Тагриссо таблетки, покрытые пленочной оболочкой 80 мг блистер №30

Осимертиниб - 80 мг

фармакодинамика
Механизм действия. Осимертиниб относится к ингибиторам тирозинкиназы (tyrosine kinase inhibitor — TKI). Препарат является необратимым ингибитором рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), содержащих сенсибилизирующие мутации (EGFRm) и мутации TKI-резистентности T790M.
Фармакодинамические эффекты. Исследования in vitro показали, что осимертиниб обладает высокой ингибирующей активностью в отношении EGFR в диапазоне всех клинически значимых клеточных линий немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) с сенсибилизирующими мутациями EGFR и мутацией T790M (мнимые IC₅₀ 6–54 нМ против фосфо-EGFR). Это приводит к подавлению роста клеток, при этом активность против EGFR в клеточных линиях дикого типа значительно ниже (мнимые IC₅₀ от 480 нМ до 1,8 мкм против фосфо-EGFR). Пероральное введение осимертиниба in vivo приводит к уменьшению опухоли как в ксенотрансплантатах НМРЛ с EGFRm и T790M, так и на трансгенной мышиной модели опухоли легких.
Электрофизиология сердца. Вероятность пролонгации интервала Q–Tc под влиянием препарата Тагриссо оценивали у 210 пациентов, которые принимали осимертиниб в дозе 80 мг/сут в исследовании AURA2. Чтобы оценить влияние осимертиниба на интервалы Q–Tc, записывали серийные ЭКГ после однократного приема и в равновесном состоянии. По результатам фармакокинетического/фармакодинамического анализа прогнозируется связанное с препаратом удлинение интервала Q–Tc на 14 мс на фоне приема 80 мг с верхней границей 16 мс (90% ДИ).
Клиническая эффективность и безопасность
Адъювантная терапия НМРЛ с положительной мутацией EGFR с предварительной адъювантной химиотерапией или без таковой, исследование ADAURA. Эффективность и безопасность лекарственного средства Тагриссо для адъювантного лечения пациентов с НМРЛ и положительной мутацией EGFR (Ex19del или L858R), перенесших полную резекцию опухоли, с предварительной адъювантной химиотерапией или без таковой, были продемонстрированы в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (ADAURA).
Пригодные для участия пациенты с резектабельными опухолями на стадии IB–IIIA (по данным Американского объединенного комитета по борьбе с онкологическим заболеваниям (AJCC), 7-е издание) должны были иметь мутации EGFR (Ex19del или L858R), обнаруженные с помощью анализа на мутации cobas EGFR, проведённого заранее в центральной лаборатории с использованием биопсии или хирургического образца.
Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для приема либо Тагриссо (n=339, по 80 мг перорально один раз в сутки), либо плацебо (n=343) после восстановления состояния после операции и прохождения стандартной адъювантной химиотерапии. Пациентов, не получавших адъювантную химиотерапию, рандомизировали в течение 10 нед, а пациентов, получавших адъювантную химиотерапию, в течение 26 нед после операции. Во время рандомизации пациентов стратифицировали по типу мутации EGFR (Ex19del или L858R), этнической принадлежности (монголоидная раса или не монголоидная раса) и стадированию по результатам чрескожной трансторакальной пункционной биопсии (pTNM) (IB или II или IIIA) согласно классификации AJCC, 7-е издание. Лечение проводилось до возникновения рецидива заболевания, развития неприемлемой токсичности или в течение 3 лет.
Основным показателем эффективности была выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ) по оценке исследователя в популяции со стадией опухоли II–IIIA. ВБПЗ по оценке исследователя в популяции со стадией опухоли IB–IIIA (общая популяция) была дополнительным показателем эффективности. Другие дополнительные показатели эффективности включали частоту ВБПЗ, общую выживаемость (ОВ), частоту ОВ и период до ухудшения качества жизни, обусловленного состоянием здоровья (HRQoL) SF-36.
Демографические характеристики и характеристики заболевания на исходном уровне общей популяции были следующими: средний возраст 63 года (диапазон 30–86 лет), ≥75 лет (11%), женский пол (70%), монголоидная раса (64%), никогда не курили (72%), функциональный статус по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 (64%) или 1 (36%), стадия IB (31%), стадия II (34%) и IIIA (35%). Что касается статуса мутации EGFR, 55% составляли делеции в экзоне 19 и 45% — замена мутации L858R в экзоне 21; 9 пациентов (1%) также имели одновременно мутацию de novo T790M. Большинство (60%) пациентов получали адъювантную химиотерапию до рандомизации (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). К моменту даты прекращения сбора данных 205 (61%) пациентов все еще получали активное лечение; из 73 (11%) пациентов, которые имели возможность пройти 3-летний период лечения, 40 (12%) были в группе приема осимертиниба и 33 (10%) — в группе плацебо.
37 пациентов имели рецидив заболевания при терапии лекарственным средством Тагриссо. Чаще сообщалось о таких местах возникновения рецидива: легкие (19 пациентов), лимфатические узлы (10 пациентов) и ЦНС (5 пациентов). 157 пациентов имели рецидив заболевания при применении плацебо. Чаще сообщалось о таких местах возникновения рецидива: легкие (61 пациент), лимфатические узлы (48 пациентов) и ЦНС (34 пациента).
Исследование ADAURA продемонстрировало статистически значимое снижение риска развития рецидива заболевания или смерти у пациентов, получавших Тагриссо, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в популяции со стадией опухоли II–IIIA. Подобные результаты наблюдались в популяции со стадией опухоли IB–IIIA. Данные по ОВ не были зрелыми на момент анализа ВБПЗ. Результаты эффективности по оценке исследователя, полученные в исследовании ADAURA, представлены в табл. 1.
Таблица 1
Результаты эффективности в исследовании ADAURA по оценке исследователя

ОР — отношение рисков, НР — не поддается расчету.
Результаты ВБПЗ получены на основе оценки исследователя.
Значение ОР<1 свидетельствует в пользу лекарственного средства Тагриссо.
Медиана последующего наблюдения за показателем ВБПЗ составила 22,1 мес для пациентов, получавших Тагриссо, и 14,9 мес для пациентов, получавших плацебо (популяция со стадией опухоли II–IIIA), и 16,6 мес для пациентов, получавших плацебо (популяция со стадией опухоли IB–IIIA).
^aСкорректированное для промежуточного анализа (33% зрелость данных) p-значение <0,0094 было необходимо для достижения статистической значимости.
^bСкорректированное для промежуточного анализа (29% зрелость данных) p-значение <0,0088 было необходимо для достижения статистической значимости.
^cКоличество пациентов в группе риска через 36 мес составило 18 человек в группе осимертиниба и 9 человек в группе плацебо (популяция со стадией опухоли II–IIIA).
^dКоличество пациентов в группе риска через 36 мес составляло 27 человек в группе осимертиниба и 20 человек в группе плацебо (популяция со стадией опухоли IB–IIIA).
Преимущество Тагриссо по отношению к ВБПЗ по сравнению с плацебо было последовательным во всех предварительно определенных анализируемых подгруппах пациентов, включая подгруппы по этнической принадлежности, возрасту, полу и по типу мутации EGFR (Ex19Del или L858R).
Поисковый анализ ВБПЗ по поводу поражений ЦНС (период до рецидива поражений ЦНС или смерти) для пациентов, получавших лекарственное средство Тагриссо, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, выявил значение ОР=0,18 (95% ДИ 0,10–0,33; p<0,0001) для общей популяции (стадия IB–IIIA).
Результаты по сообщению пациента (РСП). Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья (HRQL), в исследовании ADAURA оценивали с помощью Краткого опросника для оценки качества жизни на 36 вопросов, версия 2 (SF-36v2). Опросник SF-36v2 заполняли через 12 и 24 нед, а затем каждые 24 нед с момента рандомизации и до завершения лечения или отмены лекарственного средства. В общей сложности HRQL сохранялась в обеих группах до 30 мес, при этом по меньшей мере 70% пациентов в популяции со стадией опухоли II–IIIA не испытывали клинически значимого ухудшения показателей физического здоровья согласно опроснику SF-36 или смерти (70% в группе Тагриссо с 76% в группе плацебо) или психического здоровья согласно SF-36 или смерти (70% в группе Тагриссо по сравнению с 71% в группе плацебо).
Пациенты-участники исследования FLAURA с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, с положительным статусом мутации EGFR, которые ранее не получали лечение. Эффективность и безопасность Тагриссо для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, с положительным статусом мутации EGFR, не поддающимся радикальной хирургии или лучевой терапии, или пациентов с метастатическим НМРЛ, которые не получали предыдущего системного лечения прогрессирующей болезни, продемонстрированы в рандомизированном двойном слепом активно-контролируемом исследовании (FLAURA). Образцы ткани опухоли больного должны были иметь одну из двух самых распространенных мутаций EGFR, как известно, связанных с чувствительностью EGFR TKI (Ex19del или L858R), что определено по тестированию в местной или центральной лаборатории.
Пациентов рандомизировали 1:1 для приема Тагриссо (n=279, 80 мг перорально 1 раз в сутки) или компаратора EGFR TKI (n=277, гефитиниба 250 мг перорально 1 раз в сутки или элотиниба 150 мг 1 раз в сутки).
Рандомизация была распределена по типу мутации EGFR (Ex19del или L858R) и этническому признаку (монголоидная либо немонголоидная раса). Пациенты получали исследуемую терапию до непереносимости лечения или до определения исследователем того, что пациент больше не получает клинической пользы. Для пациентов, которые получали EGFR TKI-компаратор, после прогрессирования был разрешен переход к открытому применению Тагриссо, если образцы опухоли были с положительным статусом мутации T790M.
Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которую оценивал исследователь.
Базовые демографические данные и характеристики заболевания общей исследуемой популяции: средний возраст 64 года (диапазон 26 лет–93 года), ≥75 лет (14%), женский пол (63%), европеоидная раса (36%), монголоидная раса (62%), статус курения (никогда не курили) (64%), функциональный статус по классификации ВОЗ 0 или 1 (100%), метастатическое заболевание костей (36%), экстраторакальные висцеральные метастазы (35%), метастазы в ЦНС (21%, которые выявлены в месте поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предварительной операцией, и/или предварительной лучевой терапией метастазов в ЦНС).
Тагриссо продемонстрировал клинически и статистически значимое улучшение ВБП заболевания по сравнению с EGFR TKI-компаратором (медиана 18,9 и 10,2 мес соответственно, отношение рисков (ОР)=0,46; 95% ДИ 0,37–0,57; р<0,0001). Результаты эффективности в исследовании FLAURA, по оценке исследователя, приведены в табл. 2.
Заключительный анализ ОВ (58% зрелость данных) продемонстрировал статистически значимое улучшение этого показателя (ОР=0,799; 95,05% ДИ 0,641–0,997) и клинически значимое увеличение средней продолжительности выживаемости пациентов, рандомизированных в группу применения препарата Тагриссо, по сравнению с EGFR ITK-компаратором (табл. 2). Большая часть пациентов, получавших Тагриссо, осталась живой через 12; 18; 24 и 36 мес (89; 81; 74 и 54% соответственно) по сравнению с пациентами, которые получали EGFR TKI-компаратор (83; 71; 59 и 44% соответственно). Анализ конечных точек после прогрессии показал, что преимущество ВБП было сохранено с помощью следующих линий терапии.
Таблица 2. Результаты эффективности в исследовании FLAURA по оценке исследователя

Показатели ВБП, ЧОО, ПО и ВБП2 получены на основании оценки исследователя RECIST.
*На основании неподтвержденного ответа.
Средний срок последующего наблюдения составил 15 мес для пациентов, получавших Тагриссо, и 9,7 мес для пациентов, получавших EGFR TKI-компаратор.
Медиана дальнейшего наблюдения за выживаемостью составила 35,8 мес для пациентов, получавших Тагриссо, и 27,0 мес для пациентов, получавших EGFR TKI-компаратор. Результаты оценки показателей ВБП, ЧОО, ПО, ВБП2, TFST и TSST получены после прекращения сбора данных 12 июня 2017 г. Показатели ОВ получены после прекращения сбора данных 25 июня 2019.
ОР <1 в пользу Тагриссо, отношение шансов >1 в пользу Тагриссо.
^†Скорректиррованное для промежуточного анализа со зрелостью 25% для достижения статистической значимости требовалось значение р<0,0495.
¹ЧОО по оценке ослепленной независимой централизованной экспертной группы (ОНЦЭГ) согласовывалась с ЧОО, которая была сообщена через оценку исследователя; ЧОО по оценке ОНЦЭГ составила 78% (95% ДИ 73–83) для Тагриссо и 70% (95% ДИ 65–76) при применении EGFR TKI-компаратора.
Преимущество Тагриссо по ВБП по сравнению с компаратором EGFR TKI было последовательным во всех предварительно определенных анализируемых подгруппах пациентов, включая подгруппы по этнической принадлежности, возрасту, полу, статусу курения, статусу метастазов в ЦНС на начало исследования и по типу мутации EGFR (делеция Exon 19 или L858R).
Данные об эффективности при метастазах в ЦНС, исследования FLAURA. Пациенты с метастазами в ЦНС, не требующие стероидов и имеющие устойчивый неврологический статус, по меньшей мере через 2 нед после окончания последней терапии и терапии стероидами были приемлемыми для рандомизации в исследовании FLAURA. У 200 из 556 пациентов проведено первоначальное сканирование головного мозга. Оценка ОНЦЭГ этих сканов определила подгруппу у 128 (23% из 556) пациентов с метастазами в ЦНС. Эти данные приведены в табл. 3.
Эффективность при метастазах в ЦНС по оценке RECIST (версия 1.1) в исследовании FLAURA показала номинальное статистически значимое улучшение ВБП со стороны ЦНС (ОР=0,48; 95% ДИ 0,26–0,86; р=0,014).
Таблица 3. Эффективность при метастазах в ЦНС по ОНЦЭГ у пациентов с метастазами в ЦНС при начальном сканировании головного мозга в исследовании FLAURA

ОР <1 в пользу Тагриссо, отношение шансов >1 в пользу Тагриссо.
¹ВБП со стороны ЦНС, которая определяется по оценке RECIST (версия 1.1) ЦНС ОНЦЭГ (измеряемые, но не измеренные поражения ЦНС на начальном этапе с помощью ОНЦЭГ).
n=61 для Тагриссо и n=67 для компаратора EGFR TKI; ответы не подтверждены.
В заранее определенной подгруппе ВБП по статусу метастазов в ЦНС (выявленных по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предварительной операцией, и/или предварительной лучевой терапией метастазов в ЦНС) на момент включения в исследование была оценена в исследовании FLAURA. Независимо от состояния поражения ЦНС на момент включения в исследование пациенты группы приема Тагриссо продемонстрировали превосходство по эффективности по сравнению с пациентами группы компаратора EGFR TKI; было меньше пациентов с новыми поражениями ЦНС в группе Тагриссо по сравнению с группой компаратора EGFR TKI (Тагриссо, 11/279 (3,9%) по сравнению с компаратором EGFR TKI, 34/277 (12,3%)). В подгруппе пациентов без поражений ЦНС на начальном этапе в группе Тагриссо выявлено меньше новых поражений ЦНС по сравнению с группой компаратора EGFR TKI (7/226 (3,1%) против 15/214 (7,0%) соответственно).
Результаты по сообщениям пациента (РСП). Симптомы, сообщенные пациентом, и качество жизни, связанное со здоровьем (HRQL), были собраны в электронном режиме с помощью EORTC QLQ-C30 и модуля рака легкого (EORTC QLQ-LC13). LC13 сначала проводили 1 раз в неделю в течение первых 6 нед, затем каждые 3 нед до и после прогрессирования. С30 оценивали каждые 6 нед до и после прогрессирования. В исходном исследовании не выявлено различий между симптомами, сообщенными пациентами, их функциональным состоянием или HRQL групп Тагриссо и компараторов EGFR TKI (гефитиниб или эрлотиниб). Комплаенс в течение первых 9 мес был преимущественно высоким (≥70%) и подобным в обеих группах.
Анализ основных симптомов рака легкого. Данные, собранные с начала исследования до 9-го месяца, демонстрировали аналогичные улучшения в группах сравнения Тагриссо и EGFR TKI по 5 заранее определенным основным симптомам, которые были сообщены пациентами (РСП) (кашель, одышка, боль в груди, утомляемость и потеря аппетита), с уменьшением выраженности кашля с установленными клинически значимыми границами. До 9-го месяца не отмечено клинически значимых различий в симптомах, о которых сообщали пациенты, между группами Тагриссо и EGFR TKI (оценивалось по разнице ≥10 баллов).
Анализ HRQL и улучшение физического функционирования. Обе группы сообщали о подобных улучшениях в большинстве доменов функционирования и глобального состояния здоровья/HRQL, что свидетельствует об улучшении общего состояния здоровья пациентов. До 9-го месяца не выявлено клинически значимых различий между Тагриссо и EGFR TKI в функционировании или HRQL.
Пациенты — участники исследования AURA3 с НМРЛ и наличием мутации T790M, которые ранее уже получали лечение. Эффективность и безопасность препарата Тагриссо для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ с наличием мутации T790M, у которых заболевание прогрессировало на фоне терапии EGFR TKI или после ее завершения, доказаны в рандомизированном открытом активно контролируемом исследовании ІІІ фазы (AURA3). Все пациенты должны были иметь НМРЛ с мутацией EGFR T790M, выявленной с помощью анализа cobas EGFR, который выполнялся в центральной лаборатории перед рандомизацией. Состояние мутации T790M также оценивали с помощью циркулирующей опухолевой ДНК, выделенной из образца плазмы крови в ходе отбора. Первичным показателем эффективности была ВБП по оценке исследователя. Дополнительными показателями эффективности были ЧОО, продолжительность ответа и ОВ по оценке исследователя.
Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 (Тагриссо: двухкомпонентная химиотерапия на основе платины) для лечения Тагриссо (n=279) или двухкомпонентной химиотерапией на основе платины (n=140). Рандомизацию стратифицировали по этническому происхождению (пациенты монголоидной и других рас). Пациенты в группе Тагриссо получали препарат в дозе 80 мг перорально 1 раз в сутки до появления признаков непереносимости терапии или до заключения исследователя об отсутствии пользы для пациента от продолжения такого лечения. Химиотерапия состояла из пеметрекседа 500 мг/м² с карбоплатином AUC5 или пеметрекседа 500 мг/м² с цисплатином 75 мг/м² в 1-е сутки каждого 21-дневного цикла до 6 циклов. Пациенты, у которых заболевание не прогрессировало после 4 циклов химиотерапии на основе платины, могли принимать поддерживающую терапию пеметрекседом (пеметрексед 500 мг/м² в 1-е сутки каждого 21-дневного цикла). Пациенты в группе химиотерапии, у которых наблюдалось объективное прогрессирование по данным рентгенографии (по оценке исследователя и подтверждено независимой централизованной экспертизой данных визуализации), имели возможность начать лечение препаратом Тагриссо.
Базовые демографические данные и характеристики болезни общей исследуемой популяции: средний возраст 62 года, ≥75 лет (15%), женский пол (64%), европеоидная раса (32%), монголоидная раса (65%), никогда не курили (68%) ), функциональный статус по классификации ВОЗ 0 или 1 (100%). 54% пациентов имели висцеральные метастазы вне грудной клетки, в том числе 34% с метастазами в ЦНС (выявленными в месте поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предварительной операцией, и/или предварительной лучевой терапией метастазов в ЦНС) и 23% с метастазами в печень. У 41% пациентов отмечено метастатическое заболевание костей.
В исследовании AURA3 доказано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших лечение препаратом Тагриссо, по сравнению с химиотерапией.
Результаты исследования AURA3 относительно эффективности по оценке исследователя представлены в табл. 4. Данные по ОВ являются недоработанными на момент этого первичного анализа ОВ.
Таблица 4. Результаты исследования AURA3 относительно эффективности по оценке исследователя

Все результаты по эффективности представлены по оценке исследователя на основании критериев RECIST.
¹Первый анализ ОВ проводился при 67% зрелости данных. ДИ для ОР согласовано с предварительными промежуточными анализами. При анализе ОВ не вносилась поправка на потенциальное влияние перехода 99 (71%) пациентов группы химиотерапии на дальнейшее лечение осимертинибом.
²Результаты по ЧОО и продолжительности ответа по оценке исследователя согласовывались с полученными по оценке ОНЦЭГ. ЧОО по оценке ОНЦЭГ составила 64,9% (95% ДИ 59,0–70,5) для осимертиниба и 34,3% (95% ДИ 26,5–42,8) для химиотерапии; продолжительность ответа по оценке исследователя составила 11,2 мес (95% ДИ 8,3–НР) для осимертиниба и 3,1 мес (95% ДИ 2,9–4,3) для химиотерапии.
Анализ чувствительности ВБП был проведен ОНЦЭГ и показал, что медиана ВБП составила 11,0 мес для группы лечения Тагриссо по сравнению с 4,2 мес для группы химиотерапии. Анализ показал эффект лечения (ОР 0,28; 95% ДИ 0,20–0,38), который согласовывался с оценкой исследователя.
Клинически значимое улучшение ВБП с ОР<0,50 в пользу пациентов, принимавших препарат Тагриссо, по сравнению с теми, кто получал химиотерапию, стабильно наблюдалось во всех проанализированных определенных заранее группах, включая группы по этническому происхождению, возрасту, полу, курению в анамнезе и наличию мутации EGFR (делеция Exon 19 и L858R).
Данные по эффективности препарата у пациентов с метастазами в ЦНС в исследовании AURA3. Пациенты с бессимптомными стабильными метастазами в головной мозг, которые не нуждались в лечении стероидами на протяжении 4 нед до начала исследуемого лечения, могли быть рандомизированы в исследовании. Оценка ОНЦЭГ эффективности при метастазах в ЦНС согласно критериям RECIST (версия 1.1) в подгруппе из 116/419 (28%) пациентов с метастазами в ЦНС, выявленными по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне, представлена в табл. 5.
Таблица 5. Эффективность для ЦНС по оценке ОНЦЭГ у пациентов с метастазами в ЦНС, выявленными по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне, в исследовании AURA3

¹ЧОО ЦНС и продолжительность ответа, определенные в соответствии с критериями RECIST (версия 1.1) ОНЦЭГ из ЦНС в популяции пациентов, у которых можно оценить ответ (пригодны для измерения очага в ЦНС на исходном уровне по оценке ОНЦЭГ): n=30 для Тагриссо и n=16 для химиотерапии.
²На основе данных только пациентов с ответом; продолжительность ответа определяли как время от даты первого документального подтверждения ответа (полного или частичного ответа) до прогрессирования или случая смерти; частоту контроля заболевания определяли как долю пациентов с ответом (полным или частичным ответом) или стабильным заболеванием ≥6 нед.
³ВБП со стороны ЦНС определена согласно критериям RECIST (версия 1.1) ОНЦЭГ из ЦНС в популяции пациентов для полного анализа (пригодные и непригодные для измерения очага в ЦНС на исходном уровне по оценке ОНЦЭГ): n=75 для Тагриссо и n=41 для химиотерапии.
Значение ОР <1 свидетельствует в пользу препарата Тагриссо.
В исследовании AURA3 показано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, принимавших препарат Тагриссо, по сравнению с теми, кто получал химиотерапию, независимо от состояния метастазов в ЦНС на момент введения в исследование.
Результаты по сообщениям пациентов. Сообщения пациентов о симптомах и связанном с состоянием здоровья качестве жизни (HRQL) собирались в электронном виде с помощью анкеты EORTC QLQ-C30 и ее модуля для рака легкого (EORTC QLQ-LC13). Анкету LC13 сначала заполняли 1 раз в неделю в течение первых 6 нед, затем каждые 3 нед до и после прогрессирования. C30 оценивали каждые 6 нед до и после прогрессирования.
Анализ ключевых симптомов рака легкого. Препарат Тагриссо обеспечил уменьшение выраженности симптомов рака легкого, о которых сообщали пациенты, по сравнению с химиотерапией, что доказывает статистически значимое различие в среднем изменении от исходного уровня по сравнению с химиотерапией в течение всего периода от рандомизации и до 6 мес для 5 выбранных заранее симптомов (потеря аппетита, кашель, боль в грудной клетке, одышка и повышенная утомляемость), как это показано в табл. 6.
Таблица 6. Смешанная модель повторных измерений — ключевые симптомы рака легкого — среднее изменение от исходного уровня у пациентов группы лечения Тагриссо по сравнению с химиотерапией

Данные в отношении скорректированного среднего значения и рассчитанные различия, полученные с помощью анализа смешанной модели повторных измерений. Модель включала пациента, лечение, визит, взаимодействие между лечением и визитом, оценку симптомов на исходном уровне и взаимодействие между оценкой симптомов на исходном уровне и визитом с использованием неструктурированной ковариационной матрицы.
Анализ HRQL и улучшение физических функций. Пациенты, принимавшие препарат Тагриссо, имели значительно лучшие шансы достичь в течение периода исследования клинически значимого улучшения на 10 и больше баллов общего состояния здоровья и физических функций (по данным анкеты EORTC-C30) по сравнению с химиотерапией. Отношение шансов для общего состояния здоровья 2,11 (95% ДИ 1,24–3,67, p=0,007), ОР для физических функций 2,79 (95% ДИ 1,50–5,46; p=0,002).
Пациенты с НМРЛ и наличием мутации T790M, которые ранее уже получали лечение.
Исследование AURAex и AURA2. Проведены два открытых клинических исследования, AURAex (расширенная когорта II фазы (n=201)) и AURA2 (n=210), при участии пациентов с раком легкого с наличием мутации EGFR T790M, у которых наблюдалось прогрессирование болезни на фоне ранее полученных одного или нескольких курсов системной терапии, включавшей EGFR TKI. Все пациенты имели НМРЛ с мутацией EGFR T790M, выявленной с помощью анализа cobas EGFR, который проводился в центральной лаборатории до начала лечения. Состояние мутации T790M также оценивали ретроспективно с помощью циркулирующей опухолевой ДНК, выделенной из образца плазмы крови в ходе отбора. Все пациенты принимали препарат Тагриссо в дозе 80 мг 1 раз в сутки. Первичными показателями эффективности в этих двух исследованиях были ЧОО по критериям RECIST (версия 1.1) по оценке ОНЦЭГ. Вторичные показатели эффективности включали продолжительность ответа и ВБП.
Базовые демографические данные и характеристики болезни общей исследуемой популяции (AURAex и AURA2): средний возраст 63 года, 13% пациентов в возрасте ≥75 лет, женский пол (68%), европеоидная раса (36%), монголоидная раса (60%). Все пациенты ранее получили хотя бы одну линию терапии. 31% (N=129) пациентов получили ранее 1 линию терапии (только EGFR TKI), 69% (N=282) — ранее 2 или более линий терапии. 72% пациентов никогда не курили, 100% пациентов имели оценку общего состояния по классификации ВОЗ 0 или 1.
У 59% пациентов отмечены висцеральные метастазы вне грудной клетки, в том числе 39% с метастазами в ЦНС (идентифицированными по локализации очага в ЦНС на исходном уровне, в медицинском анамнезе и/или до хирургического вмешательства, и/или до начала лучевой терапии по поводу метастазов в ЦНС) и 29% с метастазами в печень. У 47% пациентов выявлена метастатическая болезнь костей.
Медиана продолжительности последующего наблюдения ВБП составила 12,6 мес.
У 411 пациентов с мутацией EGFR T790M, которые ранее уже получали лечение, общая ЧОО по оценке ОНЦЭГ составила 66% (95% ДИ 61–71). У пациентов с ответом, подтвержденным ОНЦЭГ, медиана продолжительности ответа составила 12,5 мес (95% ДИ 11,1–НР). ЧОО по оценке ОНЦЭГ в исследовании AURAex составила 62% (95% ДИ 55–68) и 70% (95% ДИ 63–77) в исследовании AURA2. Медиана ВБП составила 11,0 мес (95% ДИ 9,6–12,4).
ЧОО по оценке ОНЦЭГ >50% наблюдалась во всех проанализированных определенных заранее группах, в том числе в группах по линии терапии, этнической принадлежности, возрасту и региону.
У 85% (223/262) популяции пациентов, у которых было возможно оценить ответ, выявлен документально подтвержденный ответ на момент первого сканирования (6 нед), у 94% (247/262) — документально подтвержденный ответ на момент второго сканирования (12 нед).
Данные по эффективности при метастазах в ЦНС в исследованиях II фазы (AURAex и AURA2). Оценка ОНЦЭГ эффективности при метастазах в ЦНС согласно критериям RECIST (версии 1.1) проводилась в подгруппе из 50 (всего 411) пациентов, у которых по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне выявлены пригодные для измерения метастазы в ЦНС. ЧОО ЦНС составила 54% (27/50 пациентов; 95% ДИ 39,3–68,2), 12% составляли случаи полного ответа.
Клинические исследования с участием пациентов с НМРЛ de novo с мутацией EGFR T790M не проводились.
Педиатрическая группа. Европейское агентство по лекарственным средствам освободило разработчика от обязательства предоставлять результаты исследований препарата Тагриссо во всех подгруппах педиатрической популяции при НМРЛ (см. ПРИМЕНЕНИЕ, где приведена информация о применении у детей).
Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели осимертиниба изучались у здоровых добровольцев и пациентов с НМРЛ. По данным популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся клиренс осимертиниба составляет 14,3 л/ч, кажущийся объем распределения составляет 918 л, а терминальный Т_½ — около 44 ч. AUC и C_max возрастают пропорционально дозе в диапазоне доз 20–240 мг. Прием осимертиниба 1 раз в сутки приводит примерно к 3-кратному накоплению с достижением равновесного уровня экспозиции через 15 дней лечения. В равновесном состоянии плазменные концентрации циркулирующего препарата обычно сохраняются в пределах 1,6-кратного диапазона в течение 24-часового интервала между приемами препарата.
Всасывание. После перорального применения препарата Тагриссо C_max осимертиниба достигается при средней t_max 6 (3–24) ч, с несколькими пиками, которые наблюдаются в течение первых 24 ч у некоторых пациентов. Биодоступность препарата Тагриссо не определялась. По результатам клинического фармакокинетического исследования с участием пациентов, принимавших препарат в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC возрастает на 6% (90% ДИ 5–19), а C_max уменьшается на 7% (90% ДИ 19–6)). У здоровых добровольцев, принимавших таблетки 80 мг на фоне повышения рН желудка под влиянием приема омепразола в течение 5 дней, экспозиция осимертиниба не менялась (AUC и C_max увеличились на 7 и 2% соответственно) с 90% ДИ для отношения экспозиций, который попадает в диапазон 80–125%.
Распределение. Рассчитанный на основе данных для популяции средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует об активном распределении в тканях. In vitro связывание осимертиниба с белками плазмы крови составляет 94,7% (5,3% свободного). Доказано также, что осимертиниб ковалентно связывается с белками плазмы крови крыс и человека, альбумином плазмы крови и гепатоцитами крыс и человека.
Биотрансформация. Исследования in vitro показывают, что осимертиниб метаболизируется с участием CYP 3A4 и CYP 3A5. Возможно существование альтернативных метаболических путей, которые на сегодня не изучены в исследованиях in vitro. Идентифицировано два фармакологически активных метаболита (AZ7550 и AZ5104) в плазме крови доклинических видов и у человека после приема внутрь осимертиниба; AZ7550 демонстрирует фармакологический профиль, подобный таковому препарата Тагриссо, тогда как AZ5104 характеризуется большей мощностью по отношению к EGFR — как мутантного, так и дикого типа. Оба метаболита медленно появляются в плазме крови после введения препарата Тагриссо пациентам с медианой t_max 24 (4–72) и 24 (6–72) ч соответственно. В плазме крови человека собственно осимертиниб составляет 0,8%, а 2 метаболита — 0,08 и 0,07% общей радиоактивности, при этом большая часть радиоактивного материала ковалентно связывается с белками плазмы крови. Среднее геометрическое значение экспозиции AZ5104 и AZ7550 в пересчете на AUC составляет около 10% равновесной экспозиции осимертиниба для каждого из метаболитов.
Основными метаболическими путями осимертиниба являются окисление и деалкилирование. По меньшей мере 12 компонентов выявлено в объединенных образцах мочи и кала людей, при этом 5 компонентов составляли >1% дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 — 1,9; 6,6 и 2,7% дозы, как цистеиниловый аддукт (M21) и неизвестный метаболит (M25) — 1,5 и 1,9% дозы соответственно.
По результатам исследований in vitro, осимертиниб является конкурентным ингибитором CYP 3A4/5, но не CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1 при клинически значимых концентрациях. По результатам исследований in vitro, осимертиниб не является ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 в печени при клинически значимых концентрациях. Ингибирование UGT1A1 в кишечнике возможно, но его клинические последствия неизвестны.
Выведение. После однократного перорального применения в дозе 20 мг 67,8% дозы определено в кале (1,2% в виде исходного соединения), тогда как 14,2% принятой дозы (0,8% в виде исходного соединения) выявлено в моче в течение 84 дней сбора образцов. Неизмененный осимертиниб составляет около 2% выведенного препарата, 0,8% выводится с мочой, а 1,2% — с калом.
Взаимодействие с транспортными белками. Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. In vitro осимертиниб не угнетает OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2K при клинически значимых концентрациях.
По данным исследований in vitro, осимертиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но клинически значимое взаимодействие с лекарственными средствами под воздействием осимертиниба в клинических дозах маловероятно. На основе данных in vitro установлено, что осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Особые категории пациентов. По результатам популяционного фармакокинетического анализа (n=1367), не выявлено клинически значимой зависимости между прогнозируемой экспозицией в равновесном состоянии (AUC_ss) и возрастом (диапазон: 25 лет–91 год), полом (65% женщин), этнической принадлежностью (включая лиц европеоидной, монголоидной расы, в частности японцев и китайцев, и пациентов негроидной расы) и курением (n=34 курильщика, n=419 бывших курильщиков) пациентов. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что масса тела являлась существенной ковариатой, приводящей к изменению менее чем на 20% AUC_ss осимертиниба, ожидаемой в диапазоне массы тела от 88 до 43 кг соответственно (95% до 5% квантили) по сравнению с AUC_ss для медианной массы тела 61 кг. Учитывая предельные значения массы тела от <43 до >88 кг, отношение метаболита AZ5104 колебалось от 11,8 до 9,6%, тогда как отношение метаболита AZ7550 — от 12,8 до 8,1% соответственно. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа альбумин сыворотки крови являлся значимой ковариатой, обусловливающей изменения <30% AUC_ss осимертиниба, ожидаемые в диапазоне уровня альбумина в сыворотке крови 29–46 г/л соответственно (95% до 5% квантили) по сравнению с AUC_ss для медианного исходного уровня альбумина в сыворотке крови 39 г/л. Такие изменения экспозиции из-за разницы массы тела или исходного уровня альбумина в сыворотке крови не считаются клинически значимыми.
Нарушение функции печени. Осимертиниб выделяется преимущественно печенью. В клиническом исследовании у пациентов с различными типами распространенных солидных опухолей и с нарушением функции печени легкой (класс A по шкале Чайлда — Пью, средний балл — 5,3, n=7) или умеренной (класс B по шкале Чайлда — Пью, средний балл — 8,2, n=5) степени не выявлено увеличения экспозиции препарата по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=10) после однократного приема 80 мг Тагриссо. Соотношение средних геометрических значений (90% ДИ) AUC и C_max осимертиниба составило 63,3% (47,3–84,5) и 51,4% (36,6–72,3) у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и 68,4% (49,6–94,2) и 60,7% (41,6–88,6) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени; AUC и C_max метаболита AZ5104 составляли 66,5% (43,4–101,9) и 66,3% (45,3–96,9) у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и 50,9% (31,7–81,6) и 44,0% (28,9–67,1) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени по сравнению с экспозицией препарата у пациентов с нормальной функцией печени. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не выявлено зависимости между маркерами функции печени (АлАТ, АсАТ, билирубин) и экспозицией осимертиниба. Доказано, что маркер нарушения функции печени — альбумин в сыворотке крови влияет на фармакокинетику осимертиниба. В проведенные клинические исследования не включали пациентов с уровнями АсАТ или АлАТ >2,5 верхней границы нормы (ВГН) или если изменения были обусловлены основным злокачественным заболеванием, — >5,0 ВГН, или с уровнем общего билирубина >1,5 ВГН. По результатам фармакокинетического исследования с участием 1344 пациентов с легким нарушением функции печени, 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени и 1216 пациентов с нормальной функцией печени, экспозиция осимертиниба у всех пациентов была практически одинаковой. Имеющиеся данные о больных с тяжелым нарушением функции печени ограничены (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции почек. В клиническом исследовании после однократного перорального применения препарата Тагриссо в дозе 80 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr 15—<30 мл/мин; n=7) AUC увеличилась в 1,85 раза (90% ДИ 0,94–3,64), а C_max увеличилась в 1,19 раза (90% ДИ 0,69–2,07) по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией почек (CLcr ≥90 мл/мин; n=8). Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 593 пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (CLcr) 60 —<90 мл/мин), 254 пациентов с умеренным нарушением функции почек (CLcr 30 —<60 мл/мин), 5 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CLcr 15—<30 мл/мин) и 502 пациентов с нормальной функцией почек (CLcr ≥90 мл/мин), экспозиция осимертиниба у всех пациентов была практически одинаковой. Пациентов с CLcr ≤10 мл/мин не включали в клинические исследования.
Пациенты с метастазами в головной мозг. Снимки позитронно-эмиссионной томографии после введения микродоз [¹¹C]осимертиниба пациентам с EGFR-мутированным НМКРЛ и метастазами в головной мозг (n=4) и здоровым добровольцам (n=7) показали, что соотношение концентраций лекарственного средства в головном мозге к плазме крови (Kp) было подобным, и что [¹¹C]осимертиниб быстро преодолевал ГЭБ и равномерно распределялся во всех участках головного мозга как у пациентов, так и у здоровых добровольцев.

Тагриссо в качестве монотерапии применяют у взрослых:
— как адъювантную терапию после полной резекции опухоли у взрослых пациентов со стадией IB–IIIA НМРЛ, имеющей мутации EGFR: делеции в экзоне 19 или замену (L858R) в экзоне 21 (см. Фармакодинамика);
— как терапию первой линии местно-распространенного или метастатического НМРЛ с активирующими мутациями EGFR;
— для лечения местно-распространенного или метастатического НМРЛ с положительным статусом мутации Т790М EGFR.

лечение препаратом Тагриссо следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
Решая вопрос о применении препарата Тагриссо, необходимо определить наличие мутации EGFR (в образцах опухоли для адъювантной терапии и образцах опухоли или плазмы крови при местно-распространенном раке или метастазах) с помощью валидированного метода анализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дозы. Рекомендованная доза составляет 80 мг осимертиниба 1 раз в сутки.
Пациенты должны получать лечение в адъювантном режиме до рецидива заболевания или развития неприемлемой токсичности. Продолжительность лечения более 3 лет не изучалась.
Пациенты с местно-распространенным или метастатическим раком легких должны получать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Если прием очередной дозы препарата Тагриссо пропущен, дозу следует принять, за исключением случаев, когда до следующего планового приема осталось меньше 12 ч.
Препарат Тагриссо следует принимать в одно и то же время дня, независимо от приема пищи.
Коррекция дозы. В зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости могут потребоваться прерывание приема и/или снижение дозы препарата. Если необходимо, следует снизить дозу до 40 мг 1 раз в сутки.
Указания по снижению дозы в связи с побочными реакциями токсичности представлены в табл. 7.
Таблица 7. Рекомендованные дозы коррекции Тагриссо

^aИнтенсивность клинических побочных реакций определяют по Общим терминологическим критериям для нежелательных реакций (СТСАЕ) Национального института рака (NCI), США (версия 4.0).
^bДля получения дополнительной информации см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Q–Tc — интервал Q–T с поправкой на ЧСС.
Особые категории пациентов. Коррекции дозы в соответствии с возрастом, массой тела, половой, этнической принадлежностью или наличием привычки к курению не требуется (см. Фармакокинетика).
Нарушение функции печени. По результатам клинических исследований установлено, что коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой (класс A по шкале Чайлда — Пью) или умеренной (класс B по шкале Чайлда — Пью) степени не требуется.
Аналогично на основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (общий билирубин ≤ВГН и АсАТ> ВГН или общий билирубин >1,0–1,5 × ВГН и любой уровень АсАТ) или умеренным нарушением функции печени (общий билирубин в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы и любой уровень АсАТ) не рекомендуется. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлены. Пока не появятся дополнительные данные, применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется (см. Фармакокинетика).
Нарушение функции почек. Согласно результатам клинических исследований и популяционного фармакокинетического анализа коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени не требуется. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr <15 мл/мин, расчет по формуле Кокрофта — Голта) или для пациентов на диализе не установлены. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с осторожностью (см. Фармакокинетика).
Способ применения. Это лекарственное средство предназначено только для перорального приема. Таблетку необходимо глотать целиком, запивая жидкостью, не измельчая, не разделяя и не разжевывая ее.
Если пациент не может проглотить таблетку, ее можно растворить в 50 мл негазированной воды. Для этого таблетку помещают в воду, не измельчая, размешивают до полного растворения и немедленно глотают. Чтобы быть уверенным, что в стакане ничего не осталось, добавляют еще полстакана воды и немедленно выпивают. Другие жидкости добавлять не следует.
Если необходимо введение препарата через назогастральный зонд, поступают так же, как описано выше, но используют объем 15 мл для начального растворения и 15 мл для выполаскивания остатков. Полученные 30 мл жидкости следует ввести через назогастральный зонд согласно инструкции его производителя и должным образом промыть трубку водой. Растворенную таблетку и остаток воды следует принять в течение 30 мин с момента добавления таблетки в воду.
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Тагриссо детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Не следует применять одновременно с препаратом Тагриссо зверобой (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

краткое описание профиля безопасности
Исследования у пациентов с НМРЛ с положительным статусом мутации EGFR. Описанные ниже данные отражают применение препарата Тагриссо у 1142 пациентов с НМРЛ с наличием мутации EGFR.
Эти пациенты принимали препарат Тагриссо в дозе 80 мг/сут в двух рандомизированных исследованиях III фазы (FLAURA, первая линия терапии, и AURA3, вторая линия), двух исследованиях одной группы (AURAex и AURA2 — вторая линия терапии или более) и одном исследовании I фазы (AURA1, первая линия терапии или более) (см. Фармакодинамика).
Большинство побочных реакций соответствовало критериям 1-й или 2-й степени тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями были диарея (47%), сыпь (45%), паронихия (33%), сухость кожи (32%) и стоматит (24%). Побочные реакции 3-й и 4-й степени тяжести в обоих исследованиях составили 10 и 0,1% соответственно. У пациентов, принимавших препарат Тагриссо в дозе 80 мг/сут, снижение дозы вследствие побочных реакций отмечено у 3,4% пациентов. Случаи отмены препарата вследствие побочной реакции составляли 4,8%.
В клинических исследованиях были исключены пациенты с анамнезом интерстициальной болезни легких, медикаментозной интерстициальной болезни легких, радиационного пневмонита, которые требовали лечения стероидами, или по каким-либо признакам клинически активной интерстициальной болезни легких в медицинском анамнезе. Пациентов с клинически значимыми отклонениями от нормы ритма или проводимости по данным ЭКГ в покое (например с длительностью интервала Q–Tc >470 мс) в эти исследования не включали. У пациентов определяли фракцию выброса левого желудочка в процессе отбора и в дальнейшем каждые 12 нед.
Перечень побочных реакций. Побочные реакции представлены по категориям частоты в табл. 8 на основе частоты сообщений о сравнении побочных реакций в объединенном наборе данных о 1142 пациентах с НМРЛ с наличием мутации EGFR, которые ранее уже получали лечение и принимали препарат Тагриссо в дозе 80 мг/сут в исследованиях FLAURA, AURA3, AURAex и AURA2 и AURA1.
Побочные реакции перечислены по системам органов согласно медицинскому словарю для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждой группы по системам органов побочные реакции расположены в порядке убывания частоты. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Кроме этого, соответствующие категории частоты побочных реакций представлены согласно критериям Совета международных организаций медицинских наук (CIOMS III) следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных).
Таблица 8. Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA^a

^aДанные представляют собой совокупность данных исследований FLAURA и AURA, AURA3AURAex AURA2 и AURA1, обобщены только реакции, которые наблюдались у пациентов, принявших хотя бы одну дозу препарата Тагриссо как рандомизированное лечение.
^bОбщие терминологические критерии для побочных реакций (СТСАЕ) Национального института рака (NCI), США (версия 4.0).
^cВключает следующие случаи: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, дефект эпителия роговицы.
^dВключая такие случаи: интерстициальная болезнь легких и пневмонит.
^eСообщено о 5 реакциях 5-й степени тяжести согласно CTCAE (летальных).
^fВключает следующие случаи: образование язв в полости рта, стоматит.
^gВключает следующие случаи: акне, дерматит, акнеформный дерматит, медикаментозная сыпь, эритема, фолликулит, пустулы, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.
^hВключает следующие случаи: нарушения со стороны ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, пигментация ногтей, нарушение со стороны ногтей, токсические изменения со стороны ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, бугристость ногтей, онихалгия, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.
ⁱВключает в себя сухость кожи, экзему, трещины кожи, ксеродерму, ксероз.
^jВключает в себя зуд, генерализованный зуд, зуд век.
^k5 из 1479 пациентов в исследованиях ADAURA, AURA и FLAURA сообщали о полиморфной эритеме. Также получены пострегистрационные сообщения о полиморфной эритеме, в том числе 7 сообщений из пострегистрационного мониторингового исследования (N=3578).
^lРасчётная частота. Верхний предел 95% ДИ для точечной оценки составляет 3/1142 (0,3%)/
^mОдно событие было зарегистрировано в послерегистрационном исследовании, частота получена из исследований ADAURA, FLAURA и AURA и послерегистрационного исследования (N=5057).
ⁿ Соответствует частоте пациентов с удлинением интервала Q–T_cF >500 мс.
^oПредставлена частота отклонений лабораторных показателей, а не частота зарегистрированных побочных реакций.
^pСоответствует снижению на 10 или более процентных пунктов и менее чем на 50%
Описание отдельных нежелательных реакций
Интерстициальная болезнь легких. В исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA частота интерстициальной болезни легких составила 11% среди пациентов-японцев, 1,6% — среди пациентов монголоидной расы (но не японцев) и 2,5% у пациентов немонголоидной расы. Медиана времени до начала интерстициальной болезни легких или подобных ей побочных реакций — 84 дня (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Удлинение интервала Q–Tc. Из 1479 пациентов, участвовавших в исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA, получавших лечение препаратом Тагриссо в дозе 80 мг, у 0,8% пациентов (n=12) интервал Q–Tc составлял >500 мс, а у 3,1% пациентов (n=46) отмечалось увеличение по сравнению с исходным значением интервала Q–Tc более чем на 60 мс. По результатам фармакокинетического/фармакодинамического анализа, прогнозируется возрастание величины удлинения интервала Q–Tc, зависящее от концентрации препарата Тагриссо. О случаях аритмии, связанных с длиной интервала Q–Tc, в исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA не сообщается (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).
Эффекты со стороны ЖКТ. В исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA диарея зарегистрирована у 47% пациентов, из них у 38% — реакции 1-й степени тяжести, у 7,9% — реакции 2-й степени и у 1,4% — реакции 3-й степени; реакций 4-й или 5-й степени не зарегистрировано. Снижение дозы потребовалось у 0,3% пациентов, а перерыв в лечении исследуемым препаратом — у 2%.
Четыре реакции (0,3%) обусловили отличие исследуемого препарата. В исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA3 медиана времени до появления побочной реакции составляла 22, 19 и 22 дня соответственно, а медиана продолжительности реакции 2-й степени тяжести — 11, 19 и 6 дней соответственно.
Гематологические события. В начале лечения препаратом Тагриссо наблюдали снижение среднего количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Со временем эти показатели стабилизировались, а затем оставались выше нижней границы нормы. Сообщалось о таких побочных реакциях, как лейкопения, лимфопения, нейтропения и тромбоцитопения, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести и не приводили к прерыванию лечения. На фоне лечения осимертинибом были зарегистрированы единичные случаи апластической анемии, в том числе с летальным исходом. Прием осимертиниба следует прекратить пациентам с подтвержденной апластической анемией (см. ПРИМЕНЕНИЕ И ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты пожилого возраста. В исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA3 (n=1479) 43% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, 12% — 75 лет и старше. По сравнению с более молодыми людьми (<65 лет), у пациентов в возрасте ≥65 лет чаще сообщалось о побочных реакциях, которые обусловили изменения дозы исследуемого препарата (перерывы в приеме или снижение дозы) (16 и 9%). Типы зарегистрированных побочных реакций были одинаковыми независимо от возраста пациентов. У пациентов старшего возраста чаще наблюдались побочные реакции 3-й или более высокой степени по сравнению с молодыми пациентами (13,4 и 9,3%). В общем разницы в эффективности лечения между пожилыми и более молодыми пациентами не отмечено. Аналогичная картина по безопасности и эффективности наблюдалась при анализе данных исследований II фазы AURA.
Низкая масса тела. Пациенты с низкой массой тела (<50 кг), которые получали Тагриссо в дозе 80 мг, сообщали о более высокой частоте побочных реакций степени ≥3-й (46% против 31%) и увеличении Q–Tc (12% против 5%), чем пациенты с большей массой тела (≥50 кг).
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

оценка статуса по мутации EGFR. При решении вопроса применения Тагриссо в качестве адъювантной терапии взрослым пациентам с НМРЛ после полной резекции опухоли важным условием пригодности пациентов к лечению является положительный статус мутации EGFR (делеции в экзоне 19 (Ex19del) или замена мутации (L858R2) в экзоне 21). Необходимо провести валидированный метод анализа в клинической лаборатории с использованием ДНК опухолевой ткани, полученной после биопсии или хирургического образца.
Решая вопрос применения Тагриссо для лечения местно-распространенного или метастатического НМРЛ, необходимо определить положительный статус относительно мутации EGFR. Следует провести валидированный анализ с использованием опухолевой ДНК, полученной из образца ткани, или циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови.
Положительный результат определения мутации EGFR (активирующие мутации EGFR для терапии первой линии или мутации T790M после прогрессирования на фоне или после EGFR ITK) с помощью анализа ткани или плазмы крови свидетельствует, что пациенту подходит лечение препаратом Тагриссо. Однако если используется анализ на циркулирующую опухолевую ДНК в плазме крови и его результат отрицательный, рекомендуется по возможности провести контрольный анализ ткани, учитывая вероятность ложно-отрицательного результата анализа плазмы крови.
Необходимо использовать только достоверный, надежный и чувствительный анализ с доказанной эффективностью при определении мутации EGFR.
Интерстициальная болезнь легких. Тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициальной болезни легких или подобные ей побочные реакции (например пневмонит) наблюдались у пациентов, принимавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях. В большинстве случаев после перерыва в лечении достигнуто улучшение состояния или выздоровление. Пациентов с интерстициальной болезнью легких, медикаментозной интерстициальной болезнью легких, радиационным пневмонитом, которые требовали лечения стероидами, в анамнезе или с какими-либо признаками клинически активной интерстициальной болезни легких не включали в клинические исследования (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Интерстициальная болезнь легких или подобные ей побочные реакции (например пневмонит) зарегистрированы у 3,7% из 1479 пациентов, принимавших Тагриссо в исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA. Сообщалось о пяти летальных исходах при местно-распространенном раке или метастазах. О летальных случаях на фоне адъювантной терапии не сообщалось. Частота интерстициальной болезни легких составила 10,9% среди пациентов-японцев, 1,6% — больных монголоидной расы и 2,5% у пациентов другого (немонголоидной расы) происхождения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Необходимо провести тщательное обследование всех пациентов с острым проявлением и/или непонятным увеличением выраженности симптомов со стороны органов дыхания (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Лечение препаратом следует приостановить, пока не будет выяснена причина этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, препарат Тагриссо следует отменить и начать в случае необходимости соответствующее лечение. Возможность повторного введения Тагриссо следует рассматривать только после тщательной оценки пользы и риска для определенного пациента.
Синдром Стивенса — Джонсона. Сообщения о случаях синдрома Стивенса — Джонсона в связи с лечением Тагриссо поступали редко. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах этой патологии. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о синдроме Стивенса — Джонсона, следует немедленно прекратить применение Тагриссо временно или окончательно.
Удлинение интервала Q–Tc. Удлинение интервала Q–Tc отмечают у пациентов, принимающих препарат Тагриссо. Удлинение интервала Q–Tc может привести к повышению риска желудочковой тахиаритмии (например желудочковой тахикардии по типу пируэт) или внезапной смерти. О случаях аритмии в исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA не сообщается (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациентов с клинически значимыми отклонениями ритма или проводимости от нормы по данным ЭКГ в покое (например интервал Q–Tc >470 мс) в эти исследования не включали (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
По возможности следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала Q–T. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного баланса или у тех, кто принимает лекарственные средства, которые могут вызывать удлинение интервала Q–Tc, необходимо обеспечить периодический контроль функции сердца с помощью ЭКГ и уровня электролитов. Если у пациента развивается удлинение интервала Q–Tc >500 мс согласно данным по крайней мере двух отдельно записанных ЭКГ, лечение следует приостановить, пока значение интервала Q–Tc не достигнет <481 мс или вернется к исходному уровню, если интервал Q–Tc составляет ≥481 мс; после этого прием препарата Тагриссо можно восстановить в сниженной дозе, как это показано в табл. 4. Следует окончательно отменить осимертиниб, если у пациента развивается удлинение интервала Q–Tc в сочетании с одним из следующих проявлений: желудочковая тахиаритмия по типу пируэт (torsade de pointes), полиморфная желудочковая тахикардия, симптомы тяжелой аритмии.
Изменения сократительной способности сердечной мышцы. В клинических исследованиях наблюдалось уменьшение фракции выброса левого желудочка на 10% и более, а уменьшение более чем на 50% отмечено у 3,9% (40/1233) пациентов, принимавших препарат Тагриссо и прошедших оценку фракции выброса левого желудочка на исходном уровне и по крайней мере одну контрольную оценку этого показателя. Для пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и с состояниями, которые могут влиять на фракцию выброса левого желудочка, следует обеспечить кардиологический мониторинг, в том числе оценку фракции выброса левого желудочка на исходном уровне и во время лечения. Если во время лечения у пациентов отмечают значимые признаки/симптомы со стороны сердца, следует обеспечить кардиологический мониторинг, включающий оценку фракции выброса левого желудочка. В плацебо-контролируемом исследовании адъювантной терапии (ADAURA) у 1,6% (5/312) пациентов, получавших Тагриссо, и у 1,5% (5/331) пациентов, получавших плацебо, фракция выброса левого желудочка уменьшилась на ≥10% или резко снизилась до <50%.
Кератит наблюдали у 0,7% (n=10) из 1479 пациентов, принимавших препарат Тагриссо в исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA. Пациентов, у которых появились признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение воспаления глаза, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль в глазу и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу (см. ПРИМЕНЕНИЕ, табл. 6).
Апластическая анемия. На фоне лечения осимертинибом были зарегистрированы единичные случаи развития апластической анемии, в том числе с летальным исходом. Перед началом лечения необходимо проинформировать пациентов о признаках и симптомах апластической анемии, которые, кроме прочего, включают стойкое повышение температуры тела, гематомы, кровотечение, бледность, инфекцию и утомляемость. Если возникают признаки и симптомы, указывающие на развитие апластической анемии, следует рассмотреть вопрос о тщательном наблюдении за состоянием пациента и прерывании или прекращении приема осимертиниба. Прием осимертиниба следует прекратить пациентам с подтвержденной апластической анемией (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Возраст и масса тела. Пациенты пожилого возраста (>65 лет) или с низкой массой тела (<50 кг) могут иметь повышенный риск развития побочных эффектов 3-й степени или выше. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг состояния этих больных (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Натрий. Этот препарат содержит <1 ммоль натрия (23 мг) на 1 таблетку, то есть практически свободный от натрия.
Применение в период беременности и кормления грудью
Контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать беременности во время лечения Тагриссо. Пациентам рекомендуется пользоваться эффективными противозачаточными средствами в течение таких периодов после окончания лечения этим лекарственным средством: не менее 2 мес для женщин и 4 мес для мужчин. Риск снижения действия гормональных противозачаточных средств исключить нельзя.
Беременность. Данные по применению осимертиниба у беременных отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (эмбриолетальность, замедление роста плода и неонатальная гибель). Учитывая механизм действия и доклинические данные, ожидается, что осимертиниб может оказать вредное воздействие на плод, если его принимает беременная. Тагриссо не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения именно осимертинибом.
Кормление грудью. Неизвестно, попадают осимертиниб и его метаболиты в грудное молоко. Информации об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных недостаточно. Однако осимертиниб и его метаболиты выявлены у грудного потомства животных, при этом отмечено нежелательное воздействие на рост и выживаемость потомства. Риск для грудного младенца исключить нельзя. Кормление грудью следует прекратить во время лечения Тагриссо.
Фертильность. Данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных показывают, что осимертиниб влияет на репродуктивные органы самцов и самок и может ухудшать фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Тагриссо не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

фармакокинетические взаимодействия. Мощные индукторы CYP 3A4 могут вызвать снижение влияния осимертиниба. Осимертиниб может повышать влияние субстратов белка резистентности рака (BCRP) и P-гликопротеина (P-gp).
Действующие вещества, которые могут приводить к повышению концентрации осимертиниба в плазме крови. Исследования in vitro показали, что метаболизм и фазы осимертиниба происходят преимущественно с участием CYP 3A4 и CYP 3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании, в котором пациенты одновременно принимали 200 мг итраконазола 2 раза в сутки (мощный ингибитор CYP 3A4), не выявлено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (AUC увеличилась на 24%, а C_max уменьшилась на 20%). Следовательно, влияние ингибиторов CYP 3A4 на экспозицию осимертиниба маловероятно. Другие ферменты-катализаторы не выявлены.
Действующие вещества, которые могут приводить к снижению концентрации осимертиниба в плазме крови. У пациентов в клиническом фармакокинетическом исследовании равновесная AUC осимертиниба была ниже на 78% при одновременном введении рифампицина (600 мг/сут в течение 21 дня). Подобным образом AUC метаболита AZ5104 снизилась на 82%, а C_max — на 78%. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP 3A (например фенитоина, рифампицина и карбамазепина) с препаратом Тагриссо. Умеренно мощные индукторы CYP 3A4 (например босентан, эфавиренз, этравирин, модафинил) также могут снижать влияние осимертиниба и поэтому их следует применять с осторожностью; рекомендуется по возможности избегать их одновременного применения. Клинические данные, на основе которых можно было бы рекомендовать коррекцию дозы препарата Тагриссо, отсутствуют. Одновременное применение зверобоя противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Влияние средств, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб. В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременный прием омепразола не обусловил клинически значимых изменений влияния осимертиниба. Средства, влияющие на рН желудочного сока, можно принимать одновременно с препаратом Тагриссо без ограничений.
Действующие вещества, плазматическая концентрация которых может изменяться под влиянием препарата Тагриссо. На основе данных исследований in  vitro установлено, что осимертиниб является конкурентным ингибитором транспортеров BCRP.
В клиническом исследовании фармакокинетики при одновременном приеме препарата Тагриссо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) наблюдалось повышение AUC и C_max розувастатина на 35 и 72% соответственно. Пациенты, которые одновременно принимают лекарственные средства с BCRP-зависимым распределением и узким терапевтическим индексом, требуют тщательного наблюдения относительно признаков изменений переносимости одновременно назначаемых препаратов в результате повышения экспозиции на фоне приема препарата Тагриссо (см. Фармакокинетика).
В клиническом исследовании фармакокинетики при одновременном приеме Тагриссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP 3A4) наблюдалось снижение AUC и C_max симвастатина на 9 и 23% соответственно. Эти изменения невелики и, вероятно, не имеют клинического значения. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с субстратами CYP 3A4 маловероятны. Нельзя исключить риск понижения влияния гормональных контрацептивов.
В клиническом исследовании взаимодействия с ферментами, регулируемыми прегнан-Х-рецептором (PXR), при одновременном приеме препарата Тагриссо с фексофенадином (субстратом P-gp) наблюдалось повышение AUC и C_max фексофенадина на 56% (90% ДИ 35–79) и 76% (90% ДИ 49–108) после однократной дозы и на 27% (90% ДИ 11–46) и 25% (90% ДИ 6–48) в равновесном состоянии соответственно. Пациенты, которые одновременно принимают лекарственные средства, которые зависят от диспозиции P-gp, с узким терапевтическим индексом (например дигоксин, дабигатран, алискирен), требуют тщательного наблюдения относительно признаков изменений переносимости одновременно назначаемых препаратов в результате повышения экспозиции на фоне приема препарата Тагриссо (см. Фармакокинетика).

в клинических исследованиях препарата Тагриссо ограниченное количество пациентов принимали препарат Тагриссо в суточных дозах до 240 мг без развития дозолимитирующей токсичности. В этих исследованиях у пациентов, принимавших препарат Тагриссо по 160 и 240 мг/сут, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных EGFR TKI-индуцированных побочных реакций (преимущественно диареи и кожной сыпи) по сравнению с теми, кто принимал дозу 80 мг. Опыт случайной передозировки у человека ограничен. Все случаи отмечены у отдельных пациентов, которые ошибочно приняли дополнительную дозу препарата Тагриссо, без клинических последствий.
Специфического лечения в случае передозировки Тагриссо не существует. Если есть подозрение на передозировку, прием препарата Тагриссо следует приостановить и начать симптоматическое лечение.

в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 °C.