Софген-Л (Sofgen-L)

действующие вещества: ледипасвир, софосбувир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II Brown 85F565007 (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, титана диоксид, тальк, железа оксид красный, железа оксид желтый).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневые, капсулоподобной формы двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «L18» с противоположной стороны.

Противовирусные средства прямого действия.

Код ATС J05A P51.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ледипасвир — ингибитор ВГС, мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходимый для репликации РНК и сборки вирионов ВГС. Поскольку NS5A не имеет ферментативной активности, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвира в настоящее время невозможно. Исследования in vitro по выборочной и перекрестной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A, как на объект своего влияния. Софосбувир — пангенотипный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5A ВГС, необходимой для репликации вируса.

Софосбувир — это нуклеотидная депо-форма, в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS-461203), который может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и играть роль терминатора синтеза. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК и РНК-полимеразы человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значения EC50 ледипасвира и софосбувира относительно полноцепочечных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B в клинических культурах, приведены в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40% не влияло на противовирусную активность софосбувира, однако в 12 раз снижало противовирусную активностью ледипасвира против репликонов ВГС генотипа 1a.

Таблица 1.

Активность ледипасвира и софосбувира против химерных репликонов

a Переходные репликоны, содержащие NS5A или NS5B, выделенные у пациентов.

b Химерные репликоны, несущие гены NS5A с генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовали при изучении ледипасвира, а химерные репликоны, несущие гены NS5B с генотипов 2b, 5a или 6a, использовали при изучении софосбувира.

Резистентность

В культурах клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в культурах клеток для генотипов 1a и 1b. Пониженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной NS5A заменой Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, в репликонах в составе генотипа 1а возникло замещение Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, которые приводят к >100 - и ≤1000-кратному изменению чувствительности к ледипасвиру, являются замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y93S в генотипе 1b; и заменами, которые приводят к > 1000-кратному изменению, является M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b.

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру отобраны в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T в репликонах всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещенного фрагмента S282T в репликонах 8 генотипов привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2–18 раз, и снижению способности к вирусной репликации на 89–99% по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в исследованиях 3 фазы (ION 3, ION 1 и ION 2), показали, что 37 пациентов (29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности из-за вирусологической неудачи или преждевременного завершения приема исследуемого препарата, при содержании РНК ВГС > 1000 МЕ/мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после начального уровня (предельное значение анализа 1%) были получены для 37/37 и 36/37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (ВАР), установлены после начального уровня в изолятах от 29/37 пациентов (22/29 — генотипа 1a и 7/8 — генотипа 1b), не достигших стабильного вирусологического ответа (СВО). Из 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных к анализу резистентности, у 22 из 29 (76%) пациентов присутствовал один или более ВАР NS5A с координатами K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, причем у остальных 7/29 пациентов на момент неудачи не обнаружено ни одного ВАР NS5A. Наиболее распространенными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных к анализу резистентности, у 7/8 (88%) пациентов присутствовал один или более ВАР NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, причем у 1/8 пациентов на момент неудачи не обнаружено ВАР NS5A . Наиболее распространенным вариантом был Y93H. Из 8 пациентов, у которых на момент неудачи отсутствовали ВАР NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n = 3 с ледипасвиром/софосбувиром; n = 4 с ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином) и 1 пациент прошел курс лечения ледипасвиром/софосбувиром продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых обнаружено ВАС NS5A на момент неудачи, после начального уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до минимум 243 раз (высшая изученная доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к пониженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз).

Замещенный фрагмент S282T в NS5B, определяющий резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях 3 фазы. Однако замена NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлена у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром в исследовании 2 фазы (LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошел повторный курс лечения ледипасвиром/софосбувир + рибавирином в течение 24 недель и достиг СВО после завершения лечения.

В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром с одновременным использованием рибавирина или без него. ВАР NS5A во время рецидива имелись в 5/5 пациентов (при генотипе 1а: Q30R/H + L31M/V [n = 1] и Q30R [n = 1], при генотипе 1b: Y93H [n = 3]).

В исследовании SOLAR-1 у 13 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром, с одновременным применения рибавирина. ВАР NS5A во время рецидива имелись у 11/13 пациентов (при генотипе 1а: только Q30R [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1], при генотипе 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

В клинических исследованиях, генотип 2, 3, 4, 5 и 6

ВАР NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, таким образом, данные по ВАС NS5A на момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, продуцирование ВАР NS5A (в том числе увеличение количества ВАР, присутствующих на начальном уровне) в основном не наблюдалось на момент неудачи (n = 17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только малое количество пациентов прошла оценивания (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у 1 пациента (генотип 4), тогда как ВАР NS5A, присутствующие на начальном уровне, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов.

ВАР NS5B: замена NS5B S282T возникла при ВГС в 1/17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС в 1/3, 1/1 и 1/1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС на начальном уровне, на результаты лечения

Генотип 1

Проведен анализ для изучения связи между ВАР NS5A на начальном уровне и последствиями лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях 3 фазы показали, что у 16% пациентов на начальном уровне установлено наличие ВАР NS5A по популяции или глубокой последовательности независимо от подтипа. ВАР NS5A на начальном уровне были более выраженными у пациентов, у которых зарегистрирован рецидив в исследованиях 3 фазы.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром без рибавирина пациентов, проходивших терапию (группа 1 исследование ION-2), у 4/4 пациентов с ВАР NS5A на начальном уровне, у которых кратность изменений при применении ледипасвира составляла ≤100, достигли СВО. В той же группе лечения все пациенты с ВАР NS5A, у которых кратность изменений составляла > 100, рецидив был у 4/13 (31%) в сравнении с 3/95 (3%) у пациентов без ВАР на начальном уровне или ВАР, который содержал кратность изменений ≤100.

После 12-недельного курса лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином у пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n = 77), которые проходили терапию, 8/8 пациентов с ВАР NS5A на начальном уровне, которые привели к > 100-кратного снижению чувствительности к ледипасвиру, достигли СВО12.

Группа ВАР NS5A, которые привели к > 100-кратному сдвигу и наблюдались у пациентов, были следующими замещениями в генотипе 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b (Y93H). Доля таких ВАР NS5A на начальном уровне, установленных путем углубленного секвенирования, колебалась от очень низкой (предельное значение для анализа равно 1%) до высокой (основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциированное с резистентностью к софосбувиру, не было найдено в последовательности NS5B на начальном уровне у любого пациента в исследованиях 3 фазы, по популяции или углубленному секвенированию. СВО достигнут у 24 пациентов (n = 20 в случае L159F + C316N; n = 1 в случае L159F и n = 3 в случае N142T), у которых на начальном уровне имелись варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидных ингибиторов NS5B.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином пациентов после трансплантации печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1) ни у одного (n = 8) из пациентов, у которых на начальном уровне имелись ВАР NS5A, которые приводили к кратности изменений при применении ледипасвира у > 100, не было рецидивов. После проведенного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином в течение 12 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от того, была ли проведена трансплантация печени) у 3/7 пациентов с ВАР NS5A, которые приводили к > 100 кратному снижению чувствительности к ледипасвиру, отмечен рецидив по сравнению с 4/68 пациентов без ВАР на начальном уровне или ВАР, которые приводили к ≤ 100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру.

Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

Учитывая ограниченность исследования, влияние начального уровня ВАР NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не было оценено в полной мере. Никаких значимых различий между результатами лечения в случае присутствия или отсутствия ВАР NS5A на начальном уровне не наблюдалось.

Перекрестная резистентность

Ледипасвир был в полной мере активным относительно ассоциированного с резистентностью замещения S282T в NS5B, причем все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замещения в NS5A полной мере подвергались действию софосбувира. Как софосбувир, так и ледипасвир были в полной мере активными в отношении замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и протеазным ингибиторам NS3. Замещения NS5A, определявшие резистентность к ледипасвиру, могут подавлять противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После приема ледипасвира/софосбувира ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4,0 часа после введения. Поглощение софосбувира происходило быстро, медиана максимальной концентрации в плазме крови наблюдалась примерно через 1 час после приема. Медиана максимальной концентрации GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии геометрически средняя AUC0-24 ледипасвира (n = 2113), софосбувира (n = 1542) и GS-331007 (n = 2113) составили 7290, 1320 и 12000 нг*ч/мл соответственно. Cmax ледипасвира, софосбувира и GS-331007 в стационарном состоянии составляли 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0-24 и Cmax GS 331 007 были подобными у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-инфицированных пациентов. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 191), у ВГС-инфицированных пациентов AUC0-24 и Cmax ледипасвира были на 24% и 32% ниже, соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг AUC ледипасвира сохраняла пропорциональность дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Влияние приема пищи

По сравнению с состоянием натощак, разовый прием ледипасвира/софосбувира вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC0-inf софосбувира примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на Cmax софосбувира. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвира не изменялись в присутствии пищи любого типа. Принимать препарат Софген-Л можно независимо от приема пищи.

Распределение

Ледипасвир связывается белками плазмы крови человека на > 99,8%. После однократного приема здоровыми добровольцами 90 мг [14C]-ледипасвира соотношение концентрации [14C]-ледипасвира в крови и плазме составило от 0,51 до 0,66.

Софосбувир связывается белками плазмы крови человека примерно на 61–65%, и связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После однократного приема здоровыми добровольцами 400 мг [14C]-софосбувира соотношение концентрации [14C]-софосбувира в крови и плазме составляло примерно 0,7.

Биотрансформация

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Присутствовал медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После однократного приема [14C]-ледипасвира в дозе 90 мг системная экспозиция определялась практически полностью начальным препаратом (> 98%). Неизмененный ледипасвир также является основным соединением, которое выделяется с калом.

Софосбувир подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболита не обнаружено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильно-эфирного компонента, который подвергается преобразованию под действием катепсина А или карбоксилэстеразы 1 человека и фосфорамидатному расщеплению нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Результатом дефосфорилирования является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, с пониженной активностью к ВГС in vitro. В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 определяет примерно 85% общей системной экспозиции.

Выведение

После разового приема [14C]-ледипасвира в дозе 90 мг среднее общее выведение [14C]-радиоактивных соединений с калом и мочой составляло 87%, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86%). Неизмененный ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70% введенной дозы, окисленный метаболит М19 составил 2,2% дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а выделение почками — второстепенным путем (примерно 1%). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема ледипасвира/софосбувира в состоянии натощак составляла 47 часов.

После разового перорального приема [14C] софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, которая выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась путем активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувира и GS 331 007 после приема ледипасвира/софосбувира составила 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не является субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР1В3. GS-331007 не является субстратом почечных переносчиков, в том числе переносчика органических анионов (ОАТ) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвира/софосбувира по влиянию на другие лекарственные препараты in vitro

При концентрациях, которые достигались в условиях клиники, ледипасвир не выступал ингибитором клеточного транспортировки в печени, в том числе в отношении OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносчика-экструзора лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами переносчиков лекарственных препаратов P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не являются ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) 1А1.

Фармакокинетика в особых популяциях.

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира, софосбувира или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира или GS-331007 на основании пола не наблюдалось. AUC и Cmax ледипасвира были соответственно на 77% и 58% выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом и экспозицией ледипасвира не были признаны клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не имел клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинические исследования ледипасвира/софосбувира включено 235 пациентов (8,6% от общего количества пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при разовом введении ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательным пациентам с острой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, медиана [диапазон] CrCl 22 [17–29] мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира между здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью.

Фармакокинетику софосбувира изучали у ВГС-негативных пациентов с легкой (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м2), умеренной (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2), тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) и пациентов с ТСПН, которая требовала гемодиализа после разового введения софосбувира в дозе 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ > 80 мл/мин/1,73 м2), AUC0-inf софосбувира была на 61%, 107% и 171% выше в случае легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, причем AUC0-inf GS- 331007 была на 55%, 88% и 451% выше соответственно. У пациентов с ТСПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC0-inf софосбувира была на 28% выше в случае приема софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60% выше в случае приема софосбувира через 1 час после гемодиализа. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с ТСПН, которые принимали софосбувир за 1 час до гемодиализа и через 1 час после него, была минимум в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент выведения составляет примерно 53%. После разового введения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувира. Безопасность и эффективность применения софосбувира пациентам с острой почечной недостаточностью и ТСПН не установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при разовом приеме ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации СРТ). Экспозиция ледипасвира в плазме крови (AUCinf) была подобной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема софосбувир в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (класс В и С по классификации СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0–24 софосбувира была на 126% и 143% выше в случае умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, причем AUC0–24 GS-331007 была на 18% и 9% выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Масса тела

Масса тела не демонстрировала значительного влияния на экспозицию софосбувира согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвира снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов детского возраста не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препарат Софген-Л показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые меры безопасности» и «Фармакодинамика»).

Относительно генотип-специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Особые меры безопасности» и «Фармакодинамика».

Гиперчувствительность к активным компонентам или любому вспомогательному веществу.

Совместное применение с розувастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные препараты, которые являются сильными индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременное применение значительно уменьшит концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Софген-Л (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поскольку в состав препарата Софген-Л входит ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействия, установленные для этих компонентов, могут возникать в случае лечения Софген-Л.

Способность Софген-Л влиять на действие других лекарственных средств

Ледипасвир in vitro выступает ингибитором переносчика лекарственных средств P-gp и белка, определяет резистентность к раку молочной железы (BCRP) и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих переносчиков. Данные in vitro свидетельствуют о том, что ледипасвир может выступать слабым индуктором симбионтов ферментов, например CYP3A4, CYP2C и UGT1A1. При применении веществ, являющихся субстратами таких ферментов, одновременно с ледипасвиром/софосбувиром их концентрация в плазме крови может снижаться. Ледипасвир in vitro приводил к ингибированию CYP3A4 и UGT1A1 кишечнике. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, а также те, которые метаболизируются этими ферментами, следует назначать с осторожностью и вести постоянный мониторинг.

Способность других препаратов влиять на действие Софген-Л

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчиков лекарственных средств P-gp и BCRP, в отличие от GS-331007.

Препараты, которые являются сильными индукторами P-gp (рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно уменьшать концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови, с соответствующим снижением терапевтической эффективности ледипасвира/софосбувира, и, таким образом, противопоказано их применение с препаратом Софген-Л (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Софген-Л. Одновременное применение таких лекарственных средств вместе с препаратом Софген-Л не рекомендуется (см. раздел «Особые меры безопасности»). Одновременное применение с лекарственными средствами, которые ингибируют P-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвира и софосбувира без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови; одновременное применение препарата Софген-Л с ингибиторами P-gp и/или BCRP не исключено. Клинически значимые виды лекарственного взаимодействия с ледипасвиром/софосбувиром, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Так как функция печени может измениться во время лечения Софген-Л, для таких пациентов рекомендуется вести плотный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Взаимодействие между препаратом Софген-Л и другими лекарственными средствами

В таблице 2 приведен перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90% доверительный интервал [ДИ] предела геометрического среднего [ПГС] отношения находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно предварительно установленных пределов эквивалентности). Описанные виды лекарственного взаимодействия базируются на исследованиях, проведенных или с использованием ледипасвира/софосбувира, или ледипасвира и софосбувира как независимых лекарственных средств, или представляют собой возможные виды лекарственного взаимодействия, возможные в случае применения ледипасвира/софосбувира. Данные в таблице не являются исчерпывающими.

Таблица 2.

Взаимодействие между препаратом Софген-Л и другими лекарственными средствами

a Среднее отношение (90% ДИ) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, назначенного вместе с исследуемыми лекарственными препаратами, независимо или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.

b Все исследования по изучению взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев.

c Прием в виде препарата Софген-Л.

d Границы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70-143%.

e Эти препараты входят в класс препаратов, где невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия.

f Поэтапный прием (1 раз в 12 часов) атазанавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или дарунавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата и препарата Софген-Л дал сходные результаты.

g Исследование проведено в присутствии двух других противовирусных препаратов прямого действия.

h Границы биоэквивалентности/эквивалентности 80–125%.

Назначение препарата Софген-Л и мониторинг его приема должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС.

Дозировка

Рекомендуемая доза Софген-Л 1 таблетка 1 раз в сутки во время еды или независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 3.

Рекомендуемая продолжительность лечения Софген-Л и рекомендуемые методы применения одновременно назначенного рибавирина для определенных подгрупп пациентов

* В том числе пациенты, коинфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

При использовании в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по применению рибавирина.

У пациентов с декомпенсированным циррозом, который требует добавления рибавирина к курсу лечения (см. таблицу 3), суточная доза рибавирина зависит от массы тела (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг); две отдельные дозы следует принимать внутрь во время еды.

Пациентам с декомпенсированным циррозом рибавирин следует принимать в начальной дозе 600 мг, приведенной в разделенной суточной дозе. В случае достаточной переносимости препарата в начальной дозе допускается титрование дозы до максимума 1000–1200 мг в сутки (1000 мг, если масса тела пациента <75 кг, и 1200 мг, если масса тела пациента ≥75 кг). При недостаточной переносимости препарата в начальной дозе ее необходимо уменьшить по клиническим показаниям, исходя из уровня гемоглобина.

Коррекция дозы рибавирина пациентам, принимающим 1000–1200 мг в сутки.

В случае применения препарата Софген-Л в комбинации с рибавирином и при наличии у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его в случае необходимости, пока нежелательную реакцию не будет устранена, или пока не уменьшится ее степень тяжести. В таблице 4 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмены лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента.

Таблица 4.

Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в случае одновременного применения с препаратом Софген-Л

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей или развития клинических проявлений следует попробовать возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг сутки с последующим повышением дозы до 800 мг в сутки. Не рекомендуется повышение дозы рибавирина до первоначально назначенной (от 1000 мг до 1200 мг в сутки).

Пациентам следует сообщить, что в случае рвоты в течение 5 часов с момента приема следует принять следующую таблетку. Если рвота возникло через более чем 5 часов после приема, дополнительный прием не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если прием пропущен и еще не прошло 18 часов с момента пропущенного приема, пациенту следует принять таблетку как можно скорее и выполнить следующий прием в запланированное время. Если с момента приема прошло 18 часов, пациенту необходимо дождаться времени следующего планового приема. Запрещено принимать препарат в двойной дозе.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не проводится (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы Софген-Л для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность ледипасвира/софосбувира для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) с необходимостью проведения гемодиализа не изучена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы Софген-Л для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркотта [CPT]) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира установлены для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Путь введения

Для перорального приема.

Пациентам необходимо глотать таблетку целиком. Таблетку принимать во время еды или независимо от приема пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют горький вкус, поэтому не рекомендуется их разжевывать или раскусывать (см. раздел «Фармакокинетика»).

Безопасность препарата Софген-Л для детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Общая информация относительно профиля безопасности

В клинических исследованиях утомляемость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Когда проводили изучение действия ледипасвира/софосбувира с рибавирином, частыми побочными медикаментозными реакциями на ледипасвир/ софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина без роста частоты или степени тяжести предполагаемых побочных медикаментозных реакций.

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препаратов ледипасвира/софосбувира приведены по классу систем органов и частотой (см. таблицу 5). Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 5.

Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препаратов ледипасвира/софосбувира

Пациенты с декомпенсированным циррозом и/или пациенты, которые ожидали трансплантации печени или находились после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира с рибавирином в случае приема в течение 12 или 24 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и/или пациентами после трансплантации печени изучали в открытом исследовании (SOLAR-1). У пациентов с декомпенсированным циррозом и/или пациентов после трансплантации печени, которые принимали ледипасвир/софосбувир с рибавирином, не обнаружено новых побочных медикаментозных реакций. Хотя побочные эффекты, в том числе серьезные нежелательные явления, в этом исследовании выявлялись чаще, чем в исследованиях, в которых участвовали пациенты с декомпенсацией и/или пациенты в период после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были предсказуемы как клинические последствия запущенного заболевания печени и/или трансплантации или отвечали установленному профилю безопасности рибавирина.

Снижение уровня гемоглобина до <10 г/дл и <8,5 г/дл в течение лечения наблюдалось у 39% и 13% пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином соответственно. Рибавирин отменен 19% пациентов.

10% реципиентам печеночного трансплантата заменены иммуносупрессивные средства.

Пациенты детского возраста

Безопасность применения препарата Софген-Л детям и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении препаратов ледипасвира/софосбувира вместе с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особые меры безопасности» ).

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательные реакции после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения преимущества/риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью государственной системы информирования.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед/

Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и VA, TСIIC — Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Вилледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/

Unit-V Block V and VA, TSIIC — Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.