Кеторолак-Микрохим (Ketorolac-Microkhim)
Кеторолака трометамин - 30 мг/мл
фармакодинамика. Кеторолака трометамин — НПВП, который обусловливает анальгезирующую активность. Механизм действия кеторолака (как и других НПВП) понятен не до конца, но может заключаться в подавлении синтеза простагландинов. Биологическая активность кеторолака трометамина связана с S-формой. Кеторолака трометамин не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.
Максимальный анальгезирующий эффект кеторолака достигается в течение 2–3 ч. Этот эффект не имеет статистически значимых различий в рамках рекомендованного диапазона дозирования. Самая большая разница между высокими и низкими дозами кеторолака заключается в длительности анальгезии.
Фармакокинетика. Кеторолака трометамин — рацемическая смесь [-]S- и [+]R-энантиометрических форм, причем анальгезирующая активность обусловлена S-формой. После в/м введения кеторолак быстро и полностью абсорбируется. Средняя Cmax 2,2 мкг/мл достигается в среднем через 50 мин после введения однократной дозы 30 мг.
Линейная фармакокинетика. У взрослых после в/м введения кеторолака трометамина в рекомендованных дозах клиренс рацемата не изменяется. Это свидетельствует о том, что фармакокинетика кеторолака трометамина у взрослых после одно- или многократного в/м введения препарата является линейной. При более высоких рекомендованных дозах наблюдается пропорциональное повышение концентрации свободного и связанного рацемата.
Препарат плохо проникает через ГЭБ. Кеторолак проникает через плаценту и в небольших количествах — в грудное молоко. 99% кеторолака в плазме крови связано с белками в пределах широкого диапазона концентраций.
Метаболизм. Кеторолака трометамин в значительной степени метаболизируется в печени. Продуктами метаболизма являются гидроксилированные и конъюгированные формы производного продукта. Продукты метаболизма и некоторая часть неизмененного препарата выводятся с мочой.
Экскреция. Основной путь выведения кеторолака и его метаболитов — почечный. Около 92% введенной дозы определяется в моче: 40% — в виде метаболитов и 60% — кеторолак в неизмененном виде. Около 6% дозы выводится с калом. В исследовании однократной дозы кеторолака 10 мг (n=9) показано, что S-энантиомер выводится вдвое быстрее R-энантиомера, а клиренс не зависит от способа введения. Это означает, что соотношение концентраций S-энантиомера/R-энантиомера в плазме крови после каждой дозы уменьшается со временем. Различия между S- и R-формами в организме человека незначительны или отсутствуют.
Т½ S-энантиомера кеторолака трометамина составляет около 2,5 ч (среднее отклонение (СО)±0,4), а R-энантиомера — 5 ч (СО±1,7). В других исследованиях сообщали, что Т½ рацемата составляет 5–6 ч.
Накопление. Кеторолака трометамин, который вводили в/в болюсно каждые 6 ч в течение 5 дней здоровым добровольцам (n=13), не продемонстрировал существенных различий в 1-й и 5-й день. Минимальные уровни в среднем составляли 0,29 мкг/мл (СО±0,13) в 1-й день и 0,55 мкг/мл (СО±0,23) — на 6-й день. Равновесное состояние было достигнуто после четвертой дозы. Кумуляция кеторолака трометамина в отдельных группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, лица с почечной недостаточностью или заболеваниями печени) не исследовалась.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста. По данным, полученным после однократного введения, Т½ рацемата кеторолака трометамина увеличивался с 5 до 7 ч у пациентов пожилого возраста (65–78 лет) по сравнению с молодыми (24–35 лет) здоровыми добровольцами.
Дети. Фармакокинетические данные по в/м введению кеторолака трометамина детям отсутствуют.
Почечная недостаточность. По данным, полученным после однократного введения препарата, средний Т½ кеторолака трометамина у пациентов с нарушениями функции почек составляет 6–19 ч и зависит от выраженности нарушений. Корреляции между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака трометамина у пациентов пожилого возраста и лиц с нарушением функции почек почти нет (r=0,5). У пациентов с заболеванием почек значение AUC∞ каждого из энантиомеров повышается почти на 100% по сравнению со здоровыми добровольцами. Vd удваивается для S-энантиомера и увеличивается на 1/5 для R-энантиомера. Увеличение Vd кеторолака трометамина свидетельствует об увеличении несвязанной фракции.
Печеночная недостаточность. Значение Т½, AUC∞ и Сmax у 7 пациентов с заболеванием печени существенно не отличались от показателей здоровых добровольцев.
кеторолака трометамин показан для кратковременного (≤5 дней) лечения пациентов с умеренной и сильной болью, нуждающихся в обезболивании на опиоидном уровне, обычно в послеоперационный период.
после в/м введения анальгезирующее действие наблюдается через 30 мин, а максимальное обезболивание наступает через 1–2 ч. В целом средняя продолжительность анальгезии составляет 4–6 ч. Дозу следует корректировать в зависимости от степени тяжести боли и реакции пациента на лечение. Постоянное в/м введение многократных суточных доз кеторолака не должно длиться более 2 дней, так как при длительном применении повышается риск развития побочных реакций. Опыт длительного применения ограничен, поскольку большинство пациентов переводили на пероральный прием препарата или после периода в/м введения пациенты больше не нуждались в обезболивающей терапии. Вероятность возникновения побочных эффектов можно минимизировать, применяя самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего периода, необходимого для контроля симптомов. Препарат нельзя вводить эпидурально или интраспинально.
Взрослые. Рекомендованная начальная доза кеторолака трометамина, р-ра для в/м инъекций, составляет 10 мг с последующим введением по 10–30 мг каждые 4–6 ч (при необходимости). В начальный послеоперационный период кеторолака трометамин при необходимости можно вводить каждые 2 ч. Следует назначать минимальную эффективную дозу. Общая суточная доза не должна превышать 90 мг для пациентов молодого возраста, 60 мг — для лиц пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью и массой тела <50 кг. Максимальная длительность лечения не должна превышать 2 дня. Пациентам с массой тела <50 кг дозу необходимо снизить. Возможно одновременное применение опиоидных анальгетиков (морфина, петидина). Кеторолак не оказывает негативного влияния на связывание опиоидных рецепторов и не усиливает угнетение дыхания или седативное действие опиоидных препаратов. Для пациентов, которые парентерально получают препарат и которых переводят на прием таблеток кеторолака трометамина, общая комбинированная суточная доза не должна превышать 90 мг (60 мг — для лиц пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и массой тела <50 кг), а в день замены лекарственной формы доза перорального компонента не должна превышать 40 мг. На прием пероральной формы пациентов следует переводить как можно быстрее.
Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте от 65 лет рекомендуется назначать низкие дозы.
Пациенты с нарушением функции почек. Кеторолак противопоказан при нарушении функции почек умеренной и тяжелой степени. При менее выраженных нарушениях необходимо снижать дозу (не выше 60 мг/сут в/м).
– повышенная чувствительность к кеторолаку или любому другому компоненту препарата;
– пациенты с язвенной болезнью в активной стадии, с недавним желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией, язвенной болезнью или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе;
– БА, ангионевротический отек или крапивница, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или другими НПВП (в связи с возможностью возникновения тяжелых анафилактических реакций);
– не применять пациентам, у которых проводили оперативное вмешательство с высоким риском кровоизлияния или неполной остановки кровотечения, и лицам, получающим антикоагулянты, включая гепарин в низких дозах (2500–5000 ЕД каждые 12 ч);
– печеночная умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина в сыворотке крови >160 мкмоль/л);
– подозреваемое или подтвержденное цереброваскулярное кровотечение, геморрагический диатез, включая нарушения свертывания крови и высокий риск кровотечения;
– одновременное лечение другими НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ), ацетилсалициловой кислотой, пентоксифиллином, пробенецидом;
– препарат противопоказан при схватках и родах;
– пациентам с риском почечной недостаточности вследствие уменьшения объема жидкости;
– противопоказано эпидуральное или интратекальное введение препарата.
со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе, изменения вкуса, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, кровотечение, перфорация язвы, диарея, сухость во рту, сильная жажда, метеоризм, запор, холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, стоматит, ощущение переполнения желудка, гастрит, эзофагит, отрыжка, гематемезис, мелена, обострение колита и болезни Крона.
Со стороны ЦНС: сонливость, нарушение концентрации внимания, эйфория, головная боль, головокружение, тревожность, астенический синдром, парестезии, бессонница, недомогание, повышенная утомляемость, возбуждение, необычные сновидения, спутанность сознания.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, приливы, пурпура, бледность, учащенное сердцебиение, боль в груди. Были сообщения о развитии отеков, АГ и сердечной недостаточности, связанных с применением НПВП. Повышение риска артериальных тромбоэмболических осложнений, например инфаркта миокарда или инсульта.
Со стороны органов кроветворения: апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм.
Со стороны мочевыделительной системы: нефротический синдром, олигурия, дизурия, повышение частоты мочеиспускания, гипонатриемия, гиперкалиемия, повышение уровня креатинина и мочевины, интерстициальный нефрит, задержка мочи, боль в пояснице, ОПН, гематурия, азотемия, гемолитикоуремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура).
Со стороны кожи: кожная сыпь (включая макулопапулезную сыпь), пурпура, эксфолиативный дерматит (гиперемия, уплотнение или шелушение кожи, увеличение и/или болезненность небных миндалин), фотосенсибилизация, синдром Лайелла, буллезные реакции.
Со стороны системы гемостаза: кровотечение из послеоперационной раны.
Со стороны репродуктивной системы: женское бесплодие.
Аллергические реакции: анафилаксия (может иметь летальный исход) или анафилактоидные реакции — изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, тахипноэ или диспноэ, отеки век, периорбитальный отек, одышка, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса — Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек.
Со стороны органов чувств: снижение слуха, потеря слуха, шум в ушах, нарушения зрения, нечеткость зрительного восприятия, неврит зрительного нерва.
Общие нарушения: повышенное потоотделение, изменения в месте введения.
вероятность возникновения побочных эффектов можно минимизировать, применяя самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего периода, необходимого для контроля симптомов. Врачи должны знать, что у некоторых пациентов обезболивание наступает только через 30 мин после в/м введения.
Комбинированное применение кеторолака трометамина в/м и внутрь у взрослых пациентов не должно превышать 5 дней.
Влияние на фертильность. Женщинам, которые не могут забеременеть и в связи с этим проходят обследование, применение кеторолака трометамина следует отменить. Женщинам со сниженной способностью к оплодотворению необходимо избегать применения препарата.
Влияние на ЖКТ. Кеторолака трометамин способен вызывать тяжелые побочные реакции со стороны ЖКТ. Эти побочные явления могут возникать у пациентов, применяющих кеторолака трометамин, в любое время после симптомов-предвестников или без них и могут иметь летальный исход. Риск появления серьезных с клинической точки зрения желудочно-кишечных кровотечений является дозозависимым. Но побочные явления могут возникать даже при непродолжительной терапии. Кроме наличия в анамнезе язвенной болезни, провоцирующими факторами являются одновременное применение пероральных ГКС, антикоагулянтов, длительная терапия НПВП, курение, употребление алкогольных напитков, пожилой возраст и плохое состояние здоровья в целом. Большинство спонтанных отчетов о явлениях со стороны ЖКТ касались пациентов пожилого возраста или ослабленных, поэтому при лечении таких больных следует уделять им особое внимание и при возникновении подозрения отменить кеторолак. Пациентам группы риска следует назначать альтернативный вид терапии, в которую не входят НПВП.
Влияние на кровеносную систему. При одновременном применении кеторолака трометамина у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, повышается риск возникновения кровотечения. Детальных исследований одновременного применения кеторолака и профилактических низких доз гепарина (2500–5000 ЕД каждые 12 ч) не проводили, поэтому при таком режиме следует также учитывать риск появления кровотечения. Пациенты, которые уже принимают антикоагулянты или нуждаются во введении гепарина в низких дозах, не должны получать кеторолака трометамин. За состоянием пациентов, принимающих другие средства, негативно влияющие на гемостаз, при введении кеторолака трометамина следует внимательно наблюдать. Кеторолак угнетает агрегацию тромбоцитов и удлиняет период кровотечения. У пациентов с нормальной функцией кровотечения время кровотечения увеличивалось, но не превышало нормального диапазона, который составляет 2–11 мин. В отличие от пролонгированного действия после приема ацетилсалициловой кислоты, функция тромбоцитов нормализуется в течение 24–48 ч после отмены кеторолака. Пациентам, которым делали операцию с высоким риском кровотечения или неполным гемостазом, кеторолака трометамин применять нельзя. Кеторолака трометамин не является анестетиком и не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.
Пациенты с нарушением функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Пациенты с менее выраженным нарушением функции почек должны получать кеторолак в более низких дозах (не выше 60 мг/сут, в/м). Из-за состояния почек эти пациенты нуждаются в пристальном наблюдении. Перед началом лечения пациенты должны быть хорошо гидратированы. У больных, которым проводили гемодиализ, клиренс кеторолака был снижен примерно наполовину от нормы, а терминальный Т½ увеличивался почти втрое.
Влияние на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга. Состояние здоровья пациентов с АГ и/или незначительной и умеренной сердечной недостаточностью в анамнезе требует пристального наблюдения.
Чтобы минимизировать риск развития побочных кардиоваскулярных осложнений у пациентов, применяющих НПВП, следует применять наиболее низкую эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода. Кеторолака трометамин можно назначать пациентам с неконтролируемой АГ, застойной сердечной недостаточностью, диагностированной ИБС, заболеваниями периферических артерий и/или сосудов головного мозга только после тщательной оценки соотношения польза/риск такого лечения. Также необходимо оценивать целесообразность назначения кеторолака перед началом длительного лечения пациентов группы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например с АГ, гиперлипидемией, сахарным диабетом, а также курильщиков).
Респираторная система. Следует контролировать состояние здоровья пациента в связи с вероятностью развития бронхоспазма.
Пациенты с нарушением функции печени. Кеторолака трометамин следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени или заболеваниями печени в анамнезе. Значительное повышение (более чем в 3 раза выше нормы) активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови наблюдалось менее чем у 1% пациентов. Кроме того, были сообщения об единичных случаях тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом. Кеторолак следует отменить в случае появления клинических симптомов развития заболевания печени или системных проявлений (например эозинофилия, сыпь).
Следует с осторожностью применять НПВП лицам с болезнью Крона и язвенным колитом в анамнезе в связи с возможностью ухудшения течения заболевания. Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение некоторых НПВП, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени, может ассоциироваться с незначительным повышением риска артериальных тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт. Нельзя исключить такой риск и для кеторолака. Как и другие НПВП, кеторолак подавляет синтез простагландинов и может оказывать токсическое воздействие на почки, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек или болезнями почек в анамнезе. К группе риска относятся пациенты с нарушенной функцией почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, применяющие диуретики, и лица пожилого возраста. Гиповолемию следует корректировать перед началом применения кеторолака. Применение препарата у пациентов с системной красной волчанкой или заболеваниями соединительной ткани может ассоциироваться с повышенным риском развития асептического менингита. Были сообщения о серьезных реакциях со стороны кожных покровов, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Самый высокий риск этих реакций возникает в начале курса лечения, причем первые проявления отмечают в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Пациентам следует прекратить лечение препаратом при первом появлении сыпи, повреждений слизистой оболочки или других проявлений гиперчувствительности. При лечении пациентов с сердечной, почечной или печеночной недостаточностью, принимающих диуретики, или после хирургического вмешательства у лиц с гиповолемией необходимо проводить тщательный контроль диуреза и функции почек. Общая доза для пациентов в возрасте от 65 лет не должна превышать 60 мг. При применении кеторолака сообщали о случаях задержки жидкости, отеках, задержки NaCl, олигурии, повышении уровня азота мочевины в сыворотке крови и креатинина, поэтому кеторолак следует с осторожностью применять у пациентов с декомпенсацией сердечной деятельности, АГ и подобными состояниями.
Это лекарственное средство содержит небольшое количество этанола (алкоголя) — <100 мг/доза.
Это лекарственное средство содержит <1 ммоль (<23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью. В связи с известным влиянием НПВП на сердечно-сосудистую систему плода не следует применять кеторолак в период беременности (особенно в III триместр).
Применение кеторолака трометамина противопоказано в период беременности, во время схваток и родов.
Не применять в период кормления грудью в связи с возможным негативным влиянием ингибиторов синтеза простагландинов на младенцев.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. На период лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы.
Дети. Препарат не предназначен для применения в педиатрической популяции. Безопасность и эффективность кеторолака трометамина у детей в возрасте до 17 лет не установлена.
кеторолак в значительной степени связывается с белками плазмы крови (в среднем на 99,2%). Кеторолака трометамин не изменяет фармакокинетики других средств через индукцию или ингибирование ферментов.
Варфарин, дигоксин, салицилаты и гепарин. Кеторолака трометамин незначительно уменьшал связывание варфарина с белками плазмы крови in vitro и не изменял связывание дигоксина с белками плазмы крови. Исследования in vitro свидетельствуют, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака уменьшалось примерно с 99,2 до 97,5%, что указывало на возможное двукратное повышение уровня несвязанного кеторолака в плазме крови. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, ацетаминофена, фенитоина и толбутамида не изменяют связывание кеторолака трометамина с белками плазмы крови.
Ацетилсалициловая кислота. При применении с ацетилсалициловой кислотой связывание кеторолака с белками плазмы крови уменьшается, хотя клиренс свободного кеторолака не изменяется. Клиническое значение этого вида взаимодействия неизвестно, хотя, как и при применении других НПВП, не рекомендуется одновременное назначение кеторолака трометамина и ацетилсалициловой кислоты в связи с потенциальным повышением частоты возникновения побочных явлений.
Диуретики. У некоторых пациентов кеторолак способен уменьшать выраженность натрийуретического действия фуросемида и тиазидов. Во время сопутствующей терапии с применением НПВП требуется тщательное наблюдение пациента для выявления признаков почечной недостаточности, а также чтобы удостовериться в эффективности диуретиков.
Пробенецид. Одновременное применение кеторолака трометамина и пробенецида приводило к снижению клиренса кеторолака и повышению его уровня в плазме крови и Т½. Таким образом, одновременное применение кеторолака трометамина и пробенецида противопоказано.
Литий. При одновременном применении НПВП и препаратов лития пациенты нуждаются в наблюдении для выявления признаков токсичности лития. Сообщалось о повышении концентрации лития в плазме крови при одновременном применении с кеторолаком.
Метотрексат. Одновременно назначать с осторожностью.
Ингибиторы АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ повышает риск развития нарушений функции почек, в частности у пациентов с уменьшенным объемом межклеточной жидкости.
НПВП могут уменьшать выраженность гипотензивного действия ингибиторов АПФ. Об этом взаимодействии следует помнить при назначении НПВП вместе с ингибиторами АПФ.
Противосудорожные средства. Сообщалось об единичных случаях возникновения судорог во время одновременного применения кеторолака трометамина и противосудорожных средств (фенитоина, карбамазепина).
Психотропные средства. При одновременном применении кеторолака и психотропных средств (флуоксетина, тиотексена, алпразолама) сообщали о возникновении галлюцинаций.
Пентоксифиллин. Одновременное применение кеторолака трометамина и пентоксифиллина повышает риск развития кровотечения.
Недеполяризующие миорелаксанты. Официальных исследований сопутствующего применения кеторолака трометамина и миорелаксантов не проводили. Сообщалось о случаях возможного взаимодействия кеторолака и недеполяризующих миорелаксантов, которое приводило к апноэ.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Существует повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения при одновременном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и НПВП. Следует соблюдать осторожность при их одновременном применении.
симптомы: заторможенное состояние, сонливость, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, желудочно-кишечное кровотечение, АГ, ОПН, угнетение дыхания и кома. Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций. После преднамеренной передозировки наблюдался метаболический ацидоз.
Лечение. Терапия симптоматическая и поддерживающая. Специфический антидот отсутствует. При наличии симптомов передозировки после применения препарата или после значительной передозировки (при приеме внутрь дозы, которая в 5–10 раз выше обычной) в течение 4 ч необходимо вызвать у пациента рвоту, принять активированный уголь (60–100 г для взрослых) и/или осмотическое слабительное средство. Применение форсированного диуреза, алкилирование мочи, гемодиализ или переливание крови неэффективны в связи с высоким связыванием препарата с белками плазмы крови. Одноразовые передозировки кеторолаком в разное время приводили к боли в животе, тошноте, рвоте, гипервентиляции, развитию пептических язв и/или эрозивного гастрита, нарушению функции почек, которые проходили после отмены препарата.
при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.