фармакодинамика. Механизм действия. RANKL существует в виде трансмембранного или растворимого белка. RANKL необходим для формирования, функционирования и выживания остеокластов — единственного вида клеток, ответственных за резорбцию костной ткани. Повышенная активность остеокластов, стимулируемая RANKL, является главным медиатором деструкции костей при их метастатическом поражении и миеломной болезни. Деносумаб — моноклональное антитело человека (IgG2), которое с высокой аффинностью и специфичностью направляется и связывается с RANKL, предупреждая возникновение взаимодействия RANKL/RANK и приводя к уменьшению количества и ослаблению функции остеокластов, таким образом уменьшая резорбцию и деструкцию костей, индуцированную раком .
Гигантоклеточные опухоли костей характеризуются экспрессией лиганда RANK неопластическими стромальными клетками и RANK остеокластоподобными гигантскими клетками. У пациентов с гигантоклеточной опухолью костей деносумаб связывается с лигандом RANK, существенно уменьшая количество или элиминируя остеокластоподобные гигантские клетки. Вследствие этого уменьшается остеолиз и пролиферативная опухолевая строма замещается непролиферативной дифференцированной плотнотканной новой костью.
Фармакодинамические эффекты. В клинических исследованиях II фазы у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, п/к введение препарата Иксджева каждые 4 нед (Q4W) или каждые 12 нед приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей (uNTx/Cr, сывороточный CTx) со средним снижением на уровне примерно 80% для uNTx/Cr, которое возникало в течение 1 нед независимо от предыдущего лечения бисфосфонатом или от исходного уровня uNTx/Cr. В клинических исследованиях III фазы у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, среднее снижение uNTx/Cr на уровне примерно 80% поддерживалось до включительно 49-й недели лечения препаратом Иксджева (по 120 мг каждые 4 нед (Q4W)).
Иммуногенность. В клинических исследованиях не выявлено нейтрализующих антител к деносумабу у пациентов с развитой стадией рака или гигантоклеточной опухолью костей. При применении иммуноферментного анализа <1% пациентов, получавших деносумаб до 3 лет, были положительными в отношении ненейтрализующих связующих антител без доказательств нарушения фармакокинетики, токсичности или клинической реакции.
Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с метастазами солидных опухолей в костях. Эффективность и безопасность препарата Иксджева в дозе 120 мг после п/к введения каждые 4 нед или золедроновой кислоты в дозе 4 мг (коррекция дозы при нарушении функции почек) после в/в введения каждые 4 нед сравнивались в трех рандомизированных двойных слепых активно контролируемых исследованиях у пациентов, ранее не получавших в/в бифосфонат и имевших позднюю стадию злокачественной опухоли с поражением костей: взрослые с раком молочной железы (исследование 1), другие солидные опухоли или миеломная болезнь (исследование 2) и рак предстательной железы, резистентный к кастрации (исследование 3). В этих активно контролируемых клинических исследованиях безопасность оценивалась у 5931 больного. Пациенты с остеонекрозом челюсти (ОНЧ) в анамнезе или остеомиелитом челюсти, пациенты с активным заболеванием зубов или челюстей, которым необходимо стоматологическое хирургическое вмешательство, больные, у которых не зажили раны после стоматологического вмешательства/хирургического вмешательства в ротовой полости, или пациенты с любыми запланированными инвазивными процедурами не удовлетворяли критериям для включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одного или более костных событий (КС). В исследованиях, демонстрирующих высокую эффективность препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой, пациентам предлагали открытый режим применения препарата Иксджева в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения. КС определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга.
Препарат Иксджева снижал риск развития КС и развитие множественных КС (первого и последующих) у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости (табл. 1).
Таблица 1. Результаты исследования эффективности у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости

Название патологии/ Показатель	Исследование 1 Рак молочной железы		Исследование 2 Другие солидные опухоли** или миеломная болезнь		Исследование 3 Рак предстательной железы		Распространенный рак (комбинированные данные)
Вещество	Иксджева	Золедроновая кислота	Иксджева	Золедроновая кислота	Иксджева	Золедроновая кислота	Иксджева	Золедроновая кислота
N	1026	1020	886	890	950	951	2862	2861
Первое КС
Медиана времени (мес)	НД	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Разница медиан времени (мес)	ДО		4,2		3,5		8,2
ОР (95% ДИ)/СОР (%)	0,82 (0,71; 0,95)/18		0,84 (0,71; 0,98)/16		0,82 (0,71; 0,95)/18		0,83 (0,76; 0,90)/17
Р-значения не меньшей эффективности/большей эффективности	< 0,0001^†/0,0101^†		0,0007^†/0,0619^†		0,0002^†/0,0085^†		<0,0001/<0,0001
Пропорция пациентов (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
Первое и последующие КС*
Среднее количество/пациенты	0,46	0,60	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	0,57
Коэффициент отношения (95% ДИ)/СОР (%)	0,77 (0,66; 0,89)/23		0,90 (0,77; 1,04)/10		0,82 (0,71; 0,94)/18		0,82 (0,75; 0,89)/18
Р-значение большей эффективности	0,0012^†		0,1447^†		0,0085^†		<0,0001
РКС в год	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
Первое КС или ГКЗ
Медиана времени (мес)	НД	25,2	19,0	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
ОР (95% ДИ)/СОР (%)	0,82 (0,70; 0,95)/18		0,83 (0,71; 0,97)/17		0,83 (0,72; 0,96)/17		0,83 (0,76; 0,90)/17
Р-значение большей эффективности	0,0074		0,0215		0,0134		<0,0001
Первое облучение костей
Медиана времени (мес)	НД	НД	НД	НД	НД	28,6	НД	33,2
ОР (95% ДИ)/СОР (%)	0,74 (0,59; 0,94)/26		0,78 (0,63; 0,97)/22		0,78 (0,66; 0,94)/22		0,77 (0,69; 0,87)/23
Р-значение большей эффективности	0,0121		0,0256		0,0071		<0,0001

НД — не достигнуто; ДО — данные отсутствуют; ГКЗ — гиперкальциемия при злокачественной опухоли; РКС — распространенность костных событий; ОР — отношение рисков; СОР — снижение относительного риска; ^† — скорригированные р-значения представлены по исследованиям 1, 2 и 3 (первое КС, а также конечные точки первого и последующих КС); *учитывает все КС в динамике; подсчитываются только события, которые возникли за ≥21 день после предыдущего события; **включая НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого), почечноклеточный рак, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак ЖКТ/мочеполовой системы и других локализаций, за исключением рака молочной железы и рака предстательной железы.
Графики Каплана — Мейера для времени первого КС, возникшего в ходе исследования

n — количество рандомизированных пациентов; *статистически существенно для большей эффективности; **статистически существенно для не меньшей эффективности; ЗК — золедроновая кислота 4 мг каждые 4 нед (Q4W); Дмаб — деносумаб 120 мг каждые 4 нед (Q4W).
Прогрессирование заболевания и общая выживаемость при метастазах солидных опухолей в кости. Прогрессирование заболевания было аналогичным в группах препарата Иксджева и золедроновой кислоты во всех трех исследованиях и в предварительно определенном объединенном анализе трех исследований.
Во исследованиях 1; 2 и 3 общая выживаемость была сопоставимой в группах препарата Иксджева и золедроновой кислоты у пациентов с распространенными стадиями злокачественных опухолей с поражением костей: больные раком молочной железы (ОР при 95% ДИ 0,95 [0,81–1,11]), больные раком предстательной железы (ОР при 95% ДИ 1,03 [0,91–1,17]) и пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью (ОР при 95% ДИ 0,95 [0,83–1,08]). Post-hoc анализ в исследовании 2 (пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью) определял общую выживаемость при наличии одной из трех типов опухолей с использованием стратификации (немелкоклеточный рак легкого, миеломная болезнь и другие опухоли). Общая выживаемость была выше в группе препарата Иксджева при немелкоклеточном раке легкого (ОР при 95% ДИ 0,79 [0,65–0,95]; n=702), в группе золедроновой кислоты при миеломной болезни (ОР при 95% ДИ 2,26 [1,13–4,50]; n=180) и аналогичной в группе препарата Иксджева и золедроновой кислоты при других типах опухолей (ОР при 95% ДИ 1,08 [0,90–1,30]; n=894). Это исследование не контролировалось в отношении прогностических факторов и противоопухолевого лечения. В объединенном предварительно определенном анализе исследований 1; 2 и 3 общая выживаемость была аналогичной в группе препарата Иксджева и золедроновой кислоты (ОР при 95% ДИ 0,99 [0,91–1,07]).
Влияние на боль. Время до уменьшения выраженности боли (то есть снижение на ≥2 балла от начальных значений по шкале оценки боли модифицированного короткого опросника оценки боли BPI-SF) было аналогичным для деносумаба и золедроновой кислоты в каждом исследовании и в интегрированных анализах. В post-hoc анализе комбинированных данных медиана времени до усиления боли (>4 баллов усиление по шкале боли) у пациентов с легкой болью или без боли на исходном уровне была больше для препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой (198 против 143 дней) (p=0,0002).
Клиническая эффективность у пациентов с миеломной болезнью. В международном рандомизированном (1:1) двойном слепом исследовании с активным контролем препарат Иксджева сравнивали с золедроновой кислотой у пациентов с впервые диагностированной миеломной болезнью (исследование 4).
В этом исследовании 1718 пациентов с миеломной болезнью с минимум одним костным очагом были рандомизированы для п/к введения препарата Иксджева в дозе 120 мг каждые 4 нед (Q4W) или в/в введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг каждые 4 нед (коррекция дозы проводилась с учетом функции почек). Первичной конечной точкой исследования была демонстрация неменьшей эффективности препарата Иксджева относительно появления первого КС по сравнению с золедроновой кислотой. К вторичным конечным точкам относились более высокая эффективность относительно времени до первого КС, до первого и следующего КС и общая выживаемость. КС определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т. ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга.
В обеих группах исследования 54,5% пациентов должны были пройти аутологическую трансплантацию стволовых клеток пуповинной крови (PBSC), 95,8% применяли/планировали применять новый противомиеломный препарат (бортезомиб, леналидомид или талидомид) в качестве терапии первой линии, а 60,7% уже имели КС ранее. В обеих группах количество пациентов с миеломной болезнью на I, II и III стадии по Международной системе стадирования (ISS) на момент установления диагноза составило 32,4%, 38,2% и 29,3% соответственно.
Медиана количества введенных доз составляла 16 для препарата Иксджева и 15 — для золедроновой кислоты.
Результаты эффективности в исследовании 4 представлены на рис. 2 и табл. 2.
Рис. 2. Графики Каплана — Мейера для периода до первого КС, возникшего у пациентов с впервые диагностированной миеломной болезнью

N — количество рандомизированных пациентов.
Таблица 2. Результаты эффективности для препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой у пациентов с впервые диагностированной миеломной болезнью

Показатель	Иксджева (N=859)	Золедроновая кислота (N=859)
Первое КС
Количество пациентов с КС (%)	376 (43,8)	383 (44,6)
Медиана времени до КС (мес)	22,8 (14,7; НО)	23,98 (16,56; 33,31)
ОР (95% ДИ)	0,98 (0,85; 1,14)

Первое и следующее КС
Среднее количество событий/пациент	0,66	0,66
Коэффициент отношения (95% ДИ)	1,01 (0,89; 1,15)
Распространенность КС в год	0,61	0,62

Первое КС или ГКЗ
Медиана времени (мес)	22,14 (14,26; НО)	21,32 (13,86; 29,7)
ОР (95% ДИ)	0,98 (0,85; 1,12)

Первое облучение костей
ОР (95% ДИ)	0,78 (0,53; 1,14)

Общая выживаемость
ОР (95% ДИ)	0,90 (0,70; 1,16)

Клиническая эффективность для взрослых и подростков с созревшей костной системой, с гигантоклеточной опухолью костей. Безопасность и эффективность препарата Иксджева исследовали в двух открытых несравнительных исследованиях II фазы (исследование 5 и 6), включавших 554 пациента с гигантоклеточными нерезектабельными опухолями костей или для которых хирургическое вмешательство связывалось с тяжелой заболеваемостью. Препарат Иксджева вводили п/к в дозе 120 мг каждые 4 нед с нагрузочной дозой 120 мг на 8-й и 15-й дни. После прекращения лечения препаратом Иксджева пациенты переходили к следующей фазе продолжительностью по меньшей мере 60 мес касательно дальнейшего наблюдения состояния пациентов для оценки безопасности лекарственного средства. Восстановление лечения препаратом Иксджева в период наблюдения для оценки безопасности разрешалось проводить тем участникам исследования, у которых наблюдался первоначальный ответ на применение препарата Иксджева (например, в случае рецидива заболевания).
Исследование 5 включало 37 взрослых пациентов с гистологически подтвержденными нерезектабельными или рецидивирующими гигантоклеточными опухолями костей. Основной конечной точкой исследования был объективный ответ у пациентов, который определялся как элиминация гигантских клеток по крайней мере на 90% по сравнению с исходным уровнем (или полная элиминация гигантских клеток, если их часть составляла менее 5% опухолевых клеток), или как отсутствие прогрессирования целевого опухолевого очага, подтвержденная результатами рентгенологического исследования при отсутствии данных гистопатологического исследования.
Из 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7% (95% ДИ 69,7–95,2) отвечали на лечение препаратом Иксджева. Критериям ответа на лечение соответствовали все 20 пациентов (100%), у которых были получены данные гистопатологического исследования. Из 15 пациентов у оставшихся 10 (67%) не выявлено прогресса целевого опухолевого очага по результатам рентгенологических исследований.
Исследование 6 включало 535 взрослых или подростков с созревшей костной системой, с наличием гигантоклеточной опухоли костей. Возраст 28 пациентов этой группы составлял от 12 до 17 лет. Пациенты были распределены в одну из трех когорт: в когорту 1 входили пациенты с неоперабельным заболеванием (например, крестцовые, позвоночные или множественные опухолевые очаги, в частности с метастазами в легкие); в когорту 2 входили пациенты с операбельным заболеванием, у которых запланированное хирургическое вмешательство связывалось с тяжелыми последствиями (например, резекция сустава, ампутация конечности или гемипельвэктомия); в когорту 3 входили пациенты, которые перешли в это исследование после участия в исследовании 5. Главная цель заключалась в оценке профиля безопасности деносумаба у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей. К вторичным конечным точкам исследования относились: для когорты 1 — время до прогрессирования заболевания (по оценке исследователя); для когорты 2 — доля пациентов, которым до 6-го месяца не проводили ни одного хирургического вмешательства.
По результатам заключительного анализа данных в когорте 1 прогрессирование заболевания зафиксировано у 28 из 260 пациентов, получивших лечение (10,8%). В когорте 2 до 6-го месяца не проводили хирургическое вмешательство у 219 из 238 (92,0% ДИ, 95% ДИ: 87,8%, 95,1%) пациентов, подлежащих оценке и которым проводили лечение препаратом Иксджева. В когорте 2 у 82 (34,3%) из 239 пациентов, у которых на исходном уровне или в период участия в исследовании целевой опухолевый очаг локализовывался не в легких и не в мягких тканях, хирургическое вмешательство в ходе исследования не проводилось. В общем полученные результаты эффективности у подростков с созревшей костной системой и взрослых были схожими.
Влияние на боль. В заключительном анализе данных в объединенной группе из 1-й и 2-й когорт сообщалось о клинически существенном ослаблении выраженности сильной боли (т.е. снижение на ≥2 балла от исходного уровня) у 30,8% пациентов группы риска (т.е. у имевших худший бал по шкале сильной боли ≥2 от исходного уровня) в течение 1 нед лечения и ≥50% на 5-й неделе. Это ослабление боли поддерживалось во всех последующих оценках.
Дети. Европейское агентство лекарственных средств временно воздержалось от обязательства передать результаты исследований препарата Иксджева во всех подгруппах детей для предупреждения КС у пациентов с метастазами в костях и в подгруппах детей в возрасте до 12 лет при гигантоклеточных опухолях костей (см. ПРИМЕНЕНИЕ для получения информации по применению у детей).
В исследовании 6 препарат Иксджева оценивался в подгруппе из 28 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточными опухолями костей с созревшей костной системой. Зрелость определяли по завершении созревания менее 1 трубчатой кости (например, закрытая пластинка эпифизарного роста плечевой кости) и массы тела ≥45 кг. У одного подростка с неоперабельным заболеванием (n=14) произошел рецидив при начальном лечении. До 6-го месяца хирургическое лечение не проходили 13 из 14 пациентов с операбельным заболеванием, у которых запланированное хирургическое вмешательство связывалось с тяжелыми последствиями.
Фармакокинетика
Абсорбция. После п/к введения биодоступность составляла 62%.
Метаболизм. Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он будет выводиться путем печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и выведение происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, приводя к распаду небольших белков до отдельных аминокислот.
Выведение. У пациентов с распространенным раком при применении многократных доз по 120 мг каждые 4 нед отмечали повышение концентрации в сыворотке крови деносумаба почти в 2 раза, а равновесное состояние достигалось через 6 мес согласно фармакокинетике, не зависящей от времени. У лиц с миеломной болезнью, получавших 120 мг каждые 4 нед, медианы минимальных остаточных концентраций отличались менее чем на 8% на 6-м и 12-м месяцах. У пациентов с гигантоклеточными опухолями костей, которые получали 120 мг каждые 4 нед с нагрузочной дозой на 8-й и 15-й день, равновесные уровни достигались в течение первого месяца лечения. На 9-й и 49-й неделях медианы минимальных остаточных концентраций отличались менее чем на 9%. У пациентов, прекративших получать 120 мг каждые 4 нед, Т_½ составил 28 дней (диапазон — 14–55 дней).
Анализ популяционной фармакокинетики не указал на клинически существенные изменения системного влияния деносумаба в равновесном состоянии в зависимости от возраста (18–87 лет), расы/этнической группы (исследованы пациенты с темным цветом кожи, выходцы из Латинской Америки, лица монголоидной и европеоидной расы), пола или типов солидной опухоли или наличия у пациента миеломной болезни. Увеличение массы тела связывалось со снижением системного воздействия и наоборот. Изменения не считались клинически существенными, поскольку фармакодинамические эффекты на основе маркеров костного ремоделирования соответствовали в широком диапазоне показателю массы тела.
Линейность/нелинейность. Деносумаб отражал нелинейную фармакокинетику в широком диапазоне доз, но почти дозопропорциональное увеличение влияния для доз ≥60 мг (≥1 мг/кг). Нелинейность, скорее всего, связана с важным путем выведения, опосредованным мишенью, насыщаемой при низких концентрациях.
Почечная недостаточность. В исследованиях деносумаба у пациентов (60 мг, n=55 и 120 мг, n=32) без поздней стадии рака, но с разной степенью функции почек, включая пациентов на диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумаба; таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности. При лечении препаратом Иксджева мониторинг почечной функции не требуется.
Печеночная недостаточность. Не проводили специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью. В общем моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма. Не ожидается, что печеночная недостаточность будет влиять на фармакокинетику деносумаба.
Пациенты пожилого возраста. У лиц пожилого и молодого возраста вообще не наблюдалось различий относительно безопасности или эффективности. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов, получающих препарат Иксджева, с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей и возрастом >65 лет выявили аналогичную эффективность и безопасность как у старших, так и у более молодых пациентов. Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.
Дети. У подростков с созревшей костной системой (в возрасте от 12 до 17 лет) с гигантоклеточной опухолью костей, получавших 120 мг каждые 4 нед с нагрузочной дозой на 8-й и 15-й дни, фармакокинетические параметры деносумаба не отличались от аналогичных показателей у взрослых пациентов с гигантоклеточной опухолью костей.
Данные доклинических испытаний по безопасности. Поскольку биологическая активность деносумаба у приматов специфическая, для оценки фармакодинамических свойств деносумаба на моделях грызунов использовались генно-модифицированные мыши (технология knockout) или другие биологические ингибиторы пути RANK/RANKL, такие как OPG-Fc и RANK-Fc.
В моделях мышей с костными метастазами эстроген рецепторположительного и негативного рака молочной железы, рака предстательной железы и немелкоклеточного рака легкого человека OPG-Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические/остеобластические разрушения, задерживал формирование de novo костных метастазов и сдерживал рост опухолей в костях. Если OPG-Fc сочетался с гормональной терапией (тамоксифен) или химиотерапией (доцетаксел), отмечали дополнительное подавление роста костных ячеек рака молочной железы, предстательной железы или рака легкого соответственно. В модели мыши с индуцированной опухолью молочной железы RANK-Fc снижал опосредованную гормоном пролиферацию эпителия молочной железы и задерживал формирование опухоли.
Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумаба не выполнялись, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб имеет какой-либо потенциал к генотоксичности.
Канцерогенный потенциал деносумаба не оценивали в длительных исследованиях на животных.
В исследованиях токсичности однократной и многократных доз у яванских макак дозы деносумаба, которые приводили к системному ответу, выше в 2,7–15 раз, чем рекомендуемая доза для человека, не имели влияния на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивной функции самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.
В исследовании на яванских макаках, которые получали деносумаб в течение периода, эквивалентного I триместру беременности, дозы деносумаба, которые приводили к системному ответу, выше в 9 раз, чем рекомендуемая доза для человека, не вызывали токсического действия у матери или вреда для плода в течение периода, эквивалентного I триместру беременности, хотя лимфатические узлы плода не исследовали.
В другом исследовании на яванских макаках, которые получали деносумаб в течение беременности с системным воздействием, в 12 раз выше, чем доза для человека, отмечали увеличение мертворождений и постнатальной смертности; патологический рост костей, который приводил к снижению прочности костей, сниженный гемопоэз и неправильный прикус; отсутствие периферических лимфоузлов; замедление неонатального роста. Максимальная доза, не приводившая к возникновению наблюдамых побочных эффектов, не установлена. Через 6 мес после рождения изменения, связанные с костями, устранились и показатели нормализовались, не отмечалось влияния на прорезывание зубов. Однако воздействие на лимфатические узлы и прикус оставалось, а у одного животного отмечена минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевидна). Не существует доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери нечасто возникали во время родов. Развитие молочной железы матери было нормальным.
В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей.
У самцов мышей, у которых путем генной модификации получена экспрессия huRANKL (технология knock-in mice) и подвергавшиеся транскортикальному перелому, деносумаб тормозил организацию хрящевой ткани и ремоделирование костной мозоли по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не подвергалась нежелательному воздействию.
В доклинических исследованиях у мышей с заблокированным геном RANK или RANKL не было лактации в связи с угнетением созревания молочных желез (лобуло-альвеолярное развитие желез в период беременности) и выявлено нарушение образования лимфоузлов. Новорожденные мыши с заблокированным геном RANK/RANKL демонстрировали уменьшение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечали в испытаниях на новорожденных крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимы после отмены ингибитора RANKL. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 2,7 и 15 раз (доза 10 и 50 мг/кг массы тела) превышающей клиническую дозу, были патологически измененные зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и подавлять прорезывание зубов.

Диагнозы, при которых применяют Иксджева