстройства: часто — снижение аппетита; редко — гипонатриемия*.
Со стороны психики: очень часто — бессонница; часто — спутанность сознания*, деперсонализация* необычные сновидения, нервозность, снижение либидо, возбуждение*, аноргазмия; нечасто — мания, гипомания, галлюцинации, дереализации, аномальные оргазмы, апатия, бруксизм*; редко — делириум*; частота неизвестна — суицидальное мышление и суицидальноя поведениеa, агрессияb.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль*, c, головокружение, седация; часто — акатизия*, тремор, парестезии, дисгевзия; нечасто — обморок, миоклония, нарушение равновесия*, нарушение координации*, дискинезия*; редко — злокачественный нейролептический синдром*, серотониновый синдром*, судороги, дистония*; очень редко — поздняя дискинезия*.
Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения, нарушение аккомодации, включая затуманенное зрение, мидриаз; редко— глаукома*.
Со стороны органа слуха и лабиринта: часто — звон в ушах*; частота неизвестна — вертиго.
Со стороны сердца: часто — тахикардия, сердцебиение*; редко — torsades de pointes*, желудочковая тахикардия*, фибрилляция желудочков, удлинение интервала Q–T*.
Со стороны сосудов: часто — АГ, приливы; нечасто — ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия*.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — одышка*, зевота; редко — интерстициальное заболевание легких*, легочная эозинофилия*.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — тошнота, сухость во рту, запор; часто — диарея*, рвота; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение*; редко — панкреатит*.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — нарушение показателей функции печени*; редко — гепатит*.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — гипергидроз* (включая ночное повышенное потоотделение)*; часто — сыпь, зуд*; нечасто — крапивница*, алопеция*, экхимозы, ангионевротический отек*, реакция фоточувствительности; редко — синдром Стивенса — Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — гипертонус; редко — рабдомиолиз*.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — затрудненное начало мочеиспускания, задержка мочеиспускания, частое мочеиспускание*; нечасто — недержание мочи*.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — меноррагия*, метроррагия*, эректильная дисфункция, нарушение эякуляции.
Общие нарушения и состояния в месте введения препарата: часто — слабость, астения, озноб*; очень редко — кровотечение из слизистой оболочки*.
Исследования: часто — уменьшение массы тела, увеличение массы тела, повышение уровня ХС в крови; очень редко — удлинение времени кровотечения*.
*Нежелательные явления, которые были идентифицированы в течение постмаркетингового применения препарата.
aПро случаи возникновения суицидального мышления и суицидального поведения сообщали во время лечения венлафаксином или вскоре после прекращения терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
bСм. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
CВ объединенных результатах клинических исследований частота возникновения головной боли при лечении венлафаксином и плацебо была похожей.
Прекращение лечения
Прекращение лечения венлафаксином (особенно внезапное) часто приводит к возникновению симптомов отмены. Чаще всего сообщалось о следующих реакциях: головокружение, нарушение чувствительности (в том числе парестезии), расстройства сна (в том числе бессонница и глубокий сон), возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, вертиго, головная боль и гриппоподобный синдром. Обычно эти явления были легкой или умеренной степени тяжести и проходили самостоятельно; однако у некоторых пациентов они могли быть тяжелыми и/или длительными. Поэтому, если нет необходимости в дальнейшем лечении венлафаксином, рекомендуется постепенно прекращать терапию, снижая дозу препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. В целом профиль нежелательных реакций венлафаксина (в плацебо-контролируемых клинических исследованиях) у детей и подростков (в возрасте 6–17 лет) был аналогичен тому, который наблюдался у взрослых. Как и у взрослых, у указанной возрастной группы наблюдалось снижение аппетита, уменьшение массы тела, повышение АД и уровня ХС в сыворотке крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В клинических исследованиях с участием детей наблюдалась такая нежелательная реакция, как суицидальное мышление. Также чаще сообщалось о враждебности и, особенно при больших депрессивных расстройствах, о причинении себе вреда.
У пациентов детского возраста, в частности, наблюдались такие нежелательные реакции: боль в животе, возбуждение, диспепсия, экхимозы, эпистаксис и миалгия.
суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение
Депрессию связывают с повышенным риском возникновения мыслей о причинении себе увечий и о суициде (суицидальные проявления). Риск сохраняется до наступления ремиссии. Поскольку улучшение в течение первых нескольких недель лечения или дольше может не наступить, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до наступления улучшения. По данным общего клинического опыта известно, что риск суицида может повыситься на ранних стадиях выздоровления.
Другие психические расстройства, для лечения которых показан венлафаксин, также могут быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных проявлений. Кроме того, эти состояния могут сопровождать большое депрессивное расстройство. Предостережений, которых придерживаются при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством, необходимо также придерживаться при терапии больных с другими психическими расстройствами.
У пациентов с суицидальными проявлениями в анамнезе или больных, которые демонстрируют в значительной степени суицидальное мышление до начала лечения, как известно, отмечают повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или попыток суицида и во время лечения они должны находиться под пристальным наблюдением. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов у взрослых пациентов с нарушениями психики показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.
Внимательное наблюдение за больными, особенно за теми, которые относятся к группе высокого риска, должно проводиться вместе с медикаментозным лечением, особенно на ранней стадии терапии и после изменения дозы препарата. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть предупреждены о необходимости выявлять развитие любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о необходимости обращения за медицинской помощью сразу же при появлении этих симптомов.
Дети. Суицидальное поведение (суицидальные мысли или попытки суицида) и враждебность (главным образом агрессия, оппозиционное поведение и злость) чаще наблюдались в клинических исследованиях среди детей и подростков, получавших лечение антидепрессантами, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если в связи с клинической необходимостью все равно принимается решение о проведении лечения, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития суицидальных симптомов. Кроме того, не хватает данных долгосрочных исследований безопасности применения препарата у детей и подростков в отношении роста, созревания, когнитивного и поведенческого развития.
Серотониновый синдром. Как и при применении других серотонинергических средств, при лечении венлафаксином может возникнуть серотониновый синдром — потенциально опасное для жизни состояние, или реакции, подобные нейролептическому злокачественному синдрому, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая триптаны, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ИОЗСН, литий, сибутрамин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фентанил и его аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон и пентазоцин) с препаратами, которые нарушают метаболизм серотонина (такими как ингибиторы МАО, например, метиленовый синий), или с прекурсорами серотонина (такими как добавки триптофана), либо с антипсихотиками или другими антагонистами допамина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Симптомы серотонинового синдрома могут вносить изменения в психическое состояние пациента (например возбуждение, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например тахикардия, «лабильное» АД, гипертермия), отклонения со стороны нервно-мышечной системы (например гиперрефлексия, отсутствие координации) и/или симптомы со стороны пищеварительного тракта (например тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в наиболее тяжелой форме может напоминать злокачественный нейролептический синдром, включающий гипертермию, ригидность мышц, нестабильность со стороны вегетативной нервной системы с возможными быстрыми колебаниями жизненных показателей организма и изменениями психического статуса.
Если сопутствующее лечение венлафаксином и другими препаратами, которые могут повлиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически оправдано, в таком случае рекомендуется внимательное наблюдение за пациентами, особенно во время лечения и повышения дозы.
Одновременное применение венлафаксина с предшественниками серотонина (такими как добавки триптофана) не рекомендуется.
Узкоугольная глаукома. На фоне приема венлафаксина может возникнуть мидриаз. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с повышенным риском развития острой узкоугольной глаукомы (закрытоугольной глаукомы).
АД. При применении венлафаксина часто сообщалось о дозозависимом повышении АД. В постмаркетинговых исследованиях в нескольких случаях сообщали о повышении АД тяжелой степени, что требовало немедленного лечения. Все пациенты должны находиться под наблюдением медперсонала относительно развития высокого АД, а до начала лечения необходимо контролировать уже существующую АГ. АД следует периодически проверять после начала лечения и повышения дозы препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, чьи фоновые заболевания могут быть спровоцированы повышением АД, например, пациентов с нарушением сердечной функции.
ЧСС. Повышение ЧСС может возникнуть, особенно при применении более высоких доз препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, чьи фоновые состояния могут быть спровоцированы повышением ЧСС.
Заболевания сердца и риск развития аритмии. Применение венлафаксина у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда или с нестабильной ишемической болезнью сердца в анамнезе не изучали. Таким образом, это лекарственное средство необходимо с осторожностью применять у таких больных.
В постмаркетинговом исследовании сообщалось о случаях удлинение комплекса Q–T, torsades de pointes, желудочковой тахикардии и возникновения сердечной аритмии с летальным исходом при применении венлафаксина, особенно при его передозировке, или у пациентов с другими факторами риска удлинения комплекса Q–T/torsades de pointes . Необходимо учитывать соотношение риска и пользы до назначения венлафаксина у пациентов с высоким риском развития серьезной сердечной аритмии или удлинения комплекса Q–T.
Судороги. При лечении венлафаксином могут возникать судороги. Как и при применении всех антидепрессантов, лечение венлафаксином необходимо осторожно начинать у пациентов с наличием судорог в анамнезе; эти больные должны находиться под пристальным наблюдением. Лечение любого пациента, у которого возникают приступы, необходимо прекратить.
Гипонатриемия. При применении венлафаксина может развиться гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона . Наиболее часто сообщалось о возникновении этих явлений в обезвоженных или истощенных пациентов. Больные пожилого возраста, пациенты, которые принимают мочегонные средства, и больные, у которых в других случаях происходит гиповолемия, имеют более высокий риск развития этих явлений.
Аномальное кровотечение. Лекарственные средства, ингибирующие обратный захват серотонина, могут привести к снижению функции тромбоцитов. Случаи кровотечения, связанные с применением СИОЗС и ИОЗНС, варьировали от экхимозов, гематом, эпистаксиса и петехий до желудочно-кишечных и опасных для жизни кровотечений. У пациентов, принимающих венлафаксин, может повышаться риск возникновения кровоизлияний. Как и при применении других ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксин необходимо с осторожностью применять у пациентов, склонных к кровотечению, включая больных, получающих антикоагулянты и ингибиторы тромбоцитов.
Уровень ХС в плазме крови. Клинически значимое повышение уровня ХС в сыворотке крови было зарегистрировано у 5,3% пациентов, получавших лечение венлафаксином, и в 0,0% больных, получавших плацебо, в течение не менее 3 мес во время участия в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. В случае длительного лечения следует рассмотреть необходимость определения уровня ХС в сыворотке крови.
Одновременное применение со средствами для похудения. Безопасность и эффективность терапии венлафаксином в комбинации со средствами для похудения, включая фентермин, установлены не были. Одновременное применение венлафаксина и средств для уменьшения массы тела не рекомендуется. Венлафаксин не назначают с целью похудения отдельно или в комбинации с другими препаратами.
Мания/гипомания может возникнуть у небольшого процента пациентов с расстройствами настроения, которые получали антидепрессанты, в том числе венлафаксин. Как и при применении других антидепрессантов, венлафаксин следует с осторожностью назначать пациентам с биполярным расстройством в анамнезе или в семейном анамнезе.
Агрессия может возникнуть у небольшого числа пациентов, получавших антидепрессанты, в том числе венлафаксин. Сообщалось о появлении этого явления после начала лечения, изменения дозы и после прекращения терапии.
Как и при применении других антидепрессантов, венлафаксин следует с осторожностью назначать пациентам с агрессией в анамнезе.
Прекращение лечения. После прекращения лечения часто возникают симптомы отмены, особенно после внезапного прекращения терапии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В клинических исследованиях нежелательные явления при прекращении лечения (постепенное снижение дозы и после постепенного снижения дозы) наблюдались у около 31% пациентов, получавших лечение с применением венлафаксина, и у 17% больных, получавших плацебо.
Риск возникновения симптомов отмены может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения и дозу препарата, а также скорость снижения дозы. Чаще всего сообщалось о следующих реакциях: головокружение, нарушение чувствительности (в том числе парестезии), расстройства сна (в том числе бессонница и глубокий сон), возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор и головная боль. Обычно эти симптомы имеют легкую и среднюю степень тяжести; однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Обычно эти явления возникают в течение первых нескольких дней после прекращения терапии, но поступали единичные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, которые по невнимательности пропускали прием дозы препарата.
В целом эти симптомы проходят самостоятельно в течение 2 нед, хотя у некоторых пациентов они могут длиться дольше (2–3 мес или дольше). Таким образом, при прекращении лечения необходимо постепенно снижать дозу венлафаксина в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от потребностей пациента (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Акатизия/психомоторное возбуждение. Применение венлафаксина было связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью часто двигаться и сопровождавшейся неспособностью сидеть или стоять на месте. Это явление более вероятно наблюдается в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, повышение дозы может нанести вред здоровью.
Сухость во рту. Сообщалось о случаях возникновения сухости во рту у 10% пациентов, получавших венлафаксин. Такое явление может повысить риск развития кариеса, поэтому следует обратить внимание пациентов на важность соблюдения гигиены полости рта.
Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом лечение СИОЗС или венлафаксином может влиять на гликемический контроль. Дозы инсулина и/или противодиабетических лекарственных средств для перорального применения, возможно, придется корригировать.
Взаимодействия лекарственного средства и лабораторных исследований
Сообщалось о ложноположительных результатах скрининговых иммунологических исследований мочи на наличие фенциклидина и амфетамина у пациентов, принимавших венлафаксин. Это происходит в связи с недостаточной специфичностью скрининговых исследований. Ложноположительные результаты исследований можно ожидать в течение нескольких дней после прекращения терапии с применением венлафаксина. С помощью подтверждающих исследований, таких как газовая хроматография/масс-спектрометрия, можно отличить венлафаксин от фенциклидина и амфетамина.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Соответствующих данных по применению венлафаксина у беременных нет.
Исследования у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Венлафаксин следует назначать беременным только если ожидаемая польза перевешивает возможный риск.
Как и при применении других ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС/ИОЗНС), у новорожденных могут возникнуть симптомы отмены препарата, если венлафаксин применялся перед или незадолго до рождения ребенка. У некоторых новорожденных, подвергавшихся воздействию венлафаксина в конце III триместра, развились осложнения, требующие парентерального питания, вспомогательной искусственной вентиляции легких или длительной госпитализации. Такие осложнения могут возникнуть сразу же после рождения ребенка.
У новорожденных могут наблюдаться такие симптомы, если мать использовала СИОЗС/ИОЗНС на поздних сроках беременности: раздражительность, тремор, артериальная гипотензия, настойчивый плач и трудности во время сосания или засыпания. Эти симптомы могут возникнуть на фоне серотонинергических эффектов или симптомов воздействия препарата. В большинстве случаев эти осложнения наблюдаются сразу или в течение 24 ч после родов.
Эпидемиологические данные показали, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск развития персистирующей легочной гипертензии у новорожденных. Хотя исследования по изучению связи персистирующей легочной гипертензии у новорожденных с применением ИОЗНС не проводились, этот потенциальный риск при применении венлафаксина исключать нельзя с учетом соответствующего механизма действия (ингибирование обратного захвата серотонина).
Кормление грудью. Венлафаксин и его активный метаболит ОДВ выделяются в грудное молоко. В постмаркетинговый период применения препарата сообщалось о том, что у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, наблюдались плач, раздражительность и нарушения сна. Симптомы, которые согласовывались с прекращением применения венлафаксина, также были зарегистрированы после прекращения кормления грудью. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, исключать нельзя. Так что решение прекратить/продолжить грудное вскармливание ребенка или продолжить/прекратить лечение препаратом Лафаксин XR следует принимать, оценив пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от применения препарата Лафаксин XR для женщины.
Репродуктивная функция. Снижение фертильности наблюдалось в исследовании, в котором как самцы, так и самки крыс подвергались воздействию ОДВ. Значение этого результата исследования по применению препарата для человека неизвестно.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Любое психоактивное лекарственное средство может ухудшить суждение, мышление и двигательные навыки. Таким образом, пациентов, получающих венлафаксин, необходимо предупредить о влиянии препарата на управление транспортными средствами и работу с механизмами.
ингибиторы МАО
Необратимые неселективные ингибиторы МАО. Венлафаксин нельзя применять в комбинации с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Прием венлафаксина нельзя начинать в течение по крайней мере 14 дней после прекращения лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Лечение венлафаксином необходимо прекратить не менее чем за 7 дней до начала терапии необратимыми неселективными ингибиторами МАО (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Обратимый селективный ингибитор МАО-А (моклобемид). Из-за риска развития серотонинового синдрома не рекомендуется комбинированное применение венлафаксина с обратимыми селективными ингибиторами МАО, такими как моклобемид. После завершения лечения обратимым ингибитором МАО может быть сокращен период отмены препарата (менее 14 дней) до начала лечения венлафаксином. Рекомендуется прекратить применение венлафаксина по крайней мере за 7 дней до начала лечения обратимым ингибитором МАО (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Обратимый неселективный ингибитор МАО (линезолид). Антибиотик линезолид — это слабый обратимый неселективный ингибитор МАО и его не следует назначать пациентам, которые получают венлафаксин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сообщалось о развитии тяжелых побочных реакций у пациентов, которые недавно прекратили применение ингибиторов МАО и начали лечение венлафаксином, или которые прекратили лечение венлафаксином незадолго до начала применения ингибиторов МАО. Эти реакции включали тремор, миоклонию, интенсивное потоотделение, тошноту, рвоту, гиперемию, головокружение и гипертермию с признаками, напоминающими злокачественный нейролептический синдром, судороги и летальный исход.
Серотониновый синдром. Как и при применении других серотонинергических средств, при лечении венлафаксином может возникнуть серотониновый синдром — потенциально опасное для жизни состояние, или реакции, подобные нейролептическому злокачественному синдрому, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая триптаны, СИОЗС, ИОЗНС, литий, сибутрамин, трамадол или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фентанил и его аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон и пентазоцин) с препаратами, которые нарушают метаболизм серотонина (такими как ингибиторы МАО, например, метиленовый синий) или с нейролептиками или другими антагонистами допамина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если есть клинические показания для сочетанного применения венлафаксина с СИОЗС и ИОЗНС или агонистами серотониновых рецепторов (триптаны), рекомендуется внимательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы препарата. Одновременное применение венлафаксина с предшественниками серотонина (такими как добавки триптофана) не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Активные вещества, влияющие на ЦНС. Риск применения венлафаксина в сочетании с другими веществами, активными в отношении ЦНС, еще не исследовали систематически. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при приеме венлафаксина в сочетании с другими активными веществами, влияющими на ЦНС.
Этанол. Не было выявлено, что венлафаксин усиливает нарушения ментальных и двигательных навыков, вызванных действием этанола. Однако, как и при применении всех активных веществ, влияющих на ЦНС, пациентам следует рекомендовать избегать употребления алкогольных напитков.
Лекарственные средства, которые удлиняют интервал Q–T
Риск пролонгации Q-T и/или развития желудочковой аритмии (например torsades de pointes) повышается при одновременном применении с другими препаратами, которые удлиняют интервал Q–T. Сочетанного применения таких препаратов следует избегать (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
К соответствующим классам относятся:
- антиаритмические средства класса Iа и III (например хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид);
- некоторые нейролептики (например тиоридазин);
- некоторые макролиды (например эритромицин);
- некоторые антигистаминные препараты;
- некоторые антибиотики хинолонового ряда (например моксифлоксацин).
Перечень лекарственных средств, приведенный выше, не является исчерпывающим, и следует избегать применения других известных отдельных лекарственных препаратов, которые значительно удлиняют интервал Q–T.
Влияние других лекарственных средств на венлафаксин
Кетоконазол (ингибитор CYP 3A4). Фармакокинетические исследования применения кетоконазола у быстрых метаболизаторов и медленных метаболизаторов CYP 2D6 приводило к повышению показателя AUC венлафаксина (70 и 21% у медленных и быстрых метаболизаторов CYP 2D6 соответственно) и ОДВ (33 и 23% у медленных и быстрых метаболизаторов CYP 2D6 соответственно) после применения кетоконазола. Одновременное применение ингибиторов CYP 3A4 (например атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, вориконазола, позаконазола, кетоконазола, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина) и венлафаксина может повысить уровни венлафаксина и ОДВ. Таким образом, рекомендуется соблюдать осторожность, если терапия пациента включает одновременное применение ингибитора CYP 3A4 и венлафаксина.
Влияние венлафаксина на другие лекарственные средства
Лекарственные средства, которые метаболизируются цитохромом P450. Изоферменты исследования in vivo указывают на то, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP 2D6. Венлафаксин не ингибируется CYP 3A4 (алпразолам и карбамазепин), CYP 1A2 (кофеин) и CYP 2C9 (толбутамид) или CYP 2C19 (диазепам) in vivo.
Литий. При одновременном применении венлафаксина и лития может развиться серотониновый синдром (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Серотониновый синдром).
Диазепам. Венлафаксин не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику диазепама и его активного метаболита — десметилдиазепама. Диазепам, похоже, не влияет на фармакокинетику ни венлафаксина, ни ОДВ. Неизвестно, существуют ли фармакокинетические и/или фармакодинамические взаимодействия с другими бензодиазепинами.
Имипрамин. Венлафаксин не влияет на фармакокинетику имипрамина и 2-ОН-имипрамина. Наблюдалось дозозависимое повышение показателя AUC 2-ОН-дезипрамина в 2,5–4,5 раза при применении венлафаксина в дозах 75–150 мг 1 раз в сутки.
Имипрамин не влиял на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. При одновременном применении венлафаксина и имипрамина следует соблюдать осторожность.
Галоперидол. Результаты фармакокинетического исследования применения венлафаксина с галоперидолом показали уменьшение общего клиренса при пероральном применении на 42%, повышение показателя AUC на 70% и Cmax — на 88%, но Т½ галоперидола остался неизменным. Это следует учитывать при лечении пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами галоперидола и венлафаксина. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Рисперидон. Венлафаксин повышал показатель AUC рисперидона на 50%, но существенно не менял фармакокинетический профиль общего активного компонента (рисперидон и 9-гидроксирисперидон). Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Метопролол. Одновременное применение венлафаксина и метопролола у здоровых добровольцев в исследовании фармакокинетического взаимодействия для обеих лекарственных средств привело к повышению концентрации метопролола в плазме крови на 30–40% без изменения концентраций в плазме крови его активного метаболита — α-гидроксиметопролола. Клиническая значимость этих данных у пациентов с повышенной чувствительностью неизвестна. Метопролол не изменял фармакокинетический профиль венлафаксина или его активного метаболита — ОДВ. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении венлафаксина и метопролола.
Индинавир. Данные фармакокинетического исследования с применением индинавира продемонстрировали снижение показателя AUC на 28% и снижение показателя Cmax индинавира на 36%. Индинавир не влиял на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Пероральные контрацептивы. В постмаркетинговый период применения препарата случаи непреднамеренной беременности были зарегистрированы у лиц, принимавших пероральные контрацептивы при лечении с применением венлафаксина. Нет четких доказательств, что эти случаи беременности были следствием медикаментозного взаимодействия с венлафаксином. Исследование взаимодействия с гормональными контрацептивами не проводились.
в послемаркетинговый период сообщали о передозировке, главным образом в сочетании с алкоголем и/или другими лекарственными препаратами. Чаще всего сообщалось о таких последствиях передозировки, как тахикардия, изменение уровня сознания (от сонливости до комы), мидриаз, судороги и рвота. Другие явления, о которых сообщалось, включают изменения показателей ЭКГ (например удлинение интервала Q–T, блокада ножек пучка Гиса, удлинение QRS на ЭКГ), желудочковую тахикардию, брадикардию, артериальную гипотензию, вертиго, а также смерть.
В опубликованных ретроспективных исследованиях сообщалось, что передозировка венлафаксина может быть связана с повышенным риском летальных исходов по сравнению с тем, что наблюдается при применении СИОЗС, но этот риск ниже по сравнению с таковым для трициклических антидепрессантов.
Данные эпидемиологических исследований показали, что у пациентов, получавших лечение с применением венлафаксина, профиль факторов риска суицида более отягощен по сравнению с больными, которые получали СИОЗС. Степень связи выявленного повышенного риска летальных исходов, что можно объяснить токсичностью венлафаксина при передозировке, в отличие от некоторых характеристик пациентов, получавших венлафаксин, остается невыясненной. Назначение венлафаксина следует проводить в самой низкой эффективной дозе с целью снижения риска передозировки.
Рекомендуемое лечение. Рекомендуется проводить общие поддерживающие и симптоматические мероприятия; необходимо контролировать сердечный ритм и основные показатели жизненно важных функций. При наличии риска аспирации вызывать рвоту не рекомендуется. Может быть назначено промывание желудка непосредственно после приема препарата или у пациентов с проявлением симптомов. Прием активированного угля также может ограничить абсорбцию активного вещества. Маловероятно, что форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови принесут пользу пациенту. Специальные антидоты венлафаксина неизвестны.
при температуре не выше 25 °C.