0
UA | RU

Эверолимус (Everolimus)

ВИСТА

Состав и форма выпуска

ВеществоКоличество
Эверолимус10 мг
№ UA/17149/01/03 от 02.01.2019 до 02.01.2024
По рецепту
Классификация
Лекарственные средства
Активное вещество

Состав

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг или 10 мг эверолимуса;

вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е 321), гипромеллоза, лактоза безводная, лактозы моногидрат, кросповидон, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета овальные двояковыпуклые таблетки;

2,5 мг: таблетки с тиснением Е9VS с одной стороны и 2,5 с другой стороны;

5 мг: таблетки с тиснением Е9VS 5 с одной стороны;

10 мг: таблетки с тиснением Е9VS 10 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТС L01X E10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эверолимус — селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса 1 mTOR (mTORC1). Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукаротического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с туберозно-склерозным комплексом (ТСК) лечение эверолимусом приводит к повышению концентрации VEGF A и снижению VEGF D. Эверолимус — сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.

Фармакокинетика.

Абсорбция

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации (Cmax) эверолимуса достигается через медиану времени, равную 1 часу, после ежедневного применения 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренных ингибиторам PgP.

Влияние пищи

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг эверолимуса (измеренную с помощью AUC) на 22%, а Cmax — на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32%, а Cmax — на 42%. Однако пища не имела очевидного влияния на профиль «концентрация-время» для постабсорбционной фазы.

Относительная биодоступность/биоэквивалентность

В исследовании относительной биодоступности значение AUC0 inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг. Значение Cmax при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии составило 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг.

Распределение

Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73%. Количество эверолимуса, содержащееся в плазме составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, которая наблюдается у больных раком, применяющих эверолимус по 10 мг/сутки. Связывание с белками плазмы составляет около 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л — для видимых периферических частей.

Метаболизм

Эверолимус — субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина (PgP). После перорального применения эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены 6 основных метаболитов эверолимуса, включая 3 моногидроксилированных метаболита, 2 гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активность эверолимуса. Таким образом, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Элиминация

Среднее значение CL/F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равнялось 24,5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.

Специальных исследований вывода с участием онкопациентов не проводилось, однако есть данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После приема однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% — с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружена не была.

Фармакокинетика равновесного состояния

После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0-τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax пропорциональное дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1–2 часа после приема дозы. Значение AUC0-τ и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени

Безопасность, переносимость и фармакокинетика эверолимуса оценивались в двух исследованиях одноразовых пероральных доз эверолимуса с участием 8 и 34 взрослых пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный в 8 лиц с нормальной функцией печени.

Во втором исследовании с участием 34 человек с разной степенью нарушения функции печени экспозиция эверолимуса (то есть AUC0-inf) у пациентов с легкими (класс А по Чайлд-Пью), умеренными (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелыми (класс с по Чайлд-Пью) нарушениями печени была соответственно в 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Результаты моделирования фармакокинетики эверолимуса при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования эверолимуса пациентам с нарушениями функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлд-Пью.

Исходя из результатов двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендуется коррекция дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25–178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса обнаружено не было. Нарушения функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11–107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Педиатрическая популяция

У пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА) равновесные концентрации эверолимуса были дозопропорциональными в суточных дозах от 1,35 до 14,4 мг/м2.

У пациентов с СЭГА в возрасте до 10 лет и пациентов в возрасте 10 18 лет средние геометрические значения Cmin, нормализованные относительно дозы в мг/м2, были меньше соответственно на 54% и 40% по сравнению с таковыми у взрослых (от 18 лет), что позволяет предположить, что значение клиренса эверолимуса выше у более молодых пациентов. Ограниченные данные по пациентов в возрасте до 3 лет (n = 13) указывают на то, что нормализованный по площади поверхности тела (ППТ) клиренс у пациентов с малой ППТ (ППТ = 0,556 м2) примерно в 2 раза выше, чем у взрослых. Таким образом, считается, что равновесного состояния у пациентов в возрасте до 3 лет можно достичь быстрее.

Фармакокинетика эверолимуса не исследовалось у пациентов в возрасте до 1 года. Однако сообщалось, что активность CYP3A4 снижается при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, что негативно влияет на клиренс в этой группе пациентов.

Результаты исследований фармакокинетического анализа популяции с участием 111 пациентов в возрасте от 1,0 до 27,4 года (включая 18 пациентов в возрасте от 1 до 3 лет с ППТ 0,42- 0,74 м2) показали, что нормализованный по ППТ клиренс целом выше у молодых пациентов. Имитационные модели, используемые для фармакокинетического анализа популяции, показали, что начальная доза 7 мг/м2 необходима для достижения значения Cmin в пределах от 5 до 15 нг/мл у пациентов в возрасте до 3 лет. Таким образом, высшая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется для пациентов в возрасте от 1 до 3 лет.

Пациенты пожилого возраста

При фармакокинетической оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27 85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении не выявлено.

Этническая принадлежность

Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL/F) одинаков у пациентов монголоидной и европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL/F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20% выше.

Клинические характеристики

Показания

  • Лечение в сочетании с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-положительного, HER2-негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде, у которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предшествующая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессирования.
  • Лечение пациентов с почечноклеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).
  • Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.
  • Лечение пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА), связанной с туберозно-склерозным комплексом (ТСК), требующей терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.

Доказательством эффективности лечения являются изменения в объеме СЭГА. Дальнейший клинический результат, такой как улучшение связанных с заболеванием симптомов, не обнаружен.

  • Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомой, связанной с ВСК, у которых существует риск осложнений (например, размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), не требующих хирургического вмешательства.

Доказательством эффективности лечения является анализ изменений в суммарном объеме ангиомиолипомы.

  • Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степени 1 или степени 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессивным заболеванием.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или к любому вспомогательному веществу препарата. Чувствительность к сиролимусу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Таким образом, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известны и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указанные в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса.

Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса.

Вещества, индуцирующие CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg).

Однократное применение эверолимуса здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса и на общую биореактивнисть HMG-Co-редуктазы в плазме крови в клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо контролировать в плане развития рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Мидазолам (субстрат CYP3A4A).

В процессе двухпериодного перекрестного исследования лекарственного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев применяли перорально разовую дозу 4 мг мидазолама в период 1. В период 2 они применяли эверолимус 10 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и разовую дозу 4 мг мидазолама с последней дозой эверолимуса. Cmax мидазолама увеличилась в 1,25 раза (90% ДИ, 1,14–1,37), AUC∞ увеличилась в 1,30 раза (1,22–1,39). Период полувыведения мидазолама оставался неизменным. Это исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Таблица 1.

Влияние других действующих веществ на эверолимус.

Активное вещество по виду взаимодействия Взаимодействие–изменение AUC/Cmax эверолимуса. Коэффициент значений среднего геометрического (наблюдаемый диапазон) Рекомендации по одновременному применению
Мощные ингибиторы CYP3A4/PgP.
Кетоконазол Значение AUC увеличилось в 15,3 раза (диапазон 11,2–22,5). Значение Cmax увеличилось в 4,1 раза (диапазон 2,6–7). Не рекомендуется одновременное применение эверолимуса и мощных ингибиторов.
Итраконазол, позаконазол, вориконазол Не исследовалось. Возможно значительное повышение концентрации эверолимуса.
Телитромицин, кларитромицин
Нефазодон
Ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир
Умеренные ингибиторы CYP3A4/PgP.
Эритромицин Значение AUC увеличилось в 4,4 раза (диапазон 2–12,6). Значение Cmax увеличилось в 2 раза (диапазон 0,9-3,5). Если применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP избежать нельзя, следует проявлять осторожность. Пациенты с ангиолипомой почки, связанной с ТСК: если пациент требует одновременного применения умеренного CYP3A4 или PgP ингибитора, можно рассмотреть целесообразность снижения дозы до 5 или 2,5 мг в сутки. Однако клинические данные о такой коррекции дозы отсутствуют. В связи с межсубъектной вариабельностью рекомендуемая коррекция дозы может не быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных эффектов. Если применение умеренного ингибитора прекращают, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет как минимум 2–3 дня (средний период выведения для большинства умеренных ингибиторов) и только после его окончания можно снова применять препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии. Пациенты с СЭГА, связанной с ТСК: если пациентам необходимо одновременное применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PGP, дозу снижают на 50%. Дальнейшее снижение дозы рекомендуется для устранения нежелательных реакций. Минимальная концентрация эверолимуса в цельной крови должна оцениваться приблизительно через 1 неделю после сопутствующего применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP. В случае отмены применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет как минимум 2–3 дня (средний период выведения для большинства умеренных ингибиторов), и только после его окончания можно снова применять препарат в дозе, которая была до начала применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP, а минимальную концентрацию эверолимуса в крови нужно оценить приблизительно через 3 недели после любого изменения дозы. Пациенты с почечно-клеточной карциномой (ПКК), нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (НЭО) и гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы: Если пациент требует одновременного применения умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, дозу снижают до 5 или 2,5 мг 1 раз в сутки. Однако клинических данных о такой коррекции дозы нет. Из-за межсубъектной вариабельности рекомендуемая коррекция дозы может оказаться неприемлемой для всех пациентов, поэтому рекомендуется внимательно следить за возникновением побочных эффектов. Если применение умеренного ингибитора прекращают, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет как минимум 2–3 дня (средний период выведения для большинства умеренных ингибиторов), и только после его окончания можно снова применять эверолимус в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии.
Иматиниб Значение AUC увеличилось в 3,7 раза. Значение Cmax увеличилось в 2,2 раза.
Верапамил Значение AUC увеличилось в 3,5 раза (диапазон 2,2-6,3). Значение Cmax увеличилось в 2,3 раза (диапазон 1,3-3,8).
Циклоспорин для орального применения Значение AUC увеличилось в 2,7 раза (диапазон 1,5-4,7). Значение Cmax увеличилось в 1,8 раза (диапазон 1,3-2,6).
Флуконазол Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.
Дилтиазем
Дронедарон Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.
Ампренавир, фозампренавир Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.
Грейпфрутовый сок или другие пищевые продукты, влияющие на CYP3A4/PgP Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса (варианты эффекта могут быть разными). Следует избегать этой комбинации.
Мощные и умеренные индукторы CYP3A4
Рифампицин Значение AUC снизилось на 63% (диапазон 0-80%). Значение Cmax снизилось на 58% (диапазон 10-70%). Не следует одновременно применять мощные индукторы CYP3A4. Пациенты с ангиолипомой почки, связанной с ТСК: если пациенту требуется одновременное применение мощного индуктора CYP3A4, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы препарата с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, поэтапно повышая дозу на 5 мг на 4-е и 8-е сутки после начала применения индуктора. Предполагается, что такая доза препарата корректирует показатель AUC до диапазона, который наблюдается без применения индукторов. Однако клинические данные относительно такой коррекции отсутствуют. При прекращении применения индуктора следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3–5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов в значительной степени прошла), и только после окончания этого периода можно снова применять препарат в дозе, которую применяли до начала одновременного применения препаратов. Пациенты с СЭГА, связанной с ТСК: пациентам, применяющим мощные индукторы CYP3A4, может потребоваться повышение дозы эверолимуса для достижения такой же экспозиции, как и у пациентов, которые не применяют мощные индукторы. Дозировку следует титровать до достижения концентраций 5–15 нг/мл. Если концентрации меньше 5 нг/мл, суточную дозу можно увеличивать на 2,5 мг каждые 2 недели, проверяя концентрацию эверолимуса и оценивая его переносимость перед увеличением дозы. Добавление другого мощного индуктора CYP3A4 не требует дополнительной коррекции дозы. Оценивают минимальную концентрацию эверолимуса через 2 недели после начала приема дополнительного индуктора. В случае необходимости дозу корректируют путем ее повышения на 2,5 мг для поддержания целевой концентрации. Прекращение приема одного из многочисленных мощных индукторов CYP3A4 не требует дополнительной коррекции дозы. Оценивают минимальную концентрацию эверолимуса через 2 недели после прекращения приема одного из многочисленных мощных индукторов CYP3A4. При прекращении применения мощного индуктора следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3–5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов в значительной степени прошла), и только после окончания этого периода можно снова применять препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА, доза должна быть такой же, как и до применения мощного индуктора CYP3A4. Концентрацию эверолимуса необходимо оценить через 2–4 недели, поскольку следует учитывать естественное время распада индуцированных ферментов. Пациенты с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы: если пациенту требуется одновременное применение мощного индуктора CYP3A4, дозу эверолимуса повышают от 10 мг до 20 мг в сутки, добавляя по 5 мг на 4-е и 8-е сутки от начала применения индуктора. Считается, что такая доза эверолимуса приведет к значению AUC, которое наблюдается без применения индукторов. Однако клинических данных о такой коррекции нет. При прекращении лечения индуктором следует учесть, что период выведения препарата из организма составляет 3–5 дней (достаточный период, чтобы стимуляция ферментов в значительной степени прошла), и только после его окончания можно применять эверолимус в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии.
Дексаметазон Не исследовалось. Возможно снижение концентрации.
Противоэпилептические средства (например карбамаземин, фенобарбитал, фенитоин) Не исследовалось. Возможно снижение концентрации.
Эфавиренц, невирапин Не исследовалось. Возможно снижение концентрации.
Зверобой (Hypericum perforatum) Не исследовалось. Возможно значительное снижение концентрации. Во время терапии эверолимусом не следует применять препараты, содержащие зверобой.

Препараты, на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус.

Учитывая результаты in vitro, маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе 10 мг, приведут к подавлению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается угнетение CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что одновременное применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к росту Cmax мидазолама на 25%, AUC (0-inf) — на 30%. Это влияние, вероятно, обусловлено угнетением кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Таким образом, эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и/или PgP.

Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, применяемых системно, не ожидается.

Во время исследования EXIST-3 (исследование CRAD001M2304) эверолимус повышал концентрацию противосудорожных средств — карбамазепина, клобазама — и метаболита клобазама — N-десметилклобазама — в крови до приема очередной дозы примерно на 10%. Повышение концентрации этих противосудорожных средств в крови до приема очередной дозы не может быть клинически значимым, но возможен учет коррекции дозы противосудорожных средств с узким терапевтическим индексом, например, карбамазепина. Эверолимус не влиял на концентрацию противосудорожных средств, являющихся субстратами CYP3A4 (клоназепам, диазепам, фелбамат и зонисамид), в крови до приема очередной дозы.

  • Пациенты с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило минимальную концентрацию Cmin октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.

Одновременное применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах лечения. Увеличения частоты нежелательных эффектов, связанных с применением экземестана, не наблюдалось среди пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Увеличение уровней экземестана вряд ли повлияет на эффективность или безопасность.

Одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Пациенты, попутно применяющие ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Вакцинация.

Иммунный ответ на вакцины может меняться, поэтому во время лечения эверолимусом эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения эверолимусом следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Особенности применения

Неинфекционный пневмонит.

Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, получавших эверолимус, в частности у пациентов, получавших эверолимус по показаниям (ПКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или одышка, у которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых и усилении уже имеющихся респираторных симптомов.

Пациенты, у которых на рентгеновских снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют незначительное количество симптомов или вовсе их не имеют, могут продолжать применение эверолимуса без коррекции дозы.

Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.

  • Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом отменяют и назначают кортикостероиды до регрессии клинических симптомов. Повторное применение эверолимуса начинают с уменьшенной на 50% суточной дозы, которая была назначена в зависимости от индивидуальной клинической картины.

  • Пациенты с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

В случае развития тяжелых или средней тяжести симптомов неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом отменяют и назначают кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Повторное применение эверолимуса начинают с дозы 5 мг в сутки.

Для пациентов, которые требуют применения кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразным проведение профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Инфекции.

Эверолимус имеет иммуносупрессивные свойства и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, получавших эверолимус, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, привели к сепсису, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда летальными.

Врачи и пациенты должны помнить об усиленном развитии инфекций при применении эверолимуса. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения эверолимусом. При применении эверолимуса следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. В случае диагностирования инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают применение или вовсе отменяют эверолимус.

В случае диагностирования инвазивной системной грибковой инфекции эверолимус отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может потребоваться проведение профилактики PJP/PCP в случае необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

  • Пациенты с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), у пациентов, получавших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может потребоваться профилактика PJP/PCP в случае одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

Серьезные и оппортунистические инфекции.

Пациенты, применяющие иммунодепрессанты, в том числе эверолимус, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), среди них BK-вирусасоциированная нефропатия и JC-вирусасоциированная прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным осложнениям или к летальному исходу, которые должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Лимфомы или другие злокачественные новообразования.

У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая эверолимус, может быть повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия.

Совместное применение эверолимуса и микроэмульсии циклоспорина или такролимуса пациентам, которые перенесли трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентам, которым назначен эверолимус, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов и назначить соответствующую диету. У больных с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая эверолимус, следует взвесить потенциальную пользу от лечения и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии эверолимусом для пациентов с тяжелой устойчивой гиперлипидемией.

Пациентам, принимающим эверолимус в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и/или фибратом, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов.

Тромботическая микроангиопатия/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром.

Одновременное применение эверолимуса с ингибитором кальциневрина (ИКН) увеличивает риск ИКН-индуцированного гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии.

Мужское бесплодие.

В медицинской литературе сообщается про обратимую азооспермию и олигоспермию у пациентов, принимавших ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может уменьшить сперматогенез, необходимо учитывать риск мужского бесплодия вследствие длительной терапии.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении эверолимуса наблюдались реакции повышенной чувствительности, которые проявлялись, но не были ограничены такими симптомами, как анафилаксия, одышка, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

Совместное применение с ингибиторами АПФ.

Пациенты, параллельно принимающие ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такового).

Образование язв в ротовой полости.

Стоматит, в т. ч. язвы во рту и мукозит ротовой полости, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение эверолимусом. Стоматит чаще возникает в течение первых 8 недель лечения. Неконтролируемое исследование с участием женщин в постменопаузальном периоде с раком молочной железы, получавших лечение эверолимусом и экземестаном, показало, что безалкогольный кортикостероидный оральный раствор, применяют в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту развития и степень тяжести стоматита . В таких случаях рекомендуется назначать профилактически и/или с целью лечения средства для местного применения, таких как пероральный раствор кортикостероидов без спирта в качестве жидкости для полоскания рта. Однако следует избегать ополаскивателей, содержащих спирт или перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку они могут ухудшить состояние. Рекомендуется мониторинг и лечение грибковой инфекции, особенно у пациентов, получающих препараты на основе стероидов. Противогрибковые средства не применяется к установлению диагноза грибковой инфекции.

Случаи почечной недостаточности.

Случаи почечной недостаточности (в том числе острой почечной недостаточности), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших эверолимус. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут еще больше усугубить функцию почек.

Лабораторные анализы и мониторинг.

Функция почек.

В процессе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительном. До начала терапии эверолимусом и периодически в дальнейшем проводят мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белков в моче или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови.

В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии эверолимусом и периодически в дальнейшем проводят мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если эверолимус применяют сочетано с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального гликемического контроля до начала применения эверолимуса.

Уровень липидов в крови.

Зарегистрированы случаи дислипидемии (в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии). До начала терапии эверолимусом и периодически во время его применения рекомендуется контролировать уровень холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии.

Показатели крови.

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии эверолимусом и периодически в дальнейшем рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Взаимодействия.

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или эффлюксного насосом PgP. Если совместного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или PgP избежать невозможно, дозу эверолимуса корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточного количества данных о режиме дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение эверолимусом и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять эверолимус в сочетании с субстратами CYP3A4 для перорального применения, которые имеют узкий терапевтический индекс, из-за возможного взаимодействия между этими лекарственными средствами. Если эверолимус применяют с субстратами CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи), следует контролировать появление у пациента нежелательных явлений, описанных в инструкции по применению я субстратов CYP3A4 для перорального применения.

Нарушение функции печени.

Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ТСК, пациенты с СЭГА, связанной с ТСК

Не рекомендуется применять препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА пациентам:

  • с почечной ангиомиолипомой, связанной с ТСК, и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлд-Пью), кроме случаев, когда потенциальная польза превышает риск;
  • в возрасте ≥18 лет с СЭГА и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлд-Пью);
  • в возрасте <18 лет с СЭГА и сопутствующими нарушениями функции печени (классы A, B и C по Чайлд-Пью).

Пациенты с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Экспозиция эверолимуса возрастала у пациентов с легкими (класс А по Чайлд-Пью), средней тяжести (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлд-Пью) нарушениями функции печени.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) эверолимус рекомендуется применять только тогда, когда польза превышает риск.

До сих пор нет никаких данных клинических исследований эффективности и безопасности, которые бы позволили рекомендовать коррекцию дозы для лечения нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.

Вакцинация.

Во время лечения эверолимусом вакцинацию живыми вакцинами не проводят.

Пациентам детского возраста с СЭГА при отсутствии потребности в немедленном лечении рекомендуется до начала терапии пройти серию детских прививок живыми вирусными вакцинами в соответствии с местными рекомендациями.

Лактоза.

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать этот препарат.

Осложнения при заживлении ран.

Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая эверолимус. Поэтому в течение предоперационного периода эверолимус следует применять с осторожностью.

  • Пациенты с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Карциноидные опухоли.

Во время рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями эверолимус плюс октреотид-депо был сравним с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения эверолимуса (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости в числовом отношении предпочитал группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения эверолимуса для пациентов с карциноидными опухолями не были доказаны.

Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких.

У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например подвздошной кишкой как локализацией первичной опухоли и нормальными значениями хромогранина A или без поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск следует проводить до начала терапии препаратом ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА. Ограниченные доказательства преимуществ оценки выживаемости без прогрессирования были получены в подгруппе пациентов с подвздошной кишкой как локализацией первичной опухоли.

  • Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ТСК, пациенты с СЕГА, связанной с ТСК.

Кровотечения.

Серьезные случаи кровотечений, некоторые из них с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, получавших эверолимус при наличии онкологической патологии. Серьезных случаев почечного кровотечения не было зарегистрировано при применении при ТСК.

Следует быть осторожными пациентам, которые применяют препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА, особенно при одновременном применении с действующими веществами, которые влияют на функцию тромбоцитов или могут увеличить риск кровотечения, а также пациентам с нарушениями свертывания крови в анамнезе. Врачи и пациенты должны быть внимательными относительно признаков и симптомов кровотечения в течение всего периода лечения, особенно в случае комбинирования факторов риска кровотечений.

Применение в период беременности или кормления грудью

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и до 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или имплантационной гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязку маточных труб, полное воздержание от половых связей, барьерные методы, внутриматочные средства или женскую/мужскую стерилизацию).

Беременность

Данные по применению эверолимуса беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Опыты на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Эверолимус не назначают во время беременности, если потенциальная польза для женщины не превышает потенциальный риск для плода.

Эверолимус не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не используют средства контрацепции.

У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает эверолимус ли в грудное молоко. Однако исследования действия эверолимуса и/или его метаболитов на животных выявили, что эти вещества попадают в молоко лактирующих животных. Поэтому женщины, которые применяют эверолимус, не должны кормить ребенка грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Неизвестно, может ли эверолимус приводить к бесплодию, однако у пациентов женского пола под влиянием эверолимуса наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциированный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, которые применяют ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Эверолимус может оказать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Если во время лечения эверолимусом пациенты чувствуют усталость, они должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Доза.

  • Пациенты с ПКК на поздней стадии, неоперабельными или метастатическими, хорошо или умеренно дифференцированными НЭО и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности. Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Корректировка доз в связи с возникновением побочных реакций.

Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозы. Дозу препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА можно уменьшить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях степени 1 в коррекции доз обычно нет потребности. Если требуется уменьшение дозы, предлагается доза 5 мг в сутки, но не меньше.

В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановлению или отмене препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА вследствие побочных реакций. Предоставляются также общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 2.

Коррекция дозы препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями.

Нежелательная реакция Тяжесть 1 Коррекция дозы препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА и рекомендации по ведению пациентов
Неинфекционный пневмонит степень 2 Рассмотреть целесообразность прекращения лечения, до уменьшения симптомов до ≤1 степени. Повторно начать применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе 5 мг в сутки. Прекратить лечение в случае отсутствия восстановления в течение 4 недель.
степень 3 Приостановить лечение препаратом ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА до уменьшения симптомов до ≤1 степени. Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе 5 мг в сутки. В случае повторного развития проявлений токсичности степени 3 рассмотреть целесообразность прекращения лечения.
степень 4 Прекратить применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА.
Стоматит степень 2 Временное прекращение применения препарата до улучшения до ≤1 степени. Повторно начать прием препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в той же дозе. В случае повторного развития проявлений стоматита степени 2 прекратить применение препарата до улучшения до ≤1 степени. Повторно начать применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе 5 мг в сутки.
степень 3 Временное прекращение применения препарата до улучшения до ≤1 степени. Повторно начать применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе 5 мг в сутки.
степень 4 Прекратить применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА.
Другие проявления негематологической токсичности (за исключением метаболических нарушений) степень 2 В случае умеренных проявлений токсичности коррекция дозы не нужна. Если проявления токсичности усиливаются, следует временно прекратить применение препарата до улучшения до ≤1 степени. Повторно начать применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в той же дозе. В случае повторного развития проявлений токсичности степени 2 прекратить применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА до улучшения до ≤1 степени. Повторно начать применение препарата в дозе 5 мг в сутки.
степень 3 Временное прекращение применения препарата до улучшения до ≤1 степени. Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе 5 мг в сутки. В случае повторного развития проявлений токсичности степени 3 рассмотреть целесообразность прекращения лечения.
степень 4 Прекратить применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА.
Метаболические нарушения (например гипергликемия, дислипидемия) степень 2 Коррекция дозы не требуется.
  степень 3 Временное прекращение применения препарата. Повторно начать применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе 5 мг в сутки.
  степень 4 Прекратить применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА.
Тромбоцитопения степень 2 (<75, ≥50×109/л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до 1 степени (≥75×109/л). Возобновлять применение препарата в той же дозе.
  степень 3 и 4 (<50×109/л) Временно прекратить применение препарата до улучшения симптомов до 1 степени (≥75×109/л). Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки.
Нейтропения степень 2 (≥1×109/л) Коррекция дозы не нужна.
  степень 3 (<1, ≥0,5×109/л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до 2 степени (≥1×109/л). Возобновить применение препарата в той же дозе.
  степень 4 (<0,5×109/л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до 2 степени (≥1×109/л). Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки.
Фебрильная нейтропения степень 3 Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до 2 степени (≥1,25×109/л) и исчезновения лихорадки. Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки.
  степень 4 Прекратить применение.
1 Степени тяжести соответствуют общей терминологии критериев нежелательных явлений (СТСАЕ) версии 3.0 Национального института рака США (US NCI)).    

— Пациенты с почечной ангиомиолипомой, связанной с ТСК.

Рекомендуемая доза препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Лечение должно продолжаться пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности. Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

— Пациенты с СЭГА, связанной с ТСК.

Для получения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться проведение точного титрования препарата. Дозы, которые хорошо переносятся и имеют эффективность, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и может способствовать такому варьированию.

Дозы рассчитываются индивидуально на основе ППТ, который определяется по формуле Дюбуа, где масса (W) выражена в килограммах, а рост (Н) — в сантиметрах:

ППТ = (W0,425 × H0,725) × 0,007184

Рекомендованная начальная доза препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА для лечения пациентов с СЭГА составляет 4,5 мг/м2. Высшая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется пациентам в возрасте от 1 до 3 лет на основании фармакокинетических симуляций. Для получения желаемой дозы можно сочетать таблетки ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА с разной дозировкой.

Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови следует измерять не позднее чем через 1 неделю после начала лечения пациентов в возрасте <3 лет и примерно через 2 недели после начала лечения пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Дозу необходимо титровать для достижения минимальных концентраций от 5 до 15 нг/мл. Дозу можно увеличивать для получения высших остаточных концентраций в целевом диапазоне с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости пациента.

Дозу следует подбирать индивидуально путем ее повышения на 2,5 мг для получения целевых остаточных концентраций с целью достижения оптимальной клинической реакции. Следует учитывать эффективность, безопасность, одновременное применение и текущую минимальную концентрацию при планировании титрования дозы. Индивидуальный подбор дозы может базироваться на простом соотношении:

Новая доза эверолимуса = текущая доза × (целевая концентрация/текущая концентрация)

Например, текущая доза пациента с учетом ППТ составляет 2,5 мг при концентрации в равновесном состоянии 4 нг/мл. Для достижения целевой концентрации выше нижней границы Cmin 5 нг/мл, например, 8 нг/мл, новая доза эверолимуса должен составлять 5 мг (увеличение текущей суточной дозы на 2,5 мг). Если измененная доза не кратна 2,5 мг, ее следует округлить до значения, соответствующего ближайшему значению дозировки таблетки.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства при терапии детей с СЭГА подобны таковым для взрослых пациентов с СЕГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 до 3 лет и пациентов с нарушениями функции печени.

Объем СЭГА следует оценить примерно через 3 месяца после начала терапии препаратом ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА и откорректировать дозу препарата, учитывая изменения объема СЭГА, соответствующую минимальную концентрацию препарата и переносимость пациентом.

После достижения стабильной дозы следует проводить мониторинг низких концентраций каждые 3–6 месяцев у пациентов с изменениями ППТ или каждые 6–12 месяцев у пациентов со стабильной ППТ в течение всего периода лечения.

Лечение должно продолжаться, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, пациент не должен применять дополнительную дозу, а должен принять обычную назначенную ему следующую дозу.

Коррекция дозы в связи с возникновением нежелательных реакций.

Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозы. Дозу препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА можно уменьшить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях степени 1 коррекция доз обычно не требуется. Если необходимо уменьшить дозу, рекомендуемая доза должна быть примерно на 50% меньше, чем предварительно назначенная суточная доза. При уменьшении дозы ниже наименьшего доступного дозирования лекарственного средства следует рассмотреть целесообразность перехода на применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА 1 раз в двое суток.

В таблице 3 изложены рекомендации по коррекции доз при определенных побочных реакциях.

Таблица 3.

Коррекция дозы препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями.

Нежелательная реакция Тяжесть1 Коррекция дозы препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА
Неинфекционный пневмонит степень 2 Рассмотреть целесообразность прекращения лечения до уменьшения симптомов до ≤1 степени. Повторно начать применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе, приблизительно на 50% меньше, чем ранее назначенная суточная доза. Прекратить лечение в случае отсутствия восстановления в течение 4 недель.
степень 3 Прекратить лечение препаратом ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА до уменьшения симптомов до ≤1 степени. Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе, приблизительно на 50% меньше, чем ранее назначенная суточная доза. В случае повторного развития проявлений токсичности степени 3 рассмотреть целесообразность прекращения лечения.
степень 4 Прекратить применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА.
Стоматит степень 2 Временное прекращение применения препарата до улучшения до ≤1 степени. Повторно начать применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в той же дозе. В случае повторного развития проявлений стоматита степени 2 прекратить применение препарата до улучшения до ≤1 степени. Повторно начать применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе, приблизительно на 50% меньше, чем ранее назначенная суточная доза.
степень 3 Временное прекращение применения препарата до улучшения до ≤1 степени. Повторно начать применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе, приблизительно на 50% меньше, чем ранее назначенная суточная доза.
степень 4 Прекратить применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА.
Другие проявления негематологической токсичной реакции (за исключением метаболических явлений) степень 2 В случае умеренных проявлений токсичности коррекция дозы не нужна. Если проявления токсичности усиливаются, следует временно прекратить применение препарата до улучшения до ≤1 степени. Повторно начать применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в той же дозе. В случае повторного развития проявлений токсичности степени 2 прекратить применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА до улучшения до ≤1 степени. Повторно начать применение препарата в дозе, приблизительно на 50% меньше, чем ранее назначенная суточная доза.
степень 3 Временное прекращение применения препарата до улучшения до ≤1 степени. Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе, приблизительно на 50% меньше, чем ранее назначенная суточная доза. В случае повторного развития проявлений токсичности степени 3 рассмотреть целесообразность прекращения лечения.
степень 4 Прекратить применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА.
Метаболические явления (например гипергликемия, дислипидемия)

степень 2

степень 3

Коррекция дозы не требуется. Временное прекращение применения препарата. Повторно начать применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе, приблизительно на 50% меньше, чем ранее назначенная суточная доза.
степень 4 Прекратить применение препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА.
Тромбоцитопения степень 2 (<75, ≥50×109/л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤1 степени (≥75×109/л). Возобновить применение препарата в той же дозе.
степени 3 и 4 (<50×109/л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤1 степени (≥75×109/л). Возобновить применение препарата в дозе, приблизительно на 50% меньше, чем ранее назначенная суточная доза.
Нейтропения степень 2 (≥1×109/л) Коррекция дозы не нужна.
степень 3 (<1, ≥0,5×109/л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤2 степени (≥1×109/л). Возобновить применение препарата в той же дозе.
степень 4 (<0,5×109/л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤2 степени (≥1×109/л). Возобновить применение препарата в дозе, приблизительно на 50% меньше, чем ранее назначенная суточная доза.
Фебрильная нейтропения степень 3 Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤2 степени (≥1,25×109/л) и исчезновения лихорадки. Возобновить применение препарата в дозе, приблизительно на 50% меньше, чем ранее назначенная суточная доза.
степень 4 Прекратить применение
1 Степени тяжести: 1 — легкая; 2 — средняя; 3 — тяжелая; 4 — угрожающая жизни (по общим критериям оценки тяжести нежелательных явлений (СТСАЕ) версии 3.0 Национального института рака США (US NCI)).

Терапевтический мониторинг лекарственного средства

У пациентов, проходящих лечение по поводу СЭГА, необходимо проводить терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови, используя валидированный метод анализа. Минимальные концентрации следует оценивать через 1 неделю после введения первой дозы, после любого изменения дозы, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 индукторов или ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлд-Пью). Следует проводить оценку самых низких концентраций не позднее чем через 2–4 недели после начала лечения или изменения одновременного применения индукторов CYP3A4, поскольку следует учитывать естественное время распада индуцированных ферментов.

У пациентов в возрасте <3 лет следует проводить мониторинг низких концентраций не позднее чем через 1 неделю после начала лечения и после любых изменений дозировки или изменений лекарственных форм.

Терапевтический лекарственный мониторинг концентрации эверолимуса в крови с применением утвержденной аналитической методики может потребоваться для пациентов, проходящих лечение по поводу ангиомиолипомы почки, связанной с ТСК, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 индукторов или ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлд-Пью).

По возможности не следует менять валидированный метод анализа и лаборатории для проведения терапевтического лекарственного мониторинга в течение всего периода лечения.

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет).

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени.

Пациенты с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ТСК.

  • Легкие нарушения функции печени (класс А по Чайлд-Пью): рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в сутки.
  • Нарушение функции печени средней тяжести (класс B по Чайлд-Пью): рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки.
  • Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлд-Пью): рекомендуется применять препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риск. В таком случае доза должна составлять не более 2,5 мг в сутки.

Следует проводить коррекцию дозы в случае изменения характеристик функции печени (по шкале Чайлд Пью) у пациента во время лечения.

Пациенты с СЭГА, связанной с ТСК.

Пациенты в возрасте ≥ 18 лет.

  • Нарушение функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью): 75% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ (округляется до ближайшей дозы препарата).
  • Нарушение функции печени средней степени (класс B по Чайлд-Пью): 50% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ (округляется до ближайшей дозы препарата).
  • Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлд-Пью): рекомендуется принимать, если польза от применения превышает потенциальный риск. В этом случае 25% дозы, рассчитанной с учетом ППТ (округленной до ближайшего значения), превышать не следует.

Cmin эверолимуса в цельной крови следует определять как минимум через 1 неделю после начала лечения или после любых изменений характеристик функции печени (по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты в возрасте < 18 лет.

Препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА не рекомендуется применять пациентам (в возрасте до 18 лет) с ТСК, которые имеют СЭГА и нарушения функции печени.

Способ применения.

Препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА следует применять перорально 1 раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Для пациентов с ТСК, которые имеют СЭГА и которые не могут глотать таблетки по клиническим причинам, таблетки препарата ЭВЕРЛИМУС-ВИСТА непосредственно перед применением можно полностью диспергировать в стакане с примерно 30 мл воды путем осторожного перемешивания до полного распада таблеток (примерно 7 минут). После приема диспергированного препарата остаток необходимо повторно размешать в таком же объеме воды и проглотить.

Дети

Пациенты с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Безопасность и эффективность применения препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА детям (в возрасте до 18 лет) не установлена. До сих пор данных нет.

Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ТСК, пациенты с СЭГА, связанной с ТСК.

Безопасность и эффективность применения препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА детям (в возрасте до 18 лет) с ангиомиолипомой почки, связанной с ТСК, при отсутствии СЭГА не установлены. Никаких данных нет.

Безопасность, эффективность и фармакокинетический профиль применения препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА детям в возрасте до 1 года с СЭГА, связанной с ТСК, не установлены. Никаких данных нет.

Рекомендуемые дозы для детей с СЭГА соответствуют рекомендованным дозам для взрослых пациентов с СЭГА, за исключением пациентов с нарушениями функции печени.

Данные о влиянии эверолимуса на задержку роста/развития при длительном лечении пациентов этой возрастной категории отсутствуют.

Передозировка

Опыт передозировки у человека очень ограничен. У пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к восприимчивому профилю острой переносимости. В случае подозрения на передозировку важно измерить концентрацию эверолимуса в крови. Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия. Считается, что эверолимус не поддается диализу до какого-либо существенного уровня (в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы препарата).

  • Дополнительно пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ТСК, пациенты с СЭГА, связанной с ТСК. Считается, что эверолимус не поддается диализа в какой-то существенного уровня (в течение 6:00 гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы эверолимуса).

Дети.

Ограниченное количество педиатрических пациентов подверглось воздействию доз эверолимуса, превышающих 10 мг/м2/сутки. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях зарегистрировано не было.

Побочные реакции

Пациенты с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Согласно объединенных данных по безопасности, наиболее распространенными побочными эффектами (частота возникновения ≥1 /10) были (в порядке убывания): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Наиболее распространенными побочными реакциями 3 апреля степени тяжести (частота ≥1/100 и <1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, усталость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия , сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сахарный диабет. Степени тяжести указаны по CTCAE версии 3.0 и 4.03.

Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ТСК, пациенты с СЭГА, связанной с ТСК.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (количество случаев составляла ≥1/10, последние расценивались исследователем как имеющие отношение к лечению) из общих объединенных данных по безопасности были (в порядке убывания частоты): стоматит, назофарингит, пирексия, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, головная боль, сыпь, аменорея, акне, нарушение менструального цикла, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, снижение аппетита, усталость и гиперхолестеринемия.

Наиболее частыми нежелательными реакциями 3–4 степени (частота ≥1%) были стоматит, пневмония, нейтропения, стоматит, аменорея, пирексия, нарушения менструального цикла, гипофосфатемия, диарея и вирусный гастроэнтерит и целлюлит. Степени соответствуют общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0 и 4.03.

Таблица 4 содержит данные, которые охватывают побочные реакции, зарегистрированные с высокой частотой в процессе клинических исследований у пациентов, получавших эверолимус по 10 мг в сутки, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Таблица 5 содержит данные, которые охватывают побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, принимавших эверолимус в рамках трех исследований ТСК (включая оба двойных слепых и открытое дополнительное исследование). Побочные реакции в таблицах 4 и 5 приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

Таблица 4.

Инфекции и инвазии.
очень часто инфекции а*
Со стороны крови и лимфатической системы.
очень часто анемия.
часто тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения.
нечасто панцитопения.
редко истинная эритроцитарная аплазия.
Со стороны иммунной системы.
нечасто повышенная чувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания.
очень часто снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия.
часто гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.
Со стороны эндокринной системы.
нечасто гипогонадизм у мужчин (сниженный уровень тестостерона, повышение ФСГ и ЛГ).
Психические расстройства.
часто бессонница, тревожность.
Со стороны нервной системы.
очень часто нарушение вкусовых ощущений, головная боль, судороги.
часто сонливость.
нечасто агрессия, агевзия.
Со стороны органов зрения.
часто набряк век, гиперемия глаза.
нечасто конъюнктивит.
Со стороны сердца.
очень часто перикардиальный выпот.
нечасто застойная сердечная недостаточность.
Со стороны сосудистой системы.
часто кровотечения b, артериальная гипертензия, лимфоцеле, тромбоэмболия вен, тромбоз трансплантата.
нечасто приливы, тромбоз глкбоких вен.
редко лейкоцитокластический васкулит.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения.
очень часто пневмонит c, эпистаксис, кашель, плевральный выпот.
часто диспноэ, тромбоэмболия легочной артерии, глоточные воспаления, инфекции нижних дыхательных путей.
нечасто кровохарканние, легочная эмболия, легочной альвеолярный протеиноз.
редко острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
очень часто стоматит d, диарея, тошнота.
часто рвота, ощущение сухости во рту, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости и гортани, диспепсия, дисфагия, панкреатит, снижение аппетита.
Со стороны печени.
часто повышение уровней АЛТ и АСТ, повышение уровня билирубина.
нечасто гепатит, нарушение функции печени, желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
очень часто сыпь, зуд, угревой дерматит.
часто сухость кожи, поражение ногтей, умеренная аллопеция, акне, эритема, онихоклазия, ладонно-подошвенный эритродизестезионный синдром, кожная эксфолиация, поражение кожи, розовый лишай, раневая инфекция, хирургическое осложнение раны.
редко ангионевротический отек.
Со стороны скелетной системы и соединительных тканей.
часто боль в суставах.
нечасто миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей.
часто протеинурия*, повышение уровня креатинина, почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей.
нечасто повышенная частота мочеиспускания в дневное время, острая почечная недостаточность*, некроз почечных канальцев, пиелонефрит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
часто вторичная аменорея/дисбаланс ФСГ/ЛГ, повышение уровня ЛГ, нерегулярные менструацииe, менструации с задержкой, меноррагия, вагинальные кровотечения, кисты яичника, эректильная дисфункция.
нечасто аменореяe
Общие расстройства.
очень часто утомляемость, астения, периферические отеки, грыжа послеоперационного рубца.
часто лихорадка.
нечасто боль в груди некардиологического происхождения, нарушение походки, нарушение заживления ран.
Иследования.
очень часто уменьшение массы тела, снижение уровня иммуноглобулина G в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы, нарушения уровня печеночных ферментов.

* См. также подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

a Включает все реакции в пункте «Инфекции и инвазии» системы по классу органа, включая (часто) пневмонию, инфекции мочевых путей; (нечасто) бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например аспергиллез, кандидоз, пневмоцистная пневмония (вызванная Pneumocystis carinii) (PJP, PCP) и гепатит B (см. также раздел 4.4)] и (редко) вирусный миокардит.

b Включая разные случаи кровотечений из разных мест, не указанных отдельно.

c Включая (часто) пневмонит, интерстициальные заболевания легких, легочные инфильтрации и (редко) легочные альвеолярные кровотечения, легочную токсичность и альвеолит.

d Включая (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, появление язв на слизистой оболочке рта и языка и (нечасто) боль десен, глоссит, глосодиния.

e Частота базируется на количестве женщин в возрасте от 10 до 55 лет, которые указаны в обобщенных данных.

Таблица 5.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в исследованиях ТСК.

Инфекции и инвазии.
очень часто инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синуситы, пневмония a, инфекции мочевыводящих путей, фарингит.
часто отит среднего уха, целлюлит, стрептококковый фарингит, вирусный гастроэнтерит, гингивит.
нечасто опоясывающий герпес, сепсис, вирусный бронхит.
Со стороны крови и лимфатической системы.
часто лейкопения, анемия, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы.
часто повышенная чувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания.
очень часто снижение аппетита, гиперхолестеринемия.
часто гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, гипергликемия.
Психические нарушения.
часто бессонница, раздражительность, агрессия.
Со стороны нервной системы.
очень часто головная боль.
нечасто нарушение вкусовых ощущений.
Со стороны сосудистой системы.
часто артериальная гипертензия, лимфатический отек, кровотечения b.
нечасто гиперемия, тромбоз глубоких вен.
редко застойная сердечная недостаточность.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения.
очень часто кашель.
часто носовые кровотечения, пневмонит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
очень часто стоматит b, диарея, рвота.
часто тошнота, боль в животе, боль в ротовой полости, метеоризм, запор, гастрит
Со стороны кожи и подкожных тканей.
очень часто угри, сыпь c
часто угреподобный дерматит, сухость кожи, зуд, аллопеция.
нечасто ангионевротический отек
Со стороны скелетной системы и соединительных тканей
нечасто рабдомиолиз
Со стороны почек и мочевыводящих путей
часто протеинурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
очень часто аменорея d , нарушение регулярности менструаций d.
часто вагинальные кровотечения, меноррагия, киста яичника.
нечасто задержка менструаций d.
Общие расстройства.
часто утомляемость, пирексия.
Исследования.
часто повышение концентрации лактатдегидрогеназы в крови, повышение концентрации ЛГ в крови, потеря массы тела.
нечасто повышение концентрации ФСГ в крови.

a Включает пневмонию, вызванную Рneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

b Включает (очень часто) стоматит, появление язв в ротовой полости, афтозный стоматит и (нечасто) боль в деснах, глоссит, появление язв на губах, появление язв на языке.

c Включает (часто) сыпь, эритематозную сыпь, эритему и (нечасто) макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, генерализованную сыпь.

d Частота указана для группы женщин в возрасте от 10 до 55 лет, которые находятся на лечении, по объединенным данным.

Описание отдельных нежелательных реакций.

Применение эверолимуса во время клинических исследований приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в период иммуносупрессии. В процессе клинических исследований и в постмаркетинговых спонтанных сообщениях применение эверолимуса было связано со случаями почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом), протеинурии и повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется контролировать функцию почек. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений пострегистрационный период, бывали случаи ангионевротического отека как при одновременном применении ингибиторов АПФ, так и без него.

— Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ТСК, пациенты с СЭГА, связанной с ТСК. В ходе клинических исследований при применении эверолимуса наблюдались случаи кровотечений. Редко наблюдались летальные случаи при применении по онкологическим показаниям. Серьезные случаи почечных кровотечений при ТСК-показаниях отсутствовали. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались в процессе онкологических клинических исследований и в постмаркетинговый период, были сердечная недостаточность, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, нарушение заживления ран и гипергликемия.

— Пациенты с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений пострегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла). По данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время постмаркетингового наблюдения, применения эверолимуса было связано со случаями пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), иногда с летальным исходом.

Пациенты пожилого возраста.

В объединенной популяции для оценки безопасности 37% пациентов, принимавших эверолимус, были в возрасте ≥65 лет. Частота нежелательных реакций, которые приводили к отмене препарата, была больше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20% против 13%). Частыми нежелательными реакциями, которые приводили к отмене препарата, были пневмонит (в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, усталость и одышка.

Дети.

Во II фазе базового исследования 22 из 28 исследованных пациентов с СЭГА были в возрасте до 18 лет, а в базовом исследовании фазы III 101 из 117 пациентов с СЭГА были в возрасте до 18 лет. В обоих исследованиях частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей и подростков в целом соответствовали таковым у взрослых, за исключением инфекций, которые наблюдались с большей частотой, особенно у детей до 3 лет.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синтон Хиспания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ул. К/Кастелло, no1, Сант Бои где Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Дата добавления: 15.10.2021 г.
© Компендиум 2019

Рекомендуемые аналоги Эверолимус:

Афинитор
таблетки 5 мг блистер, № 30
Novartis Pharma
Афинитор
таблетки 10 мг блистер, № 30
Novartis Pharma
Афинитор
таблетки диспергируемые 3 мг блистер, № 30
Novartis Pharma
Афинитор
таблетки диспергируемые 5 мг блистер, № 30
Novartis Pharma
Афинитор
таблетки 2,5 мг блистер, № 30
Novartis Pharma
Сертикан
таблетки 0,75 мг блистер, № 60
Novartis Pharma
Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko