Риксатон концентрат для раствора для инфузий 100 мг флакон 10 мл в картонной коробке №2

Ритуксимаб - 10 мг/мл

фармакодинамика. Риксатон является биосимиляром. Подробную информацию можно найти на веб-сайте Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) www.ema.europa.eu.
Ритуксимаб — это генно-инженерные химерические моноклональные антитела мыши/человека, которые являются гликозилированным иммуноглобулином с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей переменных доменов мыши. Антитела вырабатываются культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов.
Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% всех В-клеток неходжкинских лимфом.
CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не выводится из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ) вследствие C1q связывания и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fc на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было показано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, которых лечили по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 мес количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 мес после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем 23 мес после индукционной терапии). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом число периферических В-клеток в крови уменьшилось до <10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м² с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 мес. У большинства пациентов (81%) отмечали признаки восстановления числа В-клеток, при этом до 12-го месяца число В-клеток >10 клеток/мкл, до 18-го месяца — до 87%.
Фармакокинетика
Неходжкинская лимфома (НХЛ). По данным популяционного фармакокинетического анализа, у 298 пациентов с НХЛ при одно- или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) (дозы ритуксимаба составляли 100–500 мг/м²) неспецифический клиренс (CL₁), специфический клиренс (CL₂) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V₁) составляли 0,14 л/сут, 0,59 л/сут и 2,71 л соответственно. Медиана терминального Т_½ ритуксимаба составляла 22 дня (6,1–52 дня). Начальный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL₂ ритуксимаба в дозе 375 мг/м² в/в один раз в неделю в течение 4 нед (по данным 161 пациента). Показатель CL₂ был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL₂ сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V₁ зависят от величины площади поверхности тела и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V₁ (27,1 и 19,0%) за счет колебания поверхности тела (1,53–2,32 м²) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была незначительной. Влияния возраста, пола и общего состояния по ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаба не отмечено. Нет оснований ожидать существенного снижения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учетом любой из исследованных ковариат.
Ритуксимаб, введенный в виде в/в инфузии в дозе 375 мг/м² с недельными интервалами (всего 4 дозы) 203 пациентам с НХЛ, ранее не получавшим ритуксимаб, предопределял среднюю C_max после четвертой инфузии, которая составляла 486 мкг/мл (диапазон 77,5–996,6 мкг/мл). Ритуксимаб выявлен в сыворотке крови пациентов через 3–6 мес после завершения последнего курса лечения.
При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м² в виде в/в инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с НХЛ средняя C_max повышалась с каждой последующей инфузией, изменяясь из среднего значения 243 мкг/мл (диапазон 16–582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон 171–1177 мкг/мл) после 8-й инфузии.
Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий 375 мг/м²) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.
Дети с ранее нелеченной CD20-положительной диффузной большой В-клеточной лимфомой поздней стадии (ДБВКЛ), лимфомой Беркитта (ЛБ)/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) (ВОЛ) или Беркитт-подобной лимфомой (БПЛ). В клиническом исследовании, которое изучало детей с ДБВКЛ/ЛБ/ВОЛ/БПЛ, фармакокинетику исследовали в подгруппе из 35 пациентов в возрасте от 3 лет. Фармакокинетика была сопоставимой между двумя возрастными группами (e3 до <12 лет против e12 до <18 лет). После двух в/в инфузий ритуксимаба 375 мг/м² в каждом из двух индукционных курсов (циклы 1-й и 2-й) с последующей в/в инфузией ритуксимаба 375 мг/м² в каждом из курсов консолидации (циклы 3-й и 4-й) C_max достигалась после четвертой инфузии (цикл 2-й) со средним геометрическим значением 347 мкг/мл, с последующим постепенным снижением среднего геометрического C_max (цикл 4-й: 247 мкг/мл). В таком режиме дозирования минимальные уровни были стационарными (геометрические средние: 41,8 мкг/мл (цикл перед 2-й дозой, после 1-го цикла), 67,7 мкг/мл (цикл перед 3-й дозой, после 2 циклов) и 58,5 мкг/мл (цикл перед 4-й дозой, после 3 циклов)). Средний Т_½ у пациентов в возрасте от 3 лет составлял 26 дней.
Фармакокинетические характеристики ритуксимаба у детей с ДБВКЛ/ЛБ/ВОЛ/БПЛ были подобны тем, которые выявлены у взрослых пациентов с НХЛ.
Отсутствуют фармакокинетические данные в возрастной группе старше ≥6 мес–<3 лет, однако прогноз популяционного фармакокинетического анализа данных указывает на сравнимую системную экспозицию (площадь под кривой «концентрация/время» — AUC, C_min) в этой возрастной группе по сравнению с группой пациентов в возрасте ≥3 лет (табл. 1). Меньший исходный уровень размера опухоли связан с более высокой экспозицией вследствие низкого клиренса, зависящего от времени, однако системная экспозиция, на которую влияют различные размеры опухолей, остается в диапазоне экспозиции, которая была эффективной и имела приемлемый профиль безопасности.
Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинетические параметры при соблюдении режима дозирования ритуксимаба у детей с ДБВКЛ/ЛБ/ВОЛ/БПЛ

Результаты представлены как медиана (min-max); C_min — цикл перед 4-й дозой.
Хронический лимфолейкоз. Ритуксимаб применяли в виде в/в инфузии: первая доза цикла 375 мг/м² была повышена до 500 мг/м² каждого цикла из 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя C_max (N=15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м² составляла 408 мкг/мл (диапазон 97–764 мкг/мл), средний терминальный Т_½ — 32 дня (14–62 дня).
Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит
Взрослые. Популяционный фармакокинетический анализ данных 97 пациентов с гранулематозом с полиангиитом (ГПА) и микроскопическим полиангиитом (МПА), которые получили 4 дозы ритуксимаба по 375 мг/м² еженедельно, установил, что средний терминальный Т_½ составлял 23 дня (диапазон 9–49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л/сут (диапазон 0,116–0,726 л/сут) и 4,50 л (диапазон 2,25–7,39 л) соответственно. C_max в течение первых 180 дней, минимальная концентрация на 180-й день (C₁₈₀) и кумулятивная площадь под кривой «концентрация/время» в течение 180 дней (AUC₁₈₀) составляли (медиана [диапазон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/мл, 2,1 (0–29,3) мкг/мл и 10302 (3653–21874) мкг/мл∙дней соответственно.
Дети. Популяционный фармакокинетический анализ данных 25 детей (в возрасте 6–17 лет) с ГПА и МПА, которые получали 4 дозы по 375 мг/м² ритуксимаба один раз в неделю, средний конечный Т_½ составлял 22 дня (диапазон 11–42 дня). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,221 л/сут (диапазон 0,0996–0,381 л/сут) и 2,27 л (диапазон 1,43–3,17 л) соответственно. C_max в течение первых 180 дней, минимальная концентрация на 180-й день (C₁₈₀) и кумулятивная площадь под кривой «концентрация/время» в течение 180 дней (AUC₁₈₀) составляли (медиана [диапазон]) 382,8 (270,6–513,6) мкг/мл, 0,9 (0–17,7) мкг/мл и 9787 (4838–20446) мкг/мл∙сутки соответственно. Фармакокинетические параметры ритуксимаба у пациентов детского возраста с ГПА или МПА были подобны таковым у взрослых с ГПА или МПА, учитывая влияние площади поверхности тела на параметры клиренса и объема распределения.
Вульгарная пузырчатка. Фармакокинетические параметры у взрослых пациентов с вульгарной пузырчаткой, получавших ритуксимаб 1000 мг в дни 1-й, 15-й, 168-й и 182-й, представлены в табл. 2.
Таблица 2. Популяционные фармакокинетические параметры у взрослых пациентов с вульгарной пузырчаткой, полученные в ВП-исследовании-2

После первых двух введений ритуксимаба (на 1-й и 15-й день, что соответствует 1-му циклу) фармакокинетические параметры ритуксимаба у пациентов с вульгарной пузырчаткой были подобны таковым у пациентов с ГПА/МПА. После двух последних введений (на 168-й и 182-й день, что соответствует 2-му циклу) клиренс ритуксимаба снизился, тогда как центральный объем распределения оставался неизменным.

Риксатон показан для взрослых в следующих случаях:
неходжкинские лимфомы (НХЛ). Лечение у взрослых ранее не леченных по поводу фолликулярной лимфомы III–IV стадии в комбинации с химиотерапией.
Поддерживающая терапия при фолликулярных лимфомах после получения ответа на индукционную терапию.
Монотерапия пациентов с фолликулярной лимфомой III–IV стадии, резистентных к химиотерапии или находящихся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.
Лечение CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).
Лечение детей (в возрасте от ≥6 мес до <18 лет) с ранее нелеченной CD20-положительной диффузной большой В-клеточной лимфомой поздней стадии (ДБВКЛ), лимфомой Беркитта (ЛБ)/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) (ВОЛ) или Беркитт-подобной лимфомой (БПЛ) в комбинации с химиотерапией.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). Лечение ранее нелеченного и рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ в сочетании с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности применения у пациентов, которых ранее лечили моноклональными антителами, включая ритуксимаб, или пациентов, рефрактерных к предыдущему лечению ритуксимабом плюс химиотерапия.
Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит. Лечение тяжелых форм активного ГПА (гранулематоз Вегенера) и МПА в сочетании с ГКС с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.
Индукция ремиссии у детей (в возрасте от ≥2 до <18 лет) с тяжелым активным ГПА и МПА в сочетании с ГКС.
Вульгарная пузырчатка. Ритуксимаб показан для лечения пациентов с умеренной или тяжелой вульгарной пузырчаткой.

инфузии следует проводить под наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Средства для премедикации и профилактические средства. Перед каждым введением препарата Риксатон следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.
В случае лечения взрослых пациентов с НХЛ и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Риксатон не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.
Детям из НХЛ премедикацию парацетамолом и антигистаминным препаратом H₁ (= димедрол или эквивалент) следует вводить за 30–60 мин до начала инфузии ритуксимаба. Кроме того, следует дать преднизон, как указано в табл. 3.
У пациентов с ХЛЛ необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, которые снижают уровень мочевой кислоты, начиная за 48 ч до начала терапии с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли. У пациентов с ХЛЛ при количестве лимфоцитов более 25·10⁹/л рекомендуется применение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг в/в незадолго перед инфузией ритуксимаба с целью снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.
Пациентам с ГПА, МПА или вульгарной пузырчаткой премедикация с помощью в/в введения метилпреднизолона в дозе 100 мг должна быть завершена за 30 мин до инфузии препарата Риксатон с целью снижения частоты и тяжести побочных реакций, связанных с инфузией.
Взрослым пациентам с ГПА или МПА рекомендуется в/в введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут в течение 1–3 дней перед первой инфузии препарата Риксатон (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Риксатон). В дальнейшем пациентам следует внутрь принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут и снижать дозу как можно скорее, исходя из клинической необходимости) в течение и после 4-недельного курса индукционного лечения Риксатон.
При необходимости взрослым пациентам с ГПА/МПА или вульгарной пузырчаткой во время или после терапии ритуксимабом рекомендуется проводить профилактику пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (PCP), в соответствии с местными руководящими принципами по клинической практике.
Дети. Детям с ГПА или МПА рекомендуется в/в введение метилпреднизолона в дозе 30 мг/кг/сут (не более 1 г/сут) для лечения тяжелых симптомов васкулита перед первой инфузией ритуксимаба. До первой инфузии ритуксимаба можно ввести до 3 дополнительных суточных доз 30 мг/кг массы тела метилпреднизолона в/в.
После завершения в/в введения метилпреднизолона пациентам следует внутрь принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 60 мг/сут) и снижать дозу как можно скорее, исходя из клинической необходимости.
Профилактика пневмоцистной пневмонии (ПЦП) рекомендуется детям с ГПА или МПА во время и после лечения ритуксимабом в зависимости от необходимости.
Дозирование. Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную дозу, которая была ему назначена.
Неходжкинская лимфома
Фолликулярная неходжкинская лимфома
Комбинированная терапия. Рекомендуемая доза препарата Риксатон в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м² поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.
Препарат Риксатон следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.
Поддерживающая терапия
Ранее нелеченная фолликулярная лимфома. Раньше не леченных больных, у которых получен ответ на индукционную терапию, препарат Риксатон назначают в дозе 375 мг/м² поверхности тела 1 раз в 2 мес (через 2 мес после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года (всего 12 инфузий).
Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома. Больным с рецидивом/рефрактерным заболеванием, у которых получен ответ на индукционную терапию, препарат Риксатон назначают в дозе 375 мг/м² поверхности тела 1 раз в 3 мес (через 3 мес после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года (всего 8 инфузий).
Монотерапия
Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома. Рекомендуемая доза препарата Риксатон при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III–IV стадий, резистентных к химиотерапии или находящихся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м² поверхности тела и вводится в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 нед.
Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Риксатон в качестве монотерапии пациентов, у которых получен ответ на предыдущую монотерапию ритуксимабом по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м² поверхности тела и вводится в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 нед (см. Фармакодинамика).
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома у взрослых. Препарат Риксатон следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м² поверхности тела — вводится в 1-й день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфом не установлены.
Коррекция дозы в ходе терапии. Снижать дозу препарата Риксатон не рекомендуется. Если препарат Риксатон вводят в комбинации с химиотерапией, нужно руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.
Хронический лимфолейкоз. Рекомендуемая доза препарата Риксатон в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ составляет 375 мг/м² поверхности тела — вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением в дозе 500 мг/м² поверхности тела — вводится в 1-й день каждого следующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Риксатон.
Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит. Перед каждой инфузией пациентам, принимающим ритуксимаб, следует выдавать памятку для пациента.
Индукция ремиссии у взрослых. Рекомендуемая доза препарата Риксатон у взрослых пациентов с целью индукции ремиссии ГПА или МПА составляет 375 мг/м² поверхности тела и вводится в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 нед (всего 4 инфузии).
Поддерживающая терапия у взрослых. После индукции ремиссии ритуксимабом поддерживающую терапию у взрослых пациентов с ГПА или МПА следует начинать в период до 16 нед после последней инфузии ритуксимаба.
После индукции ремиссии с помощью другой стандартной иммуносупрессивной терапии поддерживающую терапию ритуксимабом следует начинать в течение 4 нед после ремиссии заболевания.
Ритуксимаб следует применять в виде двух в/в инфузий по 500 мг с интервалом 2 нед с последующим проведением в/в инфузии по 500 мг каждые 6 мес. Пациенты должны получать ритуксимаб не менее 24 мес после достижения ремиссии (отсутствие клинических признаков и симптомов). Врачам следует учесть более длительный период поддерживающей терапии ритуксимабом (до 5 лет) для пациентов с высоким риском рецидива заболевания.
Вульгарная пузырчатка. Перед каждой инфузией пациентам, принимающим ритуксимаб, следует выдавать памятку для пациента.
Рекомендуемая доза ритуксимаба для лечения вульгарной пузырчатки составляет 1000 мг и вводится в виде в/в инфузии с последующим введением второй дозы 1000 мг в виде в/в инфузии через 2 нед в комбинации с курсом глюкокортикоидов с постепенным снижением дозы.
Поддерживающая терапия. Поддерживающую в/в инфузию по 500 мг следует проводить в 12-й и 18-й месяц, а затем, при необходимости, регулярно каждые 6 мес на основании клинической оценки.
Лечение рецидива. В случае рецидива пациенты могут применять 1000 мг в/в. Медицинский работник также должен рассмотреть возможность восстановления или повышения дозы глюкокортикоидов на основании клинической оценки.
Дальнейшие инфузии можно проводить не ранее чем через 16 нед после предыдущей инфузии.
Дозирование в особых случаях
Дети
Неходжкинская лимфома. У детей в возрасте от ≥6 мес до <18 лет ранее не леченных по поводу запущенной CD20-положительной ДБВКЛ/ЛБ/ВОЛ/БПЛ ритуксимаб следует применять в сочетании с системной химиотерапией лимфогранулематоза В (ЛГВ) (см. табл. 3 и 4). Рекомендуемая доза ритуксимаба составляет 375 мг/м² поверхности тела и вводится в виде в/в инфузии. Коррекции дозы ритуксимаба, кроме как в соответствии с площадью поверхности тела, не требуется.
Безопасность и эффективность ритуксимаба для детей в возрасте от ≥6 мес до <18 лет по другим показаниям, кроме ранее не леченных по поводу CD20-положительной ДБВКЛ/ЛБ/ВОЛ/БПЛ, не установлены. Лишь ограниченные данные доступны относительно пациентов в возрасте до 3 лет.
Ритуксимаб не следует применять у детей в возрасте от рождения до <6 мес с CD20-положительной ДБВКЛ.
Таблица 3. Дозирование ритуксимаба для детей с неходжкинской лимфомой

Таблица 4. План лечения детей с неходжкинской лимфомой: сопутствующая химиотерапия ритуксимабом

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом
Индукция ремиссии. Рекомендуемая доза ритуксимаба с целью индукции ремиссии у детей с тяжелым активным ГПА или МПА составляет 375 мг/м² поверхности тела, вводящаяся в виде в/в инфузии один раз в неделю в течение 4 нед.
Безопасность и эффективность ритуксимаба для детей в возрасте от ≥2 до <18 лет по другим показаниям, кроме тяжелого активного ГПА или МПА, не установлены.
Ритуксимаб не следует применять у детей в возрасте до 2 лет с тяжелым активным ГПА или МПА из-за вероятности неадекватного иммунного ответа на прививку от обычных заболеваний детского возраста (таких как корь, паротит, краснуха и полиомиелит).
Больные пожилого возраста (>65 лет). Больным пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
_{Способ введения}. Препарат Риксатон вводят в/в инфузионно (медленно) через отдельный катетер.
Нельзя вводить препарат в/в струйно или болюсно.
Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно появления синдрома высвобождения цитокинов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, требуют немедленного прерывания инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с НХЛ нужно обследовать на наличие признаков синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции возникают и во второй раз, следует серьезно рассмотреть решение о прекращении лечения в конкретном случае.
Реакции легкой или средней тяжести, связанные с инфузией (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), обычно проходят при снижении скорости инфузии. Скорость инфузии можно повысить при уменьшении выраженности симптомов.
Первая инфузия. Рекомендованная начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 мин ее можно повышать на 50 мг/ч каждые 30 мин до достижения максимальной скорости 400 мг/час.
Дальнейшие инфузии
Все показания. Дальнейшие инфузии препарата Риксатон можно начинать со скорости 100 мг/ч и через каждые 30 мин повышать ее на 100 мг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.
Дети — неходжкинская лимфома
Первая инфузия. Рекомендованная начальная скорость инфузии составляет 0,5 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч); через каждые 30 мин ее можно повышать на 0,5 мг/кг/ч при отсутствии гиперчувствительности или инфузионных реакций, до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.
Дальнейшие инфузии. Дальнейшие инфузии ритуксимаба можно начинать на скорости 1 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч) и через каждые 30 мин повышать ее на 1 мг/кг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.
Правила приготовления и хранения р-ра. Препарат Риксатон поставляется в стерильных без консервантов апирогенных флаконах для одноразового использования.
Асептическое приготовление. При приготовлении р-ра для инфузий должна быть обеспечена асептичность. Приготовление должно проводиться:
• в асептических условиях тренированным персоналом в соответствии с принятыми нормами, учитывая асептическое приготовление парентеральных р-ров;
• в вытяжном шкафу с ламинарным потоком или в боксе биологической безопасности с применением стандартных мер безопасного обращения с препаратами для в/в применения.
Набирают нужное количество препарата Риксатон в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы. Для перемешивания р-ра осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует обеспечить стерильность приготовленного р-ра. Поскольку препарат не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть относительно посторонних примесей или изменения окраски.
Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.
Дети. Данное лекарственное средство применяется для лечения детей (в возрасте от ≥6 мес до <18 лет) ранее не леченных по поводу CD20-положительной ДБВКЛ/ЛБ/ВОЛ/БПЛ в комбинации с химиотерапией и индукции ремиссии у детей (в возрасте от ≥2 до <18 лет) с тяжелым активным ГПА и МПА в сочетании с глюкокортикоидами.

противопоказания к применению при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе. Повышенная чувствительность к действующему веществу или мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА).
Активные тяжелые инфекции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Выраженный иммунодефицит.
Противопоказания к применению при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом и вульгарной пузырчатке. Повышенная чувствительность к действующему веществу или мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА).
Активные тяжелые инфекции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Выраженный иммунодефицит.
Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ относительно других сердечно-сосудистых заболеваний).

неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз у взрослых. Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ определен на основе данных в отношении пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение ритуксимабом или в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционной терапии), или в комбинации с химиотерапией.
Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно снижается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после введения 8-й дозы ритуксимаба.
Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) отмечали примерно у 30–55% пациентов с НХЛ в течение клинических исследований и у 30–50% пациентов с ХЛЛ.
Самыми частыми серьезными побочными реакциями были связанные с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Далее приводятся побочные реакции, выявленные при монотерапии ритуксимабом или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированы только в течение послерегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указаны в категории «частота неизвестна».
Инфекции и инвазии: очень часто — бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; часто — сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В¹; редко — серьезные вирусные инфекции², пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; очень редко — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; часто — анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечасто — нарушение свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; очень редко — преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови³; частота неизвестна — поздняя нейтропения³.
Со стороны иммунной системы: очень часто — инфузионные реакции⁴, ангионевротический отек; часто — повышенная чувствительность; редко — анафилаксия; очень редко — синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов⁴, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна — острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией⁴.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто — гипергликемия, уменьшение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Психические нарушения: нечасто — депрессия, нервозность.
Со стороны нервной системы: часто — парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечасто — извращение вкуса; очень редко — периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва⁵; частота неизвестна — краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности⁵.
Со стороны органа зрения: часто — нарушение слезоотделения, конъюнктивит; очень редко — тяжелая потеря зрения⁵.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна — потеря слуха⁵.
Со стороны сердца: часто — инфаркт миокарда^{4 и 6}*, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечасто — левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; редко — тяжелые заболевания сердца^{4 и 6}; очень редко — сердечная недостаточность^{4 и 6}.
Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; очень редко — васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — бронхоспазм⁴, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение выраженности кашля, насморк; нечасто — астма, облитерирующий бронхиолит, поражения легких, гипоксия; редко — интерстициальное заболевание легких⁷; очень редко — дыхательная недостаточность⁴; частота неизвестна — легочные инфильтраты.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота; часто — рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечасто — вздутие живота; очень редко — желудочно-кишечная перфорация⁷.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь, алопеция*; часто — крапивница, повышенное потоотделение, ночная потливость, нарушения со стороны кожи*; очень редко — тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)⁷.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — мышечный гипертонус, миалгия, боль в суставах, боль в спине, боль в шее, боль.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — почечная недостаточность⁴.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто — боли в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожь*, полиорганная недостаточность⁴*; редко — боль в месте инфузии.
Обследования: часто — снижение уровня IgG.
Для каждой побочной реакции показатель частоты рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты которых рассчитывался на основе лишь тяжелых реакций (≥3-й степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI)).
¹В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ.
²Также см. Инфекции ниже.
³Также см. Побочные реакции со стороны крови ниже.
⁴Также см. Инфузионные реакции ниже. В редких случаях сообщалось о летальном исходе.
⁵Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Отмечали в разное время до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.
⁶Выявлено преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно со связанными с инфузией реакциями.
⁷В том числе случаи с летальным исходом.
Во время клинических исследований сообщалось о таких побочных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения ритуксимабом по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.
Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые отмечались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 ч. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная и дыхательная недостаточность отмечались с более низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно снижалась при следующих инфузиях и составила <1% пациентов во время 8-го цикла лечения, в состав которого входило лечение ритуксимабом.
Описание отдельных побочных реакций
Инфекции. Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение у около 70–80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.
О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение ритуксимабом в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степени, выявлена на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение 2-летнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях — первом появлении, реактивации или обострении — в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникающие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также отмечали во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых выявлены у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ частота вирусного гепатита В 3-й/4-й степени (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши отмечено у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи зафиксированы при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.
Побочные реакции со стороны крови. В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, который вводили в течение 4 нед, отклонения в анализе крови отмечали у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и имели обратимый характер. Тяжелая (3-й/4-й степени) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия — у 1,1%, а тромбоцитопения — у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, 3-й/4-й степени) и нейтропении (10% против 4%, 3-й/4-й степени) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, 3-й/4-й степени) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения 3-й/4-й степени (ритуксимаб-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%; R-FC 23% по сравнению с FC12%), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднизолон (CVP) 24% по сравнению с CVP 14%; R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%; R-FC 30% по сравнению с FC 19% при ранее нелеченном ХЛЛ), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при ранее нелеченном ХЛЛ) обычно отмечались с высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ установлено, что у 25% пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1·10⁹/л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов ниже 1·10⁹/л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых отмечено восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения ритуксимабом в сочетании со схемой FC. Нет сообщений о различиях относительно частоты анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась более чем через 4 нед после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании препарата как лечение первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по Бинет [Binet] большая частота побочных реакций отмечена в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71%). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3-й/4-й степени выявлена у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.
В исследованиях ритуксимаба с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема зафиксировано преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, которое может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Преходящее повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 мес.
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Сообщалось о реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось об артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степени (в том числе желудочковой и наджелудочковой тахикардии) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца 3-й/4-й степени была сопоставимой у пациентов, получавших ритуксимаб, с группой наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных побочных реакциях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях применение ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степени, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и фибрилляции/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались или во время инфузии ритуксимаба, или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда, или уже имеющимися заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ИБС, не выявлено. При ХЛЛ общая частота нарушений со стороны сердца 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата в качестве лечения первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).
Органы дыхания. Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.
Неврологические нарушения. Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у 4 пациентов (2%), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не выявлено. Для сравнения, у трех пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР отмечены цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При ХЛЛ общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания (3% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC).
Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии/синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Расстройства со стороны ЖКТ. В некоторых случаях у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы, отмечалась перфорация ЖКТ, иногда летальная. В большинстве таких случаев ритуксимаб назначался вместе с химиотерапией.
Уровни IgG. В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НГН) (<7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем повышалась, достигая значения выше НГН, но оставалась неизменной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НГН составляла около 60% в группе приема ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее снижение (36% после 2 лет).
Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) зафиксировано у детей, получавших лечение ритуксимабом, которые в некоторых случаях были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.
Реакции со стороны кожи. Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса — Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.
Субпопуляции пациентов (монотерапия ритуксимабом)
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций 3-й/4-й степени у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).
Высокая опухолевая нагрузка. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3-й/4-й степени была выше по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.
Повторное лечение. Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимаба, была близка к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3-й/4-й степени).
Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия ритуксимабом)
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Частота нежелательных явлений 3-й/4-й степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее нелеченном или рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (<65 лет).
Ритуксимаб в терапии детей с ДБВКЛ/ЛБ/ВОЛ/БПЛ. Профиль безопасности ритуксимаба у детей (в возрасте от ≥6 мес до <18 лет), ранее нелеченных по поводу запущенной CD20-положительной ДБВКЛ/ЛБ/ВОЛ/БПЛ, в целом соответствовал по типу, характеру и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов с НХЛ и ХЛЛ. Добавление ритуксимаба к химиотерапии привело к повышению риска некоторых событий, в том числе инфекций (включая сепсис) по сравнению с только химиотерапией.
Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит
Индукция ремиссии у взрослых. В клиническом исследовании ГПА и МПА 99 пациентов получали лечение ритуксимабом (375 мг/м² один раз в неделю в течение 4 нед) и глюкокортикоидами.
Ниже указаны побочные реакции, выявленные в течение 6 мес в ≥5% пациентов, получавших ритуксимаб, и с большей частотой чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7%).
Со стороны ЖКТ: диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).
Общие нарушения и реакции в месте введения: периферические отеки (16%).
Со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5%).
Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).
Обследования: снижение уровня гемоглобина (6%).
Расстройства обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5%).
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18%), артралгия (15%), боль в спине (10%), слабость в мышцах (5%), боль в мышцах и костях (5%), боль в конечностях (5%).
Со стороны нервной системы: головокружение (10%), тремор (10%).
Психические расстройства: бессонница (14%).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).
Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12%), приливы (5%).
Поддерживающая терапия у взрослых. В дополнительном клиническом исследовании 57 пациентов с тяжелым активным ГПА и МПА при ремиссии заболевания получали ритуксимаб для поддержки ремиссии.
Ниже указаны побочные реакции, выявленные у ≥5% пациентов, получавших ритуксимаб для поддерживающего лечения ГПА и МПА, и с большей частотой, чем в группе сравнения.
Инфекции и инвазии: бронхит (14%), ринит (5%).
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: лихорадка (9%), гриппоподобные симптомы (5%), периферические отеки (5%).
Со стороны ЖКТ: диарея (7%).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка (9%).
Травмы, отравления и процедурные осложнения: инфузионные реакции (12%).
Подробная информация об инфузионных реакциях представлена в Описание отдельных побочных реакций.
Общий профиль безопасности соответствовал установленному профилю безопасности применения ритуксимаба по утвержденным аутоиммунными показаниям, включая ГПА и МПА. В целом у 4% пациентов в группе ритуксимаба отмечались побочные реакции, которые приводили к прекращению лечения. Большинство побочных реакций в группе ритуксимаба были слабой или умеренной степени тяжести. Ни у одного пациента в группе ритуксимаба не зафиксировано летальных побочных реакций.
Наиболее частыми побочными реакциями были такие, которые связаны с инфузионной реакцией и инфекциями.
В долгосрочном обсервационном исследовании безопасности 97 пациентов с ГПА и МПА получали лечение ритуксимабом (в среднем 8 инфузий [диапазон 1–28]) в течение до 4 лет в соответствии со стандартной практикой и по оценкам врача. Общий профиль безопасности соответствовал установленному профилю безопасности применения ритуксимаба у пациентов с ГПА и МПА. Новых побочных реакций не зафиксировано.
Дети. Открытое исследование с одной группой проведено с участием 25 детей с тяжелым активным ГПА или МПА. Общий период исследования состоял из 6-месячной фазы индукции ремиссии с минимальным периодом наблюдения в течение 18 мес, всего 4,5 года. Во время фазы наблюдения ритуксимаб применяли по усмотрению исследователя (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение ритуксимабом). Разрешалось также одновременное лечение другими иммуносупрессивными средствами.
Побочными реакциями считались явления, возникавшие с частотой ≥10%, в том числе инфекции (17 пациентов [68%] в фазе индукции ремиссии; 23 пациента [92%] в течение общего периода исследования), инфузионные реакции (15 пациентов [60%] в фазе индукции ремиссии; 17 пациентов [68%] в течение общего периода исследования) и тошнота (4 пациента [16%] в фазе индукции ремиссии; 5 пациентов [20%] в течение общего периода исследования).
В течение всего периода исследования профиль безопасности ритуксимаба соответствовал установленному в фазе индукции ремиссии.
Профиль безопасности ритуксимаба у детей с ГПА или МПА отвечал по типу, характеру и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов по утвержденным аутоиммунными показаниям, включая ГПА или МПА для взрослого возраста.
Отдельные побочные реакции
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции в клиническом исследовании ГПА и МПА определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 ч инфузии и считалось исследователем как связанное с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом и у 12 (12%) из них развилась как минимум одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, першение в горле и тремор. Ритуксимаб применяли в комбинации с в/в глюкокортикоидами, которые могут снижать частоту и тяжесть инфузионных реакций.
Во время клинического исследования поддерживающей терапии у 7/57 (12%) пациентов в группе ритуксимаба отмечалась как минимум одна инфузионная реакция. Частота инфузионных реакций была самой высокой во время или после первой инфузии (9%) и снизилась при следующих инфузиях (<4%). Все инфузионные реакции были слабой или умеренной степени тяжести и большинство из них включали нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения, а также реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки в соответствии с системно-органным классом.
В клиническом исследовании с участием детей с ГПА или МПА указанные инфузионные реакции отмечались преимущественно при первой инфузии (8 пациентов [32%]), а затем со временем уменьшались с количеством инфузий ритуксимаба (20% при 2-й инфузии, 12% при 3 и инфузии и 8% при 4-й инфузии). Частыми симптомами инфузионных реакций, о которых сообщалось в фазе индукции ремиссии, были головная боль, сыпь, ринорея и пирексия (8% для каждого симптома). Выявленные симптомы инфузионных реакций подобны симптомам у взрослых пациентов с ГПА или МПА, получавших ритуксимаб. Большинство инфузионных реакций были 1-й и 2-й степени; зарегистрировано 2 несерьезные инфузионные реакции 3-й степени, а инфузионные реакции 4-й или 5-й степени не возникали. Сообщалось об 1 серьезной инфузионной реакции 2-й степени (генерализованный отек, который прошел при лечении) у одного пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Инфекции. Среди 99 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, общая частота инфекций составляла около 237 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 197–285) через 6 мес как первичной конечной точки. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли в основном из инфекций верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла около 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения ритуксимабом была пневмония (4%).
Во время клинического исследования поддерживающей терапии у 30/57 (53%) пациентов в группе ритуксимаба отмечались инфекции. Частота развития инфекций всех степеней тяжести была одинаковой во всех группах лечения. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести. Чаще всего отмечали инфекции в группе лечения ритуксимабом, которые включали инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий лишай. Частота инфекций, которые считались серьезными, была одинаковой в обеих группах лечения (около 12%). Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения ритуксимабом был бронхит легкой или умеренной степени тяжести.
В клиническом исследовании с участием детей с тяжелым активным ГПА и МПА 91% из зарегистрированных инфекций были несерьезными и 90% — легкими или умеренными.
Частыми инфекциями на общей фазе были такие: инфекции верхних дыхательных путей (48%), грипп (24%), конъюнктивит (20%), назофарингит (20%), инфекции нижних дыхательных путей (16%), синусит (16%), вирусные инфекции верхних дыхательных путей (16%), инфекции уха (12%), гастроэнтерит (12%), фарингит (12%), инфекции мочевыводящих путей (12%). Серьезные инфекции зарегистрированы у 7 пациентов (28%) и включали грипп (2 пациента [8%]) и инфекции нижних дыхательных путей (2 пациента [8%]) как явления, о которых наиболее часто сообщалось.
Злокачественные новообразования. В клиническом исследовании индукции ремиссии частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с ГПА и МПА, получавших лечение ритуксимабом, составила 2,00 на 100 пациенто-лет на момент завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизированным коэффициентам частоты частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, который ассоциировался с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.
В клиническом исследовании с участием детей случаи злокачественных новообразований при 54-месячном периоде наблюдения не регистрировались.
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. В клиническом исследовании индукции ремиссии кардиальные расстройства отмечали с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 149–470) через 6 мес как первичной конечной точки. Частота серьезных кардиальных явлений составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 3–15). Чаще всего сообщалось о тахикардии (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Неврологические явления. Получены сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушение зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях отмечали признанные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, в том числе сопутствующую патологию, гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.
Реактивация гепатита В. Во время послерегистрационного применения ритуксимаба у пациентов с ГПА и МПА отмечали случаи реактивации гепатита В, которые иногда были летальными.
Гипогаммаглобулинемия. Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) отмечалась у взрослых пациентов и детей с ГПА и МПА, получавших лечение ритуксимабом. Частота общих инфекций и серьезных инфекций не повышалась после снижения уровня IgA, IgG или IgM. Через 6 мес в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доказанию отсутствия преимущества препарата сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения ритуксимабом у 27; 58 и 51% пациентов с нормальным исходным уровнем иммуноглобулина отмечали снижение уровня IgA, IgG или IgM соответственно по сравнению с 25; 50 и 46% в группе циклофосфамида. В клиническом исследовании поддерживающей терапии не выявлено значительных различий между двумя исследуемыми группами пациентов по уровню общего иммуноглобулина, IgA, IgG или IgM.
В клиническом исследовании с участием детей в течение всего периода исследования у 3/25 (12%) пациентов отмечалась гипогаммаглобулинемия, у 18 пациентов (72%) — длительное снижение уровня IgG (то есть уровень Ig ниже НГН в течение по крайней мере 4 мес) (из них у 15 пациентов также выявлено длительное снижение уровня IgM). Трое пациентов получали в/в терапию иммуноглобулином (IV-IG). Учитывая ограниченность данных, невозможно сделать однозначные выводы о том, приводило ли длительное снижение уровня IgG и IgM к повышенному риску развития серьезных инфекций у этих пациентов. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.
Нейтропения. В клиническом исследовании индукции ремиссии у 24% пациентов в группе применения ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3-й степени или выше по критериям СТС. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным повышением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб.
В клиническом исследовании поддерживающей терапии частота развития нейтропении всех степеней составила 0% в группе ритуксимаба по сравнению с 5% в группе азатиоприна.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдроме Стивенса — Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.
Вульгарная пузырчатка
Резюме профиля безопасности в ВП-исследовании 1 и ВП-исследовании 2. Профиль безопасности применения ритуксимаба в комбинации с краткосрочными низкими дозами глюкокортикоидов для лечения пациентов с вульгарной пузырчаткой изучался во время рандомизированного контролируемого многоцентрового открытого исследования 3-й фазы с участием пациентов с вульгарной пузырчаткой (ВП), в которое было включено 38 пациентов с вульгарной пузырчаткой, рандомизированных в группу ритуксимаба (ВП-исследование 1). Пациенты, рандомизированные в группу ритуксимаба, получали начальную дозу 1000 мг в/в в 1-й день исследования, а вторую дозу 1000 мг в/в на 15-й день исследования. Поддерживающие дозы 500 мг в/в применялись через 12 и 18 мес. Пациенты могли принимать 1000 мг в/в в момент рецидива.
В ВП-исследовании 2 (рандомизированное двойное слепое с двойной маскировкой, с активным сравнением, многоцентровое исследование для оценки эффективности и безопасности ритуксимаба по сравнению с мофетила микофенолатом (ММФ) у пациентов с умеренной и тяжелой вульгарной пузырчаткой, требующих перорального применения кортикостероидов) 67 пациентов с вульгарной пузырчаткой получали ритуксимаб (сначала 1000 мг в/в в 1-й день, затем 1000 мг в/в в 15-й день, с повтором на 24-й и 26-й неделе) в течение 52 нед.
Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с вульгарной пузырчаткой совпадал с таковым у пациентов с ГПА и МПА.
Перечень побочных реакций. Побочные реакции, представленные ниже, отмечены с частотой ≥5% у пациентов с вульгарной пузырчаткой, принимавших ритуксимаб, при ≥2% абсолютной разницы частоты между группой, получавшей ритуксимаб, и группой преднизона в стандартной дозе до 24-го месяца. Ни один пациент не прекратил лечение из-за побочных реакций.
Побочные реакции, отмеченные у пациентов, применяющих ритуксимаб для лечения вульгарной пузырчатки при проведении ВП-исследования 1 до 24-го месяца и ВП-исследования 2 до 52-й недели, приведены далее.
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай, герпес слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит, назофарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — папиллома кожи.
Психические расстройства: очень часто — устойчивое депрессивное расстройство; часто — большое депрессивное расстройство, раздражительность.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение.
Со стороны сердца: часто — тахикардия.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в верхней части живота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция; часто — зуд, крапивница, нарушения со стороны кожи.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — боль в мышцах и костях, артралгия, боль в спине.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — усталость, астения, пирексия.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: очень часто — инфузионные реакции (58%).
Инфузионные реакции ВП-исследования 1 включали симптомы, отмеченные во время следующего запланированного визита после каждой инфузии, и побочные реакции, выявленные в день или через день после инфузии. Самые частые инфузионные реакции включали головную боль, озноб, высокое АД, тошноту, астению и боль.
Самыми частыми инфузионными реакциями ВП-исследования 2 были одышка, эритема, гипергидроз, приливы, гипотензия/низкое АД и сыпь.
Описание отдельных побочных реакций
Инфузионные реакции. Во время ВП-исследования 1 инфузионные реакции были частыми (58%). Почти все инфузионные реакции — слабой или умеренной степени тяжести. Количество пациентов, у которых отмечены инфузионные реакции, составило 29% (11 пациентов), 40% (15 пациентов), 13% (5 пациентов) и 10% (4 пациента) после 1-й, 2-й, 3-й и 4-й инфузии соответственно. Ни один пациент не прекратил лечение из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести были аналогичны симптомам, которые выявлены у пациентов с ГПА и МПА.
В ВП-исследовании 2 инфузионные реакции возникали преимущественно во время 1-й инфузии, их частота снижалась при последующих инфузиях: в 17,9; 4,5; 3 и 3% пациентов отмечались инфузионные реакции во время 1-й, 2-й, 3-й и 4-й инфузий соответственно. У 11/15 пациентов, перенесших хотя бы одну инфузионную реакцию, они были 1-й или 2-й степени тяжести. У 4/15 пациентов сообщалось об инфузионных реакциях ≥3-й степени, которые привели к прекращению лечения ритуксимабом; у 3 из 4 пациентов отмечали серьезные (опасные для жизни) инфузионные реакции. Серьезные инфузионные реакции возникали во время первой (2 пациента) или второй (1 пациент) инфузии и проходили при симптоматическом лечении.
Инфекции. Во время ВП-исследования 1 у 14 пациентов (37%) в группе ритуксимаба зафиксированы инфекции, связанные с лечением, по сравнению с 15 пациентами (42%) в группе преднизона в стандартной дозе. Часто инфекции в группе ритуксимаба включали вирус простого герпеса и инфекции, вызванные вирусами герпеса, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У 3 пациентов (8%) в группе ритуксимаба зафиксировано всего 5 серьезных инфекций (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, инфекционный тромбоз, межпозвоночный дисцит, легочная инфекция, стафилококковый сепсис). У 1 пациента (3%) в группе преднизона в стандартной дозе зафиксирована серьезная инфекция (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii).
В ВП-исследовании 2 инфекции возникли у 42 пациентов (62,7%) в группе ритуксимаба. Частыми инфекциями в группе ритуксимаба были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз ротовой полости и инфекции мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9%) в группе ритуксимаба зарегистрированы серьезные инфекции.
Отклонение лабораторных показателей от нормы. В ВП-исследовании 2 в группе ритуксимаба очень часто отмечали преходящее уменьшение количества лимфоцитов, которое обусловлено уменьшением периферийных популяций Т-клеток, а также преходящее снижение уровня фосфора после инфузии. Считалось, что эти реакции вызваны в/в инфузией метилпреднизолона при премедикации. Также часто отмечали снижение уровня IgG, а снижение уровня IgM — очень часто, однако свидетельств о повышении риска серьезных инфекций вследствие этих явлений не получено.

для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Всем пациентам, принимающим препарат Риксатон по поводу гранулематоза с полиангиитом, микроскопического полиангиита или вульгарной пузырчатки при каждой инфузии необходимо выдавать предупредительные карточки для пациентов. Предупредительные карточки содержат важную для пациентов информацию по безопасности относительно возможного риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).
После применения ритуксимаба очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом. Пациентов необходимо регулярно осматривать в отношении любых новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам необходимо обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да — то могут ли эти симптомы указывать на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.
Если есть какие-то сомнения, нужно рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ СМЖ на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.
От врача требуется особое внимание в отношении подозрительных на ПМЛ симптомов, которые пациент может сам не заметить (например когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким лицам о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимания.
При развитии ПМЛ лечение препаратом Риксатон необходимо окончательно прекратить.
После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановление терапии ритуксимабом вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния.
Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз
Инфузионные реакции. Применение ритуксимаба ассоциировано с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.
Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже.
В течение постмаркетингового периода зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при введении ритуксимаба, которые возникали через 30 мин — 2 ч после начала первой инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и черты синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, окоченелости, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожи, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, ОПН, повышение уровня ЛДГ, и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемые с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение 1 или 2 ч после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. ПРИМЕНЕНИЕ) и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после первоначального уменьшения выраженности клинических симптомов может наблюдаться увеличение, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будут купированы или исключены синдром лизиса опухоли и легочная инфильтрация. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.
Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥25·10⁹/л) циркулирующих злокачественных клеток (например пациентов с ХЛЛ), которые имеют повышенный риск возникновения особо тяжкого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из последующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25·10⁹/л, необходимо рассмотреть возможность снижения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на 2 дня.
Инфузионные побочные реакции всех типов отмечали у 77% пациентов, получавших лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, который сопровождался артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии ритуксимаба и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, и в отдельных случаях — кислорода, введения физиологического р-ра или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше.
Сообщалось об анафилактической и другой реакции гиперчувствительности после введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения аллергических реакций, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения ритуксимаба. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. О реакции гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов.
В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.
Поскольку во время инфузии ритуксимаба может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 ч до инфузии препарата Риксатон.
Симптоматика со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например фибрилляция и трепетание предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.
Гематологическая токсичность. Хотя ритуксимаб в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5·10⁹/л и/или числом тромбоцитов менее 75·10⁹/л, поскольку опыт клинического применения ритуксимаба у таких больных ограничен. Ритуксимаб применяли у 21 пациента, перенесших аутологичную пересадку костного мозга, и пациентов других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не отмечая при этом явлений миелотоксичности.
Во время терапии с применением препарата Риксатон необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.
Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии ритуксимабом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Врачам следует быть осторожными при рассмотрении вопроса о применении препарата Риксатон у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение ритуксимабом, в том числе случаи молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ свидетельствует, что лечение ритуксимабом также может ухудшать последствия первичного инфицирования вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Риксатон следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Риксатон не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.
Во время постмаркетингового применения ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ поступали сообщения об очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. У пациентов, получавших препарат Риксатон, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, которые получали ритуксимаб в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16% против 81%) и KHL-неоантигена (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 76% при оценивании для повышенного титра антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство между обоими заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с ХЛЛ будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.
Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 мес после лечения ритуксимабом.
Со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса — Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением ритуксимаба, лечение следует отменить навсегда.
Дети. Данные по лечению пациентов в возрасте до 3 лет ограничены.
Гранулематоз с полиангиитом, микроскопический полиангиит и вульгарная пузырчатка
Инфузионные реакции. Применение ритуксимаба ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов.
Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, сыпи, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились любые инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при последующих курсах лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Такие реакции обычно имели обратимый характер при снижении скорости или прерывании инфузии ритуксимаба и применении жаропонижающих, антигистаминных средств, и в отдельных случаях — кислорода, введения физиологического р-ра или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также за состоянием пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуются временное прерывание или отмена лечения препаратом Риксатон. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно возобновить со снижением скорости на 50% (например со 100 мг/ч до 50 мг/ч).
Лекарственные средства для лечения аллергических реакций, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Риксатон.
Данные по безопасности применения ритуксимаба у пациентов с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации NYHA) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также фибрилляция и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Риксатон следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых раньше возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов при введении препарата. Поскольку на фоне введения ритуксимаба может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 ч до инфузии препарата Риксатон.
Кардиальные расстройства. У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, в частности фибрилляции и трепетания предсердий, сердечной недостаточности и/или инфаркта миокарда. Поэтому за состоянием пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.
Инфекции. Учитывая механизм действия ритуксимаба и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов повышен риск возникновения инфекций после лечения ритуксимабом (см. фармакодинамика). На фоне терапии ритуксимабом могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Препарат Риксатон не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопрос о применении ритуксимаба у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Риксатон.
Пациентов, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Риксатон, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения препаратом Риксатон пациентов нужно повторно обследовать относительно любого потенциального риска инфекций.
Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки и васкулита.
Вирусный гепатит В. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, которые получают ритуксимаб.
У всех пациентов до начала лечения препаратом Риксатон следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Ритуксимаб не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.
Поздняя нейтропения. Перед проведением каждого курса лечения препаратом Риксатон следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 мес после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса — Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Риксатон, лечение следует отменить навсегда.
Иммунизация. До начала терапии препаратом Риксатон врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента, провести все необходимые прививки и соблюдать действующие рекомендации по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 нед до первого введения препарата Риксатон.
Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучали. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Риксатон или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется.
Пациентам, получавшим лечение препаратом Риксатон, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. Если необходимость в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения ритуксимабом, ее следует завершить не менее чем за 4 нед до начала следующего курса лечения ритуксимабом.
Злокачественные новообразования. Иммуномодулирующие препараты могут повышать риск развития злокачественных новообразований.
Натрий. Данное лекарственное средство содержит до 23,06 ммоль (или 530,1 мг) натрия на дозу. Этот факт должен быть принят во внимание пациентами, находящимися на натрийконтролируемой диете.
Применение в период беременности или кормления грудью
Женщины с потенциалом к рождению детей/Контрацепция у женщин. Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 мес после окончания терапии препаратом Риксатон.
Беременность. Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер.
Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучали в клинических исследованиях. Достаточно и должным образом контролируемые данные по исследованиям с участием беременных отсутствуют, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, рожденных женщинами, которые получали ритуксимаб в период беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Поэтому препарат Риксатон не следует назначать беременным, если только польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.
Кормление грудью. Неизвестно, попадает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко, и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 мес после окончания лечения препаратом Риксатон.
В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.
Фертильность. Исследования на животных не выявили статистически значимого влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Ритуксимаб может незначительно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. После применения ритуксимаба может возникать головокружение.

данные о взаимодействии ритуксимаба с другими лекарственными средствами в настоящее время ограничены. У пациентов с ХЛЛ одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не выявлено очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба.
У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител (ЧАМА) или антител к лекарственному средству могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

опыт применения ритуксимаба в дозах, выше одобренных для в/в введения, в клинических исследованиях ограничен. В настоящее время самая высокая в/в доза ритуксимаба, которая исследована у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м²). Эта доза была применена в клиническом исследовании с повышением дозы у пациентов с ХЛЛ. Дополнительных угроз для безопасности пациентов не выявлено.
В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и пристально наблюдать за состоянием пациента.
В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о 5 случаях передозировки ритуксимаба. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

при температуре 2–8 °С во внешней картонной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.
Относительно условий хранения лекарственного средства после разведения
Срок годности готового р-ра для инфузий:
• после асептического разведения в р-ре натрия хлорида: химическая и физическая стабильность Риксатона, разведенного в 0,9% р-ре натрия хлорида, продемонстрирована в течение 30 дней при хранении при температуре 2–8 °С и после этого в течение 12 ч при комнатной температуре (≤25 °С);
• после асептического разведения в р-ре глюкозы:
химическая и физическая стабильность Риксатона, разведенного в 5% р-ре глюкозы, продемонстрирована в течение 24 ч при хранении при температуре 2–8 °С и после этого в течение 12 ч при комнатной температуре (≤25 °С).
С микробиологической точки зрения, готовый р-р для инфузий следует использовать немедленно. Если готовый р-р не использован немедленно, срок годности и условия хранения перед применением является ответственностью пользователя и обычно не должны превышать 24 ч при хранении при температуре 2–8 °С, за исключением случаев, когда растворение проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.