ЛАНСУРФ® (LONSURF®)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

ЛАНСУРФ® 15 мг/6,14 мг
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 15 мг + 6,14 мг блистер, № 10, 20, 60В аптеку
1 таблетка содержит 15 мг трифлуридина и 6,14 мг типирацила (в виде 7,065 мг типирацила гидрохлорида).
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный (кукурузный), кислота стеариновая; пленочная оболочка: гипромеллоза, макрогол (8000), титана диоксид (E171), магния стеарат; чернило серого цвета для нанесения маркировки: шеллак, железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171), индигокармина алюминиевый лак (E132), воск карнаубский, тальк..
№ UA/16712/01/02 от 11.05.2018 до 11.05.2023
A По рецепту
ЛАНСУРФ® 20 мг/8,19 мг
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг + 8,19 мг блистер, № 10, 20, 60В аптеку
№ UA/16712/01/01 от 11.05.2018 до 11.05.2023
A По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика

Механизм действия. В состав препарата Лансурф входит антинеопластический тимидиновый аналог нуклеозида — трифлуридин и ингибитор тимидинфосфорилазы (TPase) — типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5 (в массовом соотношении 1:0,471). После проникновения в раковые клетки трифлуридин фосфорилируется тимидинкиназой, затем метаболизируется в клетках в субстрат дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и встраивается непосредственно в ДНК, таким образом нарушает функцию ДНК и предотвращает пролиферацию клеток. Однако после перорального применения трифлуридин быстро распадается под действием тимидинфосфорилазы и быстро метаболизируется. Поэтому в состав препарата был включен ингибитор тимидинфосфорилазы — типирацила гидрохлорид.

В ходе доклинических исследований комбинация трифлуридина и типирацила гидрохлорида продемонстрировала противоопухолевое действие по отношению к клеточным линиям колоректального рака, как чувствительным к 5-флуороурацилу (5-FU), так и устойчивым к нему. Цитотоксическое действие комбинации трифлуридина и типирацила гидрохлорида в отношении нескольких ксенотрансплантатов опухоли человека имеет высокий уровень корреляции с количеством трифлуридина, встроенного в ДНК. Данная корреляция позволяет заключить, что это и есть основной механизм действия.

Фармакодинамические эффекты. В ходе открытого исследования с участием пациентов с распространенными солидными опухолями не отмечалось клинически значимого влияния Лансурфа на удлинение интервала Q—T/Q—Tc по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность. Клиническая эффективность и профиль безопасности препарата Лансурф оценивались в ходе международного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы (RECOURSE) с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее получавших лечение этого заболевания. Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (OS), вторичными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), показатель общего ответа (ORR) и показатель контроля заболевания (DCR). В общей сложности было рандомизировано 800 пациентов в соотношении 2:1: 1-я группа (534 участника) получала Лансурф и оптимальную поддерживающую терапию (ОПТ), а 2-я (266 участников) — плацебо и ОПТ. Доза Лансурфа определялась с учетом площади поверхности тела (ППТ) и величины начальной дозы 35 мг/м2/дозу. Пациенты принимали препарат/плацебо перорально 2 раза в сутки, после утреннего и вечернего приема пищи, в течение 5 дней недели с двухдневным перерывом, на протяжении 2 недель, после которых наступал перерыв в лечении продолжительностью 14 дней. Такую схему лечения применяли каждые 4 нед. Пациенты продолжали лечение до появления прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Профиль рандомизированных пациентов (800 участников): медиана возраста = 63 года, 61% составляли мужчины, 58% пациентов принадлежали к европеоидной расе, 35% — монголоидной расе и 1% — негроидной расе; при этом исходный функциональный статус (PS) по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) всех пациентов был 0 или 1. Первичным очагом заболевания являлись толстая кишка (62%) или прямая кишка (38%). В момент включения в исследование статус гена KRAS был или дикий (49%), или мутантный (51%). Среднее число предыдущих линий терапии метастатического заболевания составляло 3. Всем пациентам предварительно проводилась химиотерапия на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана. Все, за исключением 1 пациента, получали бевацизумаб, а также все, за исключением 2 пациентов с опухолями с наличием дикого типа гена KRAS, получали панитумумаб или цетуксимаб. С точки зрения демографических и исходных характеристик заболевания обе группы лечения были сопоставимыми. По результатам анализа данных общей выживаемости, полученных в ходе исследования (72% случаев (574 пациента)), было доказано клинически значимое и статистически достоверное преимущество Лансурфа в сочетании с ОПТ относительно выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с ОПТ (относительный риск: 0,68; доверительный интервал (ДИ) 95% [0,58–0,81]; р<0,0001), и медиана общей выживаемости составила 7,1 мес по сравнению с 5,3 мес соответственно, а показатели однолетней выживаемости составили соответственно 26,6 и 17,6%. У пациентов, получавших Лансурф и ОПТ, выживаемость без прогрессирования заболевания была достоверно лучше (относительный риск: 0,48; 95% ДИ [0,41–0,57]; р<0,0001 (табл. 1).

Таблица 1. Результаты оценки эффективности по результатам клинического исследования III фазы (RECOURSE)

  Лансурф + ОПТ

(N = 534)

Плацебо + ОПТ

(N = 266)

Общая выживаемость (OS)
Количество летальных случаев, N (%) 364 (68,2) 210 (78,9)
Медиана общей выживаемости (месяцы)а [95% ДИ]б 7,1 [6,5–7,8] 5,3 [4,6–6,0]
Относительный риск [95% ДИ] 0,68 [0,58–0,81]
Р-значениев <0,0001 (одностороннее и двустороннее)
Выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS)
Количество случаев прогрессирования или летальных случаев, N (%) 472 (88,4) 251 (94,4)
Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (месяцы)а [95% ДИ]б 2,0 [1,9–2,1] 1,7 [1,7–1,8]
Относительный риск [95% ДИ] 0,48 [0,41–0,57]
Р-значениев <0,0001 (одностороннее и двустороннее)

аОценка методом Каплана — Мейера.

бМетодология Брукмейера и Кроули.

вСтратифицированный логранговый тест (страты: статус гена KRAS, время от диагностирования первого метастаза, регион).

Результаты обновленного анализа общей выживаемости, проведенного по данным 89% (712 пациентов) случаев, подтвердили клинически значимое и статистически достоверное преимущество Лансурфа в сочетании с ОПТ в отношении выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в сочетании с ОПТ (относительный риск: 0,69; 95% ДИ [0,59–0,81]; р<0,0001) и медиана общей выживаемости составляла 7,2 мес по сравнению с 5,2 мес соответственно, а показатели однолетней выживаемости составили соответственно 27,1 и 16,6%. Анализ данных продемонстрировал преимущества Лансурфа относительно показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания во всех предварительно определенных подгруппах, в том числе расы, региона географического расположения, возраста (<65 лет; ≥65 лет), пола, функционального статуса по шкале ECOG, статуса гена KRAS, времени с момента диагностирования первого метастаза, количества очагов метастазирования и первичного опухолевого очага. Преимущество Лансурфа в отношении показателей выживаемости сохранялись при анализе данных по всем важным прогностическим факторам, а именно: времени с момента диагностирования первого метастаза, функциональному статусу по шкале ECOG и количеству очагов метастазирования (относительный риск: 0,69; 95% ДИ [0,58–0,81]). 61% (485 участников) всех рандомизированных пациентов получали фторпиримидин в качестве основы предыдущей терапии, назначенной им перед рандомизацией, и у 455 из них (94%) в то время отмечалась рефрактерность к фторпиримидину. Преимущество Лансурфа в отношении показателей общей выживаемости сохранялось и среди этих пациентов (относительный риск: 0,75; 95% ДИ [0,59–0,94]). Среди всех рандомизированных пациентов 18% (144 участника) до рандомизации получали регорафениб. Для этой группы пациентов Лансурф также продемонстрировал преимущества в отношении показателей общей выживаемости (относительный риск: 0,69; 95% ДИ [0,45–1,05]). Этот эффект отмечался также в группе пациентов, ранее не получавших регорафениб (относительный риск: 0,69; 95% ДИ [0,57–0,83]). Показатель контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания) был значительно выше у пациентов, получавших Лансурф (44% по сравнению с 16%, р<0,0001). Лечение Лансурфом в сочетании с ОПТ привело к статистически достоверному удлинению показателя функционального статуса <2 по сравнению с группой, получавшей плацебо в сочетании с ОПТ. Медиана времени до достижения показателя функционального статуса ≥2 в группе лечения Лансурфом и группе плацебо составила соответственно 5,7 и 4,0 мес с показателем относительного риска 0,66 (95% ДИ [0,56–0,78]; р<0,0001).

Пациенты пожилого возраста. Количество данных, полученных у пациентов в возрасте 75–84 лет (60 человек), ограничено. В исследовании RECOURSE и исследовании II фазы, проведенном в Японии, не участвовал ни один пациент в возрасте ≥85 лет. У пациентов в возрасте <65 лет и ≥65 лет эффект Лансурфа в отношении показателей общей выживаемости аналогичен.

Фармакокинетика. Всасывание. При пероральном применении Лансурфа с [14C]-трифлуридином абсорбировалось по меньшей мере 57% введенного трифлуридина и только 3% принятой дозы выводилось с калом. При пероральном применении Лансурфа с [14C]-типирацила гидрохлоридом абсорбировалось <27% введенного типирацила гидрохлорида, и 50% общей радиоактивной дозы было выявлено в кале, из чего можно сделать вывод, что абсорбция типирацила гидрохлорида в ЖКТ является умеренной. После однократного приема Лансурфа (в дозе 35 мг/м2) у пациентов с распространенными солидными опухолями средние показатели времени до Cmax в плазме крови (tmax) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли около 2 ч и 3 ч соответственно. По результатам фармакокинетического анализа данных, полученных после многократного применения Лансурфа (35 мг/м2/дозу 2 раза в сутки в течение 5 дней в неделю с двухдневным перерывом на протяжении 2 нед, после которых наступал перерыв в лечении продолжительностью 14 дней; такая схема лечения применялась каждые 4 нед), AUC от 0 до последней измеряемой концентрации (AUC0-last) для трифлуридина была примерно в 3 раза больше, и Cmax была примерно вдвое больше после многократного применения Лансурфа (день 12 курса 1), чем после однократного приема (день 1 курса 1). Однако при последовательных курсах применения Лансурфа (день 12 курса 2 и 3) не отмечалось аккумуляции типирацила гидрохлорида, а также дальнейшей аккумуляции трифлуридина. После многократного применения Лансурфа (в дозе 35 мг/м2/дозу 2 раза в сутки) у пациентов с распространенными солидными опухолями средние показатели tmax трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли примерно 2 ч и 3 ч соответственно.

Влияние типирацила гидрохлорида. При однократном применении Лансурфа (35 мг/м2/дозу) средний показатель (AUC0-last) и Cmax для трифлуридина увеличились в 37 и 22 раза соответственно с меньшей вариабельностью по сравнению с монотерапией трифлуридином (35 мг/м2/дозу).

Влияние пищи. При однократном применении Лансурфа в дозе 35 мг/м2 у 14 пациентов с солидными опухолями после стандартного приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров AUC трифлуридина не изменилась, а Cmax трифлуридина, Cmax и AUC типирацила гидрохлорида снизились примерно на 40% по сравнению с показателями, полученными при применении препарата натощак. В ходе клинических исследований прием Лансурфа происходил через 1 ч после завершения утреннего и вечернего приема пищи (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Распределение. Связывание трифлуридина с белками плазмы крови составляло более 96%, при этом трифлуридин связывался в основном с альбумином плазмы крови человека. Связывание типирацила гидрохлорида с белками плазмы крови составляло менее 8%. После однократного применения Лансурфа (в дозе 35 мг/м2) у пациентов с распространенными солидными опухолями кажущийся объем распределения (Vd/F) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составлял 21 л и 333 л соответственно.

Биотрансформация. В процессе метаболизма трифлуридин в основном выводился с помощью тимидинфосфорилазы, образуя неактивный метаболит, 5-[трифторметил]урацил. Абсорбированный трифлуридин метаболизировался и выводился с мочой в виде изомеров 5-[трифторметил]урацила и глюкуронида трифлуридина. Также выявлены другие незначительные метаболиты: 5-карбоксиурацил и 5-карбокси-2’-дезоксиуридин, но их уровень в плазме крови и моче очень низкий или остаточный. Типирацила гидрохлорид не метаболизировался во фракции S9 печени или в замороженных гепатоцитах человека. Типирацила гидрохлорид являлся основным компонентом, а 6-гидроксиметилурацил представлял собой основной метаболит в плазме крови, моче и кале человека.

Выведение. После многократного применения Лансурфа в рекомендуемой дозе и схеме лечения средний T½ трифлуридина в день 1 курса 1 и день 12 курса 1 составлял 1,4 и 2,1 ч соответственно. Средние значения T½ типирацила гидрохлорида в день 1 курса 1 и день 12 курса 1 составляли 2,1 и 2,4 ч соответственно. После однократного применения Лансурфа (в дозе 35 мг/м2) у пациентов с распространенными солидными опухолями показатели клиренса при пероральном приеме (CL/F) для трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли 10,5 и 109 л/ч соответственно. После однократного приема внутрь Лансурфа с [14С]-трифлуридином общая кумулятивная экскреция радиоактивного вещества составляла 60% принятой дозы. Большая часть радиоактивного вещества выводилась с мочой (55% дозы) в течение 24 ч, а выведение с калом и выдыхаемым воздухом составило <3% в обоих случаях. После однократного приема внутрь Лансурфа с [14С]-типирацила гидрохлоридом количество выделяемого радиоактивного вещества составляло 77% принятой дозы, 27% которой выводились с мочой и 50% — с калом.

Линейность/нелинейность. В ходе исследования, направленного на подбор дозы (от 15 до 35 мг/м2 2 раза в сутки) продемонстрирована тенденция к увеличению AUC от 0 до 10 ч (AUC0-10) для трифлуридина в большей степени, чем ожидалось при повышении дозы, тем не менее показатели CL/F и Vd/F трифлуридина в основном были неизменными при применении препарата в дозах от 20 до 35 мг/м2. Другие характеристики концентрации трифлуридина и типирацила гидрохлорида продемонстрировали пропорциональную зависимость от дозы препарата.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Возраст, пол и раса. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не выявлено клинически значимого влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику трифлуридина или типирацила гидрохлорида.

Нарушение функции почек. Из 533 участников исследования RECOURSE, получавших лечение Лансурфом, у 306 (57%) пациентов функция почек была нормальной (клиренс креатининиа (CrCl) ≥90 мл/мин), у 178 (33%) пациентов наблюдалось нарушение функции почек легкой степени (CrCl = 60–89 мл/мин) и у 47 (9%) — нарушение функции почек средней степени (CrCl = 30–59 мл/мин), при этом не было получено данных о 2 пациентах. Пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не включили в исследование. По результатам популяционного фармакокинетического анализа установлено, что концентрация Лансурфа у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (CrCl = 60–89 мл/мин) была аналогичной концентрации у пациентов с нормальной функцией почек (CrCl ≥90 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек средней степени (CrCl = 30–59 мл/мин) концентрация Лансурфа была выше. Теоретически рассчитанный показатель (CrCl) обладал высокой ковариабельностью для CL/F в обеих конечных моделях трифлуридина и типирацила гидрохлорида. Среднее отношение показателей AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (38 участников) и нарушением функции почек средней степени (16 участников) по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек (84 участника) составило соответственно 1,31 и 1,43 для трифлуридина и 1,34 и 1,65 для типирацила гидрохлорида. Фармакокинетика трифлуридина и типирацила гидрохлорида не изучалась у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нарушение функции печени. По результатам популяционного фармакокинетического анализа установлено, что показатели функции печени, в том числе ЩФ (36–2322 Ед/л), АсАТ (11–197 Ед/л), АлАТ (5–182 Ед/л) и общий билирубин (0,17–3,20 мг/дл), не обладали значительной ковариабельностью для показателей фармакокинетики трифлуридина или типирацила гидрохлорида. Установлено, что альбумин плазмы крови значительно влияет на клиренс трифлуридина с отрицательной корреляцией. При низких показателях альбумина от 2,2 до 3,5 г/дл соответствующие показатели клиренса варьируют от 4,2 до 3,1 л/ч. В специальном исследовании по изучению фармакокинетики трифлуридина и типирацила гидрохлорида с участием пациентов онкологического профиля с нарушением функции печени легкой или средней степени (группы В и С в соответствии с критериями Национального института рака, США) и пациентов с нормальной функцией печени не отмечалось клинически значимой разницы показателя средней концентрации. У 5 из 6 пациентов с нарушением функции печени средней степени и у 2 из 8 пациентов группы контроля наблюдалось повышение уровня билирубина III или IV степени. Корреляция между параметрами фармакокинетики и уровнем АсАТ и/или общего билирубина в крови ни для трифлуридина, ни для типирацила гидрохлорида не установлена. Соотношение T½ и аккумуляции трифлуридина и типирацила гидрохлорида были аналогичными у пациентов с нарушением функции печени средней или легкой степени и пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени необходимость коррекции начальной дозы отсутствует (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Применять Лансурф у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени средней или тяжелой степени не рекомендуется в связи с высокой частотой возникновения гипербилирубинемии III или IV степени у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени средней степени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Гастрэктомия. Возможность изучения влияния гастрэктомии на параметры фармакокинетики на основании популяционного фармакокинетического анализа отсутствовала, поскольку наблюдали всего несколько пациентов после гастрэктомии (1% от общего количества).

Исследования лекарственного взаимодействия in vitro. Трифлуридин является субстратом тимидинфосфорилазы, но он не метаболизируется цитохромом Р450 человека (CYP). Типирацила гидрохлорид не метаболизируется ни фракцией S9 печени человека, ни замороженными гепатоцитами. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторметил]урацил (неактивный метаболит трифлуридина) не ингибируется изоферментами цитохрома CYP (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4/5). Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторметил]урацил не оказывали индукционного воздействия на изоферменты цитохрома CYP 1A2, CYP 2B6 или CYP 3A4/5 человека. Поэтому не ожидается, что трифлуридин и типирацила гидрохлорид могут вызвать или вступить в существенное лекарственное взаимодействие, опосредованное изоферментами цитохрома CYP. В исследовании in vitro оценивали абсорбцию трифлуридина и типирацила гидрохлорида и их влияние на эффлюксные транспортеры (трифлуридин с MDR1, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP; типирацила гидрохлорид с OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 и BCRP). По данным исследования in vitro, ни трифлуридин, ни типирацила гидрохлорид не являлись ингибиторами абсорбции или субстратами для эффлюксных транспортеров, за исключением транспортеров OCT2 и MATE1. В условиях in vitro типирацила гидрохлорид ингибировал транспортеры OCT2 и MATE1, но в концентрациях, значительно превышающих концентрацию в плазме крови человека Cmax в равновесном состоянии. Поэтому маловероятно, что это вещество может вызвать взаимодействие с другими лекарственными средствами при применении в рекомендуемых дозах из-за ингибирования транспортеров OCT2 и MATE1. Транспорт типирацила гидрохлорида транспортерами OCT2 и MATE1 может быть нарушен при одновременном применении Лансурфа с ингибиторами транспортеров OCT2 и MATE1.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой. Эффективность и профиль безопасности Лансурфа сравнивали между группами с высокой (больше медианы) и с низкой (меньше или равно медиане) концентрацией на основании средних значений AUC для трифлуридина. Показатель общей выживаемости оказался лучшим в группе с большей AUC по сравнению с группой с меньшей AUC (средние показатели общей выживаемости составили 9,3 и 8,1 мес соответственно). Во время этапа последующего наблюдения показатели AUC были лучше во всех группах по сравнению с группой плацебо. Нейтропения ≥III степени возникала чаще в группе с большей AUC трифлуридина (47,8%) по сравнению с группой с меньшей AUC трифлуридина (30,4%).

ПОКАЗАНИЯ

Лансурф показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее получавших лечение или которым не показано применение имеющихся видов терапии, в том числе химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, а также применение анти-VEGF и анти-EGFR препаратов.

ПРИМЕНЕНИЕ

Лансурф должен назначаться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой терапии.

Способ применения. Лансурф предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать в течение 1 ч после окончания утреннего или вечернего приема пищи, запивая стаканом воды.

Доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Лансурф для перорального применения у взрослых пациентов составляет 35 мг/м2 2 раза в сутки с 1-го по 5-й день и с 8-го по 12-й день каждого 28-дневного курса до получения пользы от лечения или до возникновения неприемлемой токсичности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Доза препарата определяется с учетом ППТ (табл. 2). Доза не должна превышать 80 мг/дозу. Если прием препарата был пропущен или задержан, пациенту не следует компенсировать пропущенные дозы.

Таблица 2. Определение начальной дозы препарата с учетом ППТ

Начальная доза ППТ

2)

Доза в мг

(2 раза в сутки)

Количество таблеток на дозу

(2 раза в сутки)

Общая суточная доза (мг)
15 мг/6,14 мг 20 мг/8,19 мг
35 мг/м2 <1,07 35 1 1 70
  1,07–1,22 40 0 2 80
  1,23–1,37 45 3 0 90
  1,38–1,52 50 2 1 100
  1,53–1,68 55 1 2 110
  1,69–1,83 60 0 3 120
  1,84–1,98 65 3 1 130
  1,99–2.14 70 2 9 140
  2,15–2,29 75 1 3 150
  ≥2,30 80 0 4 160

Рекомендации по коррекции дозы. Учитывая индивидуальную переносимость и профиль безопасности препарата, может возникнуть необходимость коррекции дозы. Разрешается выполнять не более трех снижений дозы до минимальной дозы 20 мг/м2 2 раза в сутки. Запрещается повышать дозу препарата после ее снижения. В случае возникновения гематологической и/или негематологической токсичности пациентам следует соблюдать критерии прерывания, возобновления лечения и снижения дозы препарата, указанные в табл. 3, 4 и 5.

Таблица 3. Критерии прерывания и возобновления лечения в случае возникновения гематологической токсичности, связанной с миелосупрессией

Параметр Критерии прерывания лечения Критерии возобновления лечения*
Нейтрофилы <0,5×109 ≥1,5×109
Тромбоциты <50×109 ≥75×109

*Критерии возобновления лечения применяются в момент начала следующего курса терапии ко всем пациентам, независимо от того, были зафиксированы критерии прерывания лечения или нет.

Таблица 4. Рекомендации по изменению дозы препарата Лансурф в случае развития гематологических и негематологических побочных реакций

Побочная реакция Рекомендации по изменению дозы
Фебрильная нейтропения

Нейтропения (<0,5×109/л) или тромбоцитопения (<25×109/л) IV степени по классификации СТСАЕ*, которая привела к задержке начала следующего курса лечения не более чем на 1 нед

Негематологическая побочная реакция III или IV степени по классификации СТСАЕ: за исключением тошноты и/или рвоты III степени, поддающихся контролю с помощью противорвотных препаратов, или диарея, контролируемая с помощью антидиарейных лекарственных средств

Прервать применение препарата до достижения I степени токсической реакции или исходных показателей

При возобновлении лечения снизьте дозу препарата на 5 мг/м2/дозу от предыдущего значения (см. табл. 5)

Допускается снижение дозы до минимальной 20 мг/м2/дозу 2 раза в сутки

Не повышайте дозу препарата после ее снижения

*Общие критерии терминологии побочных явлений.

Таблица 5. Снижение дозы препарата с учетом ППТ

Сниженная

доза

ППТ

2)

Доза в мг

(2 раза в сутки)

Количество таблеток на дозу

(2 раза в сутки)

Общая

суточная доза (мг)

15 мг/6,14 мг 20 мг/8,19 мг
Первый уровень снижения дозы: с 35 мг/м2 до 30 мг/м2
30 мг/м2 <1,09 30 2 0 60
1,09–1,24 35 1 1 70
1,25–1,39 40 0 2 80
1,40–1,54 45 3 0 90
1,55–1,69 50 2 1 100
1,70–1,94 55 1 2 110
1,95–2,09 60 0 3 120
2,10–2,28 65 3 1 130
≥2,29 70 2 2 140
Второй уровень снижения дозы: с 30 мг/м2 до 25 мг/м2
25 мг/м2 <1,10 25а 2а 1а 50а
1,10–1,29 30 2 0 60
1,30–1,49 35 1 1 70
1,50–1,69 40 0 2 80
1,70–1,89 45 3 0 90
1,90–2,09 50 2 1 100
2,10–2,29 55 1 2 110
≥2,30 60 0 3 120
Третий уровень снижения дозы: с 25 мг/м2 до 20 мг/м2
20 мг/м2 <1,14 20 0 1 40
1,14–1,34 25а 2а 1а 50а
1,35–1,59 30 2 0 60
1,60–1,94 35 1 1 70
1,95–2,09 40 0 2 80
2,10–2,34 45 3 0 90
≥2,35 50 2 1 100

аПри общей суточной дозе 50 мг пациенту следует принять 1 таблетку по 20 мг/8,19 мг утром и 2 таблетки по 15 мг/6,14 мг вечером.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек легкой (CrCl = 60–89 мл/мин) или средней (CrCl = 30–59 мл/мин) степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени корригировать начальную дозу не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Нарушение функции почек тяжелой степени (CrCl <30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности. Применять препарат у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности не рекомендуется, поскольку данные для этой категории пациентов отсутствуют (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нарушение функции печени. Нарушение функции печени легкой степени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени корригировать начальную дозу не рекомендуется (см. Фармакокинетика).

Нарушение функции печени средней или тяжелой степени. Применять препарат у пациентов с наличием перед началом лечения нарушения функции печени средней или тяжелой степени не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥65 лет необходимость коррекции начальной дозы отсутствует (см. Фармакодинамика и Фармакокинетика).

Данные об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов ≥75 лет ограничены.

Расовая принадлежность. Необходимость коррекции начальной дозы с учетом расовой принадлежности пациента отсутствует (см. Фармакодинамика и Фармакокинетика). Количество данных о применении препарата Лансурф у пациентов негроидной расы (афроамериканцев) ограничено, но с биологической точки зрения нет оснований ожидать каких-либо различий при применении препарата в этой подгруппе пациентов по сравнению с общей популяцией.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

гиперчувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному компоненту препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

к наиболее серьезным побочным реакциям на лекарственное средство, которые наблюдались у пациентов, принимавших Лансурф, относятся угнетение функции костного мозга и токсические реакции со стороны ЖКТ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При применении Лансурфа у пациентов чаще всего (≥30%) возникали такие побочные реакции, как нейтропения (54% [35% ≥III степени]), тошнота (39% [1% ≥III степени]), усталость (35% [4% ≥III степени]), анемия (32% [13% ≥III степени]) и лейкопения (31% [12% ≥III степени]).

Наиболее распространенными побочными реакциями при применении лекарственного средства Лансурф, которые привели к прекращению лечения, снижению дозы препарата, отсрочки приема препарата или временному прерыванию лечения, являлись нейтропения, общее ухудшение состояния здоровья, анемия, фебрильная нейтропения, усталость, диарея и одышка.

Ниже приведен список побочных реакций на лекарственное средство, наблюдавшихся в ходе плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (RECOURSE) с участием 533 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших Лансурф в начальной дозе 35 мг/м2. Реакции классифицировали по классам систем органов (SOC) с использованием терминологии медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA)1 для описания определенной реакции на лекарственное средство, ее синонимов и связанных с ней состояний. Побочные реакции на лекарственное средство распределены в группы по частоте их возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10) и нечасто (от >1/1000 до <1/100), в пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии: часто — инфекция нижних дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей; нечасто — септический шок2, инфекционный энтерит, легочная инфекция, инфекция желчных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, инфекция десен, опоясывающий лишай, грибковое поражение кожи стоп, кандидоз, бактериальная инфекция, инфекция.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): нечасто — онкологическая боль.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения, лимфопения, моноцитоз; нечасто — панцитопения, гранулоцитопения, моноцитопения, эритропения, лейкоцитоз.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто — снижение аппетита; часто — гипоальбуминемия; нечасто — обезвоживание, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипокальциемия, подагра.

Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — тревожность.

Со стороны нервной системы: часто — дисгевзия, периферическая нейропатия, головокружение, головная боль; нечасто — нейротоксичность, дизестезия, гиперестезия, гипестезия, обморок, парестезии, ощущение жжения, летаргия.

Со стороны органа зрения: нечасто — снижение остроты зрения, нечеткость зрения, диплопия, катаракта, конъюнктивит, сухость глаз.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго, ощущение дискомфорта в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — стенокардия, аритмия, тахикардия.

Со стороны сосудов: часто — приливы крови; нечасто — эмболия, АГ, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, кашель; нечасто — легочная эмболия, плевральный выпот, ринорея, дисфония, боль в носоглотке, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота; часто — боль в области живота, запор, стоматит, поражение ротовой полости; нечасто — геморрагический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, асцит, кишечная непроходимость, частичная кишечная непроходимость, колит, гастрит, рефлюкс-гастрит, эзофагит, нарушение опорожнения желудка, вздутие живота, воспаление перианальной области, язвы в ротовой полости, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, прокталгия, полип щеки, кровоточивость десен, глоссит, периодонтит, поражение зубов, позывы к рвоте, метеоризм, запах изо рта.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гипербилирубинемия; нечасто — гепатотоксичность, расширение желчных протоков.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии3, сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи; нечасто — эксфолиация кожи, крапивница, реакция фоточувствительности, эритема, акне, гипергидроз, волдыри, поражение ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — отек суставов, артралгия, боль в костях, миалгия, костно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, боль в конечностях, ощущение тяжести.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — протеинурия; нечасто — почечная недостаточность, неинфекционный цистит, нарушение мочеиспускания, гематурия, лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — нарушение менструального цикла.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — усталость; часто — лихорадка, отек, воспаление слизистой оболочки, недомогание; нечасто — общее ухудшение состояния здоровья, боль, ощущение изменения температуры тела, ксероз.

Результаты лабораторных исследований: часто — повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня ЩФ в крови, уменьшение массы тела; нечасто — повышение уровня креатинина в крови, удлинение интервала Q—T на ЭКГ, увеличение международного нормализованного отношения (МНО), увеличение длительности активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, снижение уровня общего белка, повышение уровня СРБ, уменьшение гематокрита.

1Различные термины словаря MedDRA, которые считают аналогичными с клинической точки зрения, были обозначены одним термином.

2Сообщалось о летальных случаях.

3Ладонно-подошвенный синдром.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с пациентами <65 лет чаще возникали следующие реакции: нейтропения III или IV степени (48% по сравнению с 30%), анемия III степени (26% по сравнению с 12%), лейкопения III или IV степени (26% по сравнению с 18%) и тромбоцитопения III или IV степени (9% по сравнению с 2%).

Инфекции. В ходе клинического исследования III фазы (RECOURSE) инфекции, возникающие на фоне лечения, чаще отмечались у пациентов, получавших Лансурф (5,6%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,9%).

Протеинурия. В ходе клинического исследования RECOURSE у пациентов, получавших Лансурф, чаще (2,8%) возникала протеинурия I или II степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,5%) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Лучевая терапия. В ходе исследования RECOURSE у пациентов, которым ранее проводили лучевую терапию, несколько чаще возникали общие гематологические побочные реакции и побочные реакции, связанные с угнетением функции костного мозга, по сравнению с пациентами, которым ранее не проводили лучевую терапию (54,6% по сравнению с 49,2% соответственно). Стоит заметить, что среди пациентов, принимавших Лансурф, фебрильная нейтропения чаще развивалась у пациентов, которым ранее проводили лучевую терапию, по сравнению с пациентами, которые не получали данного вида лечения.

Опыт пострегистрационного применения препарата у пациентов с неоперабельным распространенным или рецидивирующим колоректальным раком. В Японии сообщалось о случаях возникновения интерстициальной болезни легких у пациентов, принимавших Лансурф.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях лекарственного средства в пострегистрационный период имеет важное значение. Данный отчет позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

угнетение функции костного мозга. Лансурф приводил к повышению частоты возникновения миелосупрессии, в том числе анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении. Развернутый анализ крови следует проводить до начала лечения и, в случае необходимости, для контроля токсичности, но не реже чем перед началом каждого курса лечения. Не следует начинать лечение, если абсолютное число нейтрофилов составляет <1,5·109/л, количество тромбоцитов — <75·109/л или если после проведения предыдущих курсов лечения у пациента сохраняется клинически значимая негематологическая токсичность III или IV степени тяжести. После лечения препаратом Лансурф сообщалось о случаях возникновения серьезных инфекций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Учитывая, что большинство из них отмечались на фоне угнетения функции костного мозга, следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и принимать соответствующие меры согласно клиническим показаниям, таким как применение антимикробных лекарственных средств и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). В ходе исследования RECOURSE у 9,4% пациентов в группе лечения Лансурфом применяли препараты Г-КСФ, в основном в терапевтических целях.

Токсическое воздействие на ЖКТ. Лансурф повышал частоту токсических реакций со стороны ЖКТ, в том числе тошноты, рвоты и диареи. Следует тщательно наблюдать за пациентами с тошнотой, рвотой, диареей и другими токсическими реакциями со стороны ЖКТ, а также принимать согласно клиническим показаниям соответветствующие противорвотные, антидиарейные и другие меры, такие как восстановление водно-электролитного баланса в организме. В случае необходимости следует изменить дозировку (отложить прием и/или снизить дозу) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Нарушение функции почек. Применять препарат у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности (CrCl <30 мл/мин или существует необходимость проведения диализа соответственно) не рекомендуется, поскольку препарат Лансурф не исследовали у этой категории пациентов (см. Фармакокинетика). У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (CrCl = 30–59 мл/мин) чаще (с разницей не менее 5%) отмечались побочные реакции III степени тяжести и выше, серьезные побочные реакции, и у таких пациентов чаще откладывали применение препарата и снижали дозу по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl >90 мл/мин) или пациентами с нарушением функции почек легкой степени тяжести (CrCl = 60–89 мл/мин). Кроме того, концентрация трифлуридина и типирацила в крови пациентов с нарушением функции почек средней степени была выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести (см. Фармакокинетика). Следует чаще контролировать состояние пациентов с нарушением функции почек средней степени относительно наличия гематологических токсических реакций.

Нарушение функции печени. Не рекомендуется применять Лансурф у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени средней или тяжелой степени (группы C и D в соответствии с критериями Национального института рака, США) (см. Фармакокинетика).

Протеинурия. Рекомендуется выполнение анализа мочи с помощью тест-полоски относительно выявления протеинурии как до начала, так и в течение периода лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Непереносимость лактозы. Лансурф содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста/контрацепция для женщин и мужчин. На основании данных, полученных по результатам исследований на животных, считается, что трифлуридин может оказать вредное воздействие на плод при применении у беременных. Женщинам следует избегать беременности во время лечения Лансурфом и на протяжении 6 мес после окончания лечения. Поэтому женщины репродуктивного возраста должны применять высокоэффективные средства контрацепции во время лечения Лансурфом и на протяжении 6 мес после прекращения лечения. Пока неизвестно, способен ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно пользоваться барьерными средствами контрацепции. Мужчины с партнершами репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и на протяжении 6 мес после его прекращения.

Беременность. Данные относительно применения препарата Лансурф у беременных отсутствуют. Учитывая механизм действия препарата, имеется основание считать, что трифлуридин может вызвать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Лансурф не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения препаратом.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли Лансурф или его метаболиты в грудное молоко. Исследования на животных продемонстрировали, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и/или их метаболиты проникают в грудное молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Во время лечения препаратом Лансурф кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии Лансурфа на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на способность Лансурфа влиять на фертильность мужчин или женщин.

Дети. Препарат Лансурф не применяли у детей и подростков для лечения метастатического колоректального рака.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Лансурф оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Во время лечения могут возникнуть усталость, головокружение или недомогание (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

в ходе исследований in vitro установлено, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторметил]урацил не подавляли активность изоформ цитохрома P450 человека (CYP), Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторметил]урацил не оказывали индукторного действия на изоформы цитохрома P450 человека (см. Фармакокинетика). Исследования in vitro продемонстрировали, что трифлуридин является субстратом транспортеров нуклеозидов CNT1, ENT1 и ENT2. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении лекарственных средств, взаимодействующих с этими транспортерами. Типирацила гидрохлорид является субстратом для транспортеров OCT2 и MATE1, поэтому его концентрация может повышаться при применении Лансурфа одновременно с ингибиторами транспортеров OCT2 и MATE1.

Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, например зидовудин. Такие лекарственные средства при одновременном применении с Лансурфом могут конкурировать с эффектором трифлуридином за активацию с помощью тимидинкиназы. Поэтому, применяя противовирусные лекарственные средства, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, следует осуществлять контроль относительно возможного снижения эффективности противовирусного препарата и рассмотреть возможность перехода к применению альтернативного противовирусного средства, не являющегося субстратом тимидинкиназы человека, такого как ламивудин, зальцитабин, диданозин и абакавир (см. Фармакодинамика).

Неизвестно, может ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивы, следует использовать барьерные средства контрацепции.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

максимальная доза препарата Лансурф, которую применяли в ходе клинических исследований, составляла 180 мг/м2/сут. Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось в связи с передозировкой, соответствовали установленному профилю безопасности лекарственного средства. Основным предполагаемым осложнением в результате передозировки препарата является угнетение функции костного мозга. Известные антидоты в случае передозировки препаратом Лансурф отсутствуют. Лечение передозировки должно включать стандартную терапевтическую и поддерживающую медицинскую помощь, направленную на коррекцию имеющихся клинических проявлений и предупреждение их потенциальных осложнений.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности — 36 мес.

Дата добавления: 05.12.2019 г. Версия для печати

© Компендиум 2019

Цены на ЛАНСУРФ® в городах Украины

Днепр 24899 грн./уп.

ЛАНСУРФ® 20 мг/8,19 мг табл. п/плен. оболочкой 20 мг + 8.19 мг блистер № 20, Servier ..... 24899 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Днепропетровск, бульв. Славы, 40, тел.: +380567940024

Запорожье 24899 грн./уп.

ЛАНСУРФ® 20 мг/8,19 мг табл. п/плен. оболочкой 20 мг + 8.19 мг блистер № 20, Servier ..... 24899 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Запорожье, ул. Европейская, 5А, тел.: +380612287050

Николаев 24899 грн./уп.

ЛАНСУРФ® 20 мг/8,19 мг табл. п/плен. оболочкой 20 мг + 8.19 мг блистер № 20, Servier ..... 24899 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Николаев, ул. Чкалова, 91А, тел.: +380512769961

Полтава 24899 грн./уп.

ЛАНСУРФ® 20 мг/8,19 мг табл. п/плен. оболочкой 20 мг + 8.19 мг блистер № 20, Servier ..... 24899 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Полтава, ул. Дмитриева Николая, 6Д, тел.: +380532625085

Ровно 24899 грн./уп.

ЛАНСУРФ® 20 мг/8,19 мг табл. п/плен. оболочкой 20 мг + 8.19 мг блистер № 20, Servier ..... 24899 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Ровно, ул. Князя Владимира, 109Б, тел.: +380362420455

Тернополь 24899 грн./уп.

ЛАНСУРФ® 20 мг/8,19 мг табл. п/плен. оболочкой 20 мг + 8.19 мг блистер № 20, Servier ..... 24899 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Тернополь, ул. Текстильная, 28Ч, тел.: +380352561257

Харьков 24899 грн./уп.

ЛАНСУРФ® 20 мг/8,19 мг табл. п/плен. оболочкой 20 мг + 8.19 мг блистер № 20, Servier ..... 24899 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Харьков, ул. Полтавский шлях, 53/55, тел.: +380577284145

Херсон 24899 грн./уп.

ЛАНСУРФ® 20 мг/8,19 мг табл. п/плен. оболочкой 20 мг + 8.19 мг блистер № 20, Servier ..... 24899 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Херсон, пл. Привокзальная, 1, тел.: +380552701250

Черкассы 24899 грн./уп.

ЛАНСУРФ® 20 мг/8,19 мг табл. п/плен. оболочкой 20 мг + 8.19 мг блистер № 20, Servier ..... 24899 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Черкассы, ул. Дашковича Остафия, 19, тел.: +380472590164

Черновцы 24899 грн./уп.

ЛАНСУРФ® 20 мг/8,19 мг табл. п/плен. оболочкой 20 мг + 8.19 мг блистер № 20, Servier ..... 24899 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Черновцы, ул. Главная, 200, тел.: +380372931378

Developed by Maxim Levchenko