Энварсус таблетки пролонгированного действия 0,75 мг блистер в пакетах картонной коробке, №30 Лекарственный препарат

действующее вещество: такролимус (в виде моногидрата);

1 таблетка содержит 0,75 мг, 1 мг или 4 мг такролимуса (в виде моногидрата);

вспомогательные вещества: гипромелоза; лактозы моногидрат; макрокод 6000; полоксамер 188; магния стеарат; кислота винная (Е 334); бутилгидрокситолуол (Е 321); диметикон 350.

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

0,75 мг: овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки, с гравировкой «0.75» на одной стороне и «TCS» на другой стороне;

1 мг: овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки с гравировкой «1» на одной стороне и «TCS» на другой стороне;

4 мг: овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки, с гравировкой «4» на одной стороне и «TCS» на другой стороне.

Иммуносупрессапты, ингибиторы кальциневрина. Код ATС L04A D02.

Фармакодинамика.

Механизм действия

На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточное накопление соединения. Комплекс РКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и подавляет его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию путей сигнальной трансдукции Т-клеток, тем самым предотвращая транскрипцию дискретного набора генов цитокинов.

Фармакодинамические эффекты

Такролимус — высокоактивное иммуносупрессивное средство, активность которого доказана в ходе in vitro и in vivo экспериментов. Такролимус ингибирует образование цитотоксических лимфоцитов, которые главным образом отвечают за отторжение трансплантата. Такролимус ингибирует активность Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Клиническая эффективность и безопасность

Результаты клинических исследований такролимуса при приеме 1 раз в сутки.

Трансплантация почки

Сравнивалась эффективность и безопасность препаратов Энварсус и Програф, которые применяли в комбинации с микофенолата мофетилом (MMF), кортикостероидами и антагонистом рецепторов IL-2 в качестве стандартной терапии в рамках рандомизированного двойного слепого исследования с двойной маскировкой, проведенной с участием 543 de novo пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки.

Процент пациентов с одним или несколькими эпизодами клинически подозреваемых отторжений или отторжений, которые проходили терапию за 360 дней исследования составил 13,8% в группе препарата Энварсус (N = 268) и 15,6% в группе препарата Програф (N = 275). Частота развития подтвержденных биопсией острых отторжений (BPAR) на основании централизованной оценки за 360 дней исследования составила 13,1% в группе препарата Энварсус (N = 268) и 13,5% в группе препарата Програф (N = 275). Частота отсутствия эффективности, измеренная с помощью комплексной контрольной точки, которая включала летальное последствие, полное отторжение трансплантата, BPAR на основании централизованной оценки и отсутствие последующего наблюдения составила 18,3% в группе препарата Энварсус и 19,6% в группе препарата Програф. Разница между терапиями (Энварсус — Програф) составила -1,35% (доверительный интервал 95% [-7,94%, 5,27%]). Побочные реакции с летальным исходом, вызванные терапией, зарегистрированы у 1,8% пациентов в группе препарата Энварсус и у 2,5% пациентов в группе препарата Програф.

Сравнивали эффективность и безопасность препаратов Энварсус и Програф, применявшихся в комбинации с микофенолата мофетилом (ММЕ) или микофенолатом натрия (MPS) и кортикостероидами 324 стабильным пациентам после трансплантации почки. Частота развития подтвержденных биопсией острых отторжений (BPAR) на основании централизованной оценки во время 360-дневного исследования составила 1,2% в группе препарата Энварсус (N = 162) после перехода с препарата Програф в соотношении доз 1:0,7 (мг:мг ) и 1,2% в группе последующего применения препарата Програф (N = 162). Частота отсутствия эффективности, измеренная с помощью комплексной контрольной точки, включавшей летальное последствие, полное отторжение трансплантата, BPAR на основании централизованной оценки и отсутствие последующего наблюдения, составила по 2,5% в группах препаратов Энварсус и Програф. Разница между терапиями (Энварсус — Програф) составила 0% (доверительный интервал 95% [-4,21%, 4,21%]). Показатели отсутствия эффективности, оцененные с помощью той же комплексной контрольной точки BPAR на основании централизованной оценки, составили 1,9% в группе препарата Энварсус и 3,7% в группе препарата Програф (доверительный интервал 95% [-6,51%, 2,31%]). Побочные реакции с летальным исходом, вызванные терапией, зарегистрированы у 1,2% пациентов в группе препарата Энварсус и 0,6% пациентов в группе препарата Програф.

Трансплантация печени

Сравнивали фармакокинетику, эффективность и безопасность препаратов Энварсус и такролимус, капсулы немедленного высвобождения, применявшиеся в комбинации с кортикостероидами 117 пациентам после трансплантации печени, 88 из которых принимали препарат Энварсус. В ходе исследования de novo, с участием пациентов после недавней трансплантации печени, 29 участников принимали препарат Энварсус. Показатели развития подтвержденного биопсией и острого отторжения за 360 дней исследования существенно не отличались между группами препарата Энварсус и такролимуса, капсулы немедленного высвобождения. Общая частота развития терапии побочных реакций с летальным исходом у пациентов, недавно перенесших трансплантацию, и у стабильных пациентов после трансплантации, существенно не отличалась между группами препарата Энварсус и такролимус, капсулы немедленного высвобождения.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Биодоступность Энварсуса снижалась при пероральном применении лекарственного средства после еды; степень абсорбции уменьшалась на 55%, а максимальная концентрация в плазме крови уменьшалась на 22% в случае применения препарата сразу после приема пищи с высоким содержанием жиров. Следовательно, Энварсус следует принимать натощак для достижения максимальной абсорбции.

Было подтверждено, что в организме человека такролимус может абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте. Имеющийся такролимус обычно быстро абсорбируется. Энварсус является лекарственной формой пролонгированного действия такролимуса, обеспечивающего более широкий профиль пероральной абсорбции при среднем времени достижения максимальной концентрации в крови (Смакс) около 6 часов (tмакс) в равновесном состоянии.

Абсорбция является изменяющейся величиной и средняя биодоступность такролимуса при пероральном применении составляет 20–25% (индивидуальный диапазон у взрослых пациентов 6–43%). Биодоступность при пероральном применении приблизительно на 40% выше у препарата Энварсус по сравнению с такой же дозой лекарственной формы с немедленным высвобождением такролимуса (Програф) у пациентов после трансплантации почки.

Более высокое значение Ссред (~50%), сниженное колебание между пиковой и остаточной концентрацией (Смакс/Смин) и более длительный Тмакс установлены для препарата Энварсус по сравнению с лекарственной формой немедленного высвобождения такролимуса (Програф) и лекарственной формой такролимуса для приема 1 раз па сутки (Адваграф). Средние значения для Смакс, процентной степени колебания и процентной степени смещения были существенно ниже после приема таблеток Энварсус.

Существует сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями Энварсуса в неразведенной крови при достижении равновесного состояния. Мониторинг минимальных уровней в неразведенной крови позволяет достоверно оценить системное влияние препарата.

Результаты анализов in vitro не выявили риска ослабления дозы in vivo в связи с приемом алкоголя.

Распределение

В организме человека распределение такролимуса после внутривенной инфузии можно описать как двухфазное.

В системном кровотоке такролимус значительно связывается с эритроцитами, вследствие чего соотношение концентраций в неразведенной крови/плазме составляет 20:1. В плазме такролимус в значительной степени связывается (>98,8%) с белками плазмы крови, в основном с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе концентраций в плазме крови составляет около 1300л (здоровые добровольцы). Подходящий показатель на основании неразведенной крови в среднем составляет 47,6 л.

Биотрансформация

Такролимус широко метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р450-ЗА4. Такролимус также метаболизируется в значительной степени в кишечнике. Установлено несколько метаболитов. Только один из них показал иммуносупрессивную акиивисть in vitro, схожую с такролимусом. Другие метаболиты обладают только слабой или нулевой иммуносупрессивной активностью. В системном кровообращении имеется только один неактивный метаболит в низких концентрациях. Следовательно, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.

Выведение

Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, определяемый на основании концентраций в неразведенной крови, составил 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после трансплантации печени, почки и сердца полученные значения составляли 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. Такие факторы, как низкие уровни гематокрита и белка, приводящие к увеличению несвязанной фракции такролимуса или повышению кортикостероид-индуцированного метаболизма, считаются ответственными за более высокий клиренс после трансплантации.

Такролимус характеризуется длительным и изменяющимся периодом полувыведения. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в неразведенной крови составляет около 30 часов. После введения и перорального приема такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводится с калом. Около 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и кале, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до выведения; причем основным путем выведения является желчь.

Доклинические данные по безопасности

Почки и поджелудочная железа являлись первичными органами, изучавшимися в исследованиях токсичности, проведенных на крысах и бабуинах. У крыс такролимус проявил токсические эффекты на нервную систему и глаза. Обратимые кардиотоксические эффекты наблюдались у кроликов после введения такролимуса. Эмбриофетальная токсичность наблюдалась у крыс и кроликов и была ограничена дозами, которые вызвали значительное токсическое влияние на материнский организм животных. У крыс, женская репродуктивная функция, включая роды, была нарушена при токсических дозах и у потомства были обнаружены пониженные массы тела, жизнеспособность и рост при рождении.

У крыс наблюдался отрицательный эффект такролимуса на мужскую фертильность уменьшением количества сперматозоидов и их подвижностью.

Профилактика отторжения аллотрансплантата почек или печени у взрослых реципиентов. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивыми лекарственными средствами, у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Гиперчувствительность к другим макролидам.

Системно доступный такролимус метаболизируется печеночным CYP3A4. Есть также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием препаратов с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

При одновременном применении веществ, которые потенциально могут изменять метаболизм CYP3A4 или иным образом влиять на уровни такролимуса в крови, рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также контролировать функцию почек и другие побочные эффекты и, соответственно, при необходимости прекратить прием или изменить дозу такролимуса для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Влияние других лекарственных средств на метаболизм такролимуса

Ингибиторы CYP3A4, потенциально приводящие к увеличению уровня такролимуса в крови

Для следующих веществ клинически показана возможность увеличения уровня такролимуса в крови: Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконзол, макролидным антибиотиком эритромицином, ингибиторами ВИЧ протеазы (например ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторами протеазы вируса гепатита С (HCV) (например телапревир, боцепревир и комбинации омбитасвира и паритапревира с ритонавиром с или без дазабувира), или летермовиром против цитомегаловирусной инфекции (CMV), фармакокиненическим усилителем кобицистатом и ингибиторами тирозинкиназы нилотинибом и иматинибом. Одновременное применение этих веществ может потребовать уменьшения дозы такролимуса почти у всех пациентов.

Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровня такролимуса в крови, в основном, вызвано увеличением пероральной биодоступности вследствие ингибирования желудочно-кишечного метаболизма. Воздействие на печеночный клиренс менее выражено.

Более слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, дапазолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro следующие вещества были выделены в качестве потенциальных ингибиторов метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, нортестостерон, хинидин, тамоксифен и (триацетил) олеандомицин.

Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его применения.

Лансопразол и циклоспорин потенциально могут ингибировать процесс СYРЗA4-опосредованного метаболизма такролимуса и, тем самым, увеличить концентрацию такролимуса в неразведенной крови.

Другие взаимодействия, потенциально приводящие к увеличению уровня такролимуса в крови

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможны взаимодействия с другими активными веществами, для которых установлено, что они имеют высокое сродство к белкам плазмы крови (например НПВП), пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства).

Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное влияние такролимуса, включают взаимодействие с прокинетическими лекарственными средствами (такими как метоклопрамид и цизаприд), циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.

Индукторы CYP3A4, потенциально приводящие к снижению уровня такролимуса в крови

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут уменьшить следующие вещества

Взаимодействия, при которых может потребоваться увеличение дозы такролимуса практически для всех пациентов, наблюдались с рифампицином, фенитоином и лекарственными средствами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum). Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Подтверждено, что поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшаться уровень такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Воздействие лечения противовирусными препаратами прямого действия (терапия DAA)

Фармакокинетика такролимуса может изменяться из-за изменений функции печени во время терапии DAA, связанной с клиренсом вируса HCV. Для обеспечения длительной эффективности необходим тщательный мониторинг и коррекцияа дозы такролимуса.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус — известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина удлиняется, когда применяется такролимус. Кроме того, может наблюдаться синергическое дополнительное нефротоксическое воздействие. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Было показано, что такролимус приводит к увеличению уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может снизить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особую осторожность при принятии решения о методах контрацепции.

Данные о взаимодействии между такролимусом и статинами ограничены. Клинические данные подтверждают, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом. Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и антипирина.

Микофеноловая кислота

Следует соблюдать осторожность при переходе от лечения циклоспорином, который препятствует кишечно-печеночной рециркуляции микофеноловой кислоты, на такролимус, не имеющий такого эффекта, поскольку это может привести к изменениям влияния микофеноловой кислоты. Препараты, препятствующие кишечно-печеночной циркуляции микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме крови и эффективность микофеноловой кислоты. Терапевтический мониторинг лекарственных средств микофеноловой кислоты может быть целесообразным при переходе от циклоспорина к такролимусу или наоборот.

Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредным последствиям

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, для которых установлено нефротоксическое или нейротоксическое действие, может усилить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано и гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного употребления калия или применения калийсберегающих диуретиков (например амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуносупрессанты могут вылить на ответ при вакцинации, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования по взаимодействию с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых.

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замене лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Это может привести к серьезным побочным реакциям, включая отторжение трансплантата, или другие побочные реакции, которые могут быть следствием недостаточного или чрезмерного действия такролимуса. Пациетам следует назначать одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования: изменения в лекарственных формах или режимах должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплатации (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Клинические исследования по терапии отторжения аллотрансплантата, устойчивого к лечению другими препаратами иммуносупрессивного действия, у взрослых пациентов для лекарственной формы пролонгированного действия препарата Энварсус не проводились.

Нет клинических данных по профилактике отторжения трансплантата у взрослых реципиентов аллотрансплантата сердца, легких, поджелудочной железы или кишечника для препарата Энварсус.

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы в крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагуляционная способность и уровень белка в плазме крови. При наличии клинически значимых изменений следует рассмотреть возможность коррекции иммуносупрессивной терапии.

При комбинированном применении веществ с потенциальными взаимодействиями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в частности, сильных ингибиторов CYP3A4 (например телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов CYPP3A (например, рифампицин или рифабутин), необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса.

При применении препарата Энварсус следует избегать приема препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению концентраций обоих веществ в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения циклюспорина и такролимуса и с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать приема высокого количества калия или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием может повышаться риск возникновения нефротоксичных и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие идущие взаимодействия»).

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ при вакцинации и вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицинско важным осложнением, что может привести к состоянию, которое угрожает жизни или серьезному заболеванию, поэтому соответствующее лечение следует назначить немедленно после появления подозреваемых симптомов или признаков.

Поскольку при диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться, рекомендуется проводить дополнительный мониторинг концентраций такроддиуса в крови при развитии диареи.

Нарушения со стороны зрения

При лечении такролимусом сообщалось о нарушении со стороны зрения, которое иногда прогрессировало вплоть до потери зрения. Существуют случаи разрешения на переход к альтернативным иммуносупрессантам. Пациентам следует предупредить об изменениях остроты зрения, изменениях цветности видения, помутнении зрения или дефектах поля зрения, и в таких случаях рекомендуется быстрая оценка с направлением к офтальмологу, при необходимости.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопиатии, отмечались редко у пациентов, принимавших такролимус. Большинство случаев носили обратимый характер и развивались тогда, когда остаточные концентрации такролимуса в крови значительно превышали максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск развития данных клинических проявлений, относятся предыдущее заболевание сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная или печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия или отеки. Соответственно, пациентам с высоким риском и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию до и после траинсплаптации (например, сначала через 3 месяца и затем через 9–12 месяцев) необходимо проводить такие процедуры, как эхокардиографический или ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Энварсус или замене препарата другим иммуносупрессантом. Такролимус может удлинять интервал QT, однако в настоящее время нет достаточных доказательств того, что препарат вызывает Torsades de Pointes. Следует соблюдать осторожность для пациентов с диагностированным или подозреваемым синдромом удлинения интервала QT.

Лимфопролифератные заболевания и злокачественные новообразования

Установлено, что у пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных вирусом Эпштейн-Барра (EBV) (см. раздел «Побочные реакции»). Комбинация иммуносупрессоров, таких как антилимфоцитарные антитела (например, базиликсимаб, даклизумаб), повышает риск возникновения лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барра (EBV). Также имеются сведения о повышении риска возникновения лимфопролиферативных расстройств у пациентов с отрицательным EBV-VCA (капсидный антиген вируса Эпштейн-Барра). Таким образом, у пациентов этой группы перед началом лечения лекарственным средством Энварсус необходимо проводить серологическое исследование определения EBV-VCA. В течение лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг с помощью EBV-ПЦР (полимеразная цепная реакция). Положительная EBV-ПЦР может персистировать месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.

Как и для других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. «Побочные реакции»).

Как и для других иммуносупрессивных препаратов, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Инфекции, включая оппортунистические инфекции

У пациентов, получавших иммуносупрссанты, в том числе Энварсус, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), таких как нефропатия, обусловленная ВК-вирусами, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) обусловлена JC-вирусами. Пациенты также имеют повышенный риск заражения вирусным гепатитом (например, реактивация гепатитов В и С и de novo инфекция, а также гепатита Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным исходам, которые следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов. Профилактика и лечение должны соответствовать надлежащим клиническим рекомендациям.

Синдром обратимой постериорной энцефалопатии (PRES)

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о развитии синдрома обратимой постериорной энцефалопатии (PRES). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы PRES, такие как головные боли, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании синдрома PRES необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня АД и появления судорог. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведения соответствующего лечения.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, получавших такролимус, сообщались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов сообщались факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовируса В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА.

Особые группы пациентов

Клинический опыт применения препарата пациентам неевропеоидной расы и пациентам с повышенным риском иммунологических нарушений (например при ретрансплантации, наличии панели реактивных антител, PRА) ограничен.

Пациентам с тяжелым поражением печени может потребоваться снижение дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Энварсус содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует применять данный препарат.

Энварсус — лекарственная форма такролимуса, которая применяется перорально 1 раз в сутки. Терапия лекарственным средством Энварсус требует тщательного контроля персоналом, обладающим соответствующей квалификацией и располагающим соответствующим оборудованием. Только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после трансплантации, могут назначать и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии.

Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы такролимуса с немедленным или пролонгированным высвобождением опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии в связи с клинически значимыми различиями в системном влиянии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим, применение одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования: изменения в лекарственной форме или режиме применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После перевода на любую альтернативную лекарственную форму необходимо проводить терапевтический мониторинг лекарственного средства и коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Дозировка

Нижеследующие рекомендуемые начальные дозы представлены исключительно для справки. В начальном послеоперационном периоде лекарственное средство Энварсус обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными препаратами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.

Дозировку следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и переносимости препарата Энварсус у каждого пациента индивидуально с помощью мониторинга уровня лекарственного средства в крови (см. ниже «Терапевтический мониторинг лекарственного средства»). При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть возможность коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, коррекция режима дозирования препарата Энварсус может занять несколько дней до достижения равновесной концентрации.

Для профилактики отторжения трансплантата следует постоянно поддерживать иммуносупрессию; следовательно, невозможно установить ограничения по длительности пероральной терапии.

В послеоперационный период дозы препарата Энвареус, как правило, снижают. Послеоперационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и обусловить необходимость дальнейших корректировок дозы.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее в тот же день. Не следует принимать двойную дозу на следующий день.

Профилактика отторжения трансплантата почки

Терапию препаратом Энварсус следует начинать с дозы 0,17 мг/кг/сут один раз в сутки утром. Прием препарата следует начинать через 24 ч после оперативного вмешательства.

Профилактика отторжения трансплантата печени

Терапию препаратом Энварсус следует начинать с дозы 0,11–0,13 мг/кг/сутки один раз в сутки утром. Прием препарата следует начинать через 24 ч после оперативного вмешательства.

Конверсия пациентов, принимавших Програф или Адваграф на Энварсус после трансплантации аллотрансплантата

Энварсус не является взаимозаменяемым другими имеющимися препаратами, содержащими такролимус (немедленного высвобождения или пролонгированного действия), в одинаковых дозах.

Перевод пациентов после трансплантации аллотрансплантата, с препарата Програф (немедленного высвобождения) два раза в сутки или Адваграф (один раз в сутки) на Энварсус один раз в сутки, требует изменений в соотношении общей суточной дозы 1:0,7 (мг:мг), следовательно, поддерживающая доза препарата Энварсус должна быть на 30% меньше доз препаратов Програф или Адваграф. Энварсус следует применять утром.

У стабильных пациентов конвертируемых из препаратов, содержащих такролимус немедленного высвобождения (два раза в сутки) па Энварсус (один раз в сутки) в соотношении 1:0.7 (мг:мг) общей суточной дозы, средняя системная экспозиция такролимуса (AUC0–24) сходна с лекарственной формой такролимуса немедленного высвобождения. Соотношения между минимальными уровнями такролимуса (С24) и системной экспозицией (AUC0–24) при приеме Энварсуса были схожи с такролимусом немедленного высвобождения. Исследований на пациентах, переведенных с препарата Адваграф на Энварсус, не проводилось; однако данные, полученные для здоровых добровольцев, показали одинаковую скорость конверсии, что и при конверсии с препарата Програф на Энварсус.

При переходе с препаратов, содержащих такролимус немедленного высвобождения (например Програф, капсулы) или с препарата Адваграф, капсулы пролонгированного действия на Энварсус, минимальные уровни следует измерять до конверсии и в течение 2 недель после конверсии. Дозу следует корректировать для поддержания одинаковой системной экспозиции после перехода. Следует отметить, что чернокожим пациентам может потребоваться более высокая дозировка для достижения целевых минимальных уровней.

Переход с циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой такролимусовой терапией (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Назначение комбинированной терапии, включающей циклоспорин и такролимус, не рекомендуется. Терапию Энварсусом следует начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина.

Лечение отторжения аллотрансплантата

Для лечения случаев отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При возникновении признаков токсичности, например тяжелых побочных реакций (см. раздел Побочные реакции), может потребоваться уменьшение дозы препарата Энварсус.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации почки или печени

Для перехода от других иммуносупрессивных средств на такролимус один раз в сутки лечение следует начинать с начальных пероральных доз, рекомендуемых при трансплантации почки или печени соответственно, для профилактики отторжения трансплантата.

Терапевтический мониторинг лекарственного средства

Выбор дозы должен основываться на результатах клинической оценки риска отторжения и переносимости препарата каждым индивидуальным пациентом с помощью мониторинга уровней такролимуса в неразведенной крови.

В целях оптимизации дозировки используют несколько иммунных методов для определения концентраций такролимуса в неразведенной крови. Сравнение данных по концентрациям, опубликованным в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знаний применяемых методов количественного определения. В современной клинической практике концентрацию в неразбавленной крови контролируют с помощью методов иммуноанализа. Соотношение между минимальным уровнем такролимуса и системной экспозицией (AUC0–24) связано между собой и не отличается между лекарственными формами с немедленным высвобождением и препаратом Энварсус.

В течение посттрансплантационного периода следует контролировать минимальные уровни такролимуса в крови. Минимальные уровни такролимуса в крови следует определять примерно через 24 ч после приема дозы препарата Энварсус, непосредственно перед приемом следующей дозы. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после замены препаратов такролимуса, изменения дозы, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с веществами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Периодичность контроля уровней крови обусловлена клинической необходимостью. Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом после коррекции режима дозирования препарата Энварсус может потребоваться несколько дней для достижения целевой равновесной концентрации.

Согласно данным клинических исследований в большинстве случаев лечение пациентов является успешным при минимальных уровнях такролимуса в крови ниже 20 нг/мл. При интерпретации данных по концентрации препарата в неразведенной крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5–20 нг/мл у пациентов после трансплантации почки и 5–15 нг/мл во время последующей поддерживающей терапии.

Особая группа пациентов

Пациенты пожилого возраста (>65 лет)

На данный момент нет доказательств того, что пациентам пожилого возраста требуется коррекция дозы.

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может быть необходимость снижения дозы для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендуемого терапевтического диапазона.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса (см. раздел Фармакокинетика), необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая концентрацию креатинина в плазме крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Раса

По сравнению с представителями европеоидной расы, чернокожим пациентам может потребоваться более высокая доза такролимуса для достижения аналогичных уровней препарата в крови. В рамках клинических исследований пациентов переводили с приема препарата Програф, два раза в сутки на Энварсус в соотношении 1:0,85 (мг:мг).

Пол

Отсутствуют доказательства, что пациентам мужского и женского пола необходимы разные дозы для достижения одинаковых уровней препарата в крови.

Метод применения

Энварсус является лекарственной формой такролимуса для перорального применения один раз в сутки. Суточную дозу препарата Энварсус для приема внутрь следует принимать один раз в сутки.

Пациентов необходимо предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя, не предназначенного для применения. Таблетки следует принимать целиком, запивая жидкостью (желательно водой), сразу после извлечения из блистера. Энварсус следует применять натощак для достижения максимальной абсорбции (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентов следует предупредить не проглатывать водопоглотитель.

Безопасность и эффективность препарата Энварсус для детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Сведения отсутствуют.

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями на такролимус (отмечались у > 10% пациентов) тремор, почечная недостаточность, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертензия и бессонница.

Список побочных реакций

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/100); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥1/1000 до < 1/100): редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой частотной группы побочные реакции указаны в порядке убывания серьезности.

Инфекции и инвазии

Согласно имеющимся данным для других потенциально иммуносупрессивных агентов, пациенты, принимающие такролимус, часто подвержены повышенному риску инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Течение уже существующих инфекций может ухудшиться. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе такролимус, сообщалось о нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, включая лилимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра, и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, принимавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях анализа эритроцитов, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатия, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечения.

Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия.

Часто: анорексия, метаболический ацидоз, другие нарушения электролитного баланса, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.

Нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревожности, галлюцинации, психические расстройства, угнетенное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары.

Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, тремор.

Часто: расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии, головокружения, парестезии и дизестезии, нарушения почерка.

Нечасто: энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушение мозгового кровообращения, кома, нарушение речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия.

Редко: гипертония.

Очень редко: миастения.

Со стороны органов зрения

Часто: расстройства со стороны глаз, затуманивание зрения, светобоязнь.

Нечасто: катаракта.

Редко: слепота.

Частота неизвестна: оптическая невропатия.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: понижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушение слуха.

Со стороны сердца

Часто: ишемические нарушения коронарной артерии, тахикардия.

Нечасто: сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, учащенное сердцебиение.

Редко: перикардиальный выпот.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: гипертензия.

Часто: тромбоэмболические и ишемические осложнения, гипотензивные сосудистые расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства.

Нечасто: венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Со стороны системы дыхания, торокальные нарушения и нарушения средостения

Часто: легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и воспалительные процессы.

Нечасто: дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.

Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспептические проявления и симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул.

Нечасто: острый и хронический панкреатит, перитонит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, нарушения секреторной функции желудка.

Редко: псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (эубилеус).

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: нарушения желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха.

Редко: веноклюзивные заболевания печени, тромбоз печеночной артерии.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: сыпь, зуд, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, светочувствительность.

Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боли в суставах, боли в спине, судороги мышц, боли в конечностях.

Нечасто: нарушения со стороны суставов.

Редко: понижение подвижности.

Со стороны почек и органов мочевыделительной системы

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушение показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.

Нечасто: гемолитический уремический синдром, анурия.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата

Часто: лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции.

Нечасто: гриппоподобный синдром, состояние возбуждения, появление необычных ощущений, функциональная недостаточность многих органов, ощущение давления в груди, нарушение восприятия температуры окружающей среды.

Редко: падение, язвы, сжимающая боль в грудной клетке, жажда.

Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Частота неизвестна: фебрильная нейтропения.

Лабораторные исследования

Очень часто: нарушение функции печени.

Часто: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела.

Нечасто: повышенный уровень амилазы в крови, патологические показатели на ЭКГ, нарушение сердечного ритма и пульса, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидррозы в крови.

Очень редко: патологические показатели на эхокардиограмме.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о нескольких сопутствующих случаях отторжения трансплантата.

Клинические исследования пациентов после трансплантации почки, принимавших препарат Энварсус, показали, что наиболее частыми побочными реакциями (по меньшей мере у 2% пациентов) были тремор, сахарный диабет, повышенный уровень креатинина в крови, инфекция мочевыводящих путей, гипертензия, инфекция ВК-вируса, почечная недостаточность, диарея, реакции токсичности по отношению к другим веществам и токсическая нефропатия, которые являются известными явлениями в соответствующих популяциях пациентов, проходящих иммуносупрессивное лечение. В целом, не установлены существенные различия между нежелательными побочными реакциями связанными с приемом препарата Энварсус, один раз в сутки, и такролимуса, капсулы немедленного высвобождения (Програф). Среди наиболее частых побочных реакций (по меньшей мере у 2% пациентов) в рамках клинических исследований у пациентов после трансплантации печени, применявших препарат Энварсус, были тремор, головная боль, усталость, гиперкалимия, гипертензия, почечная недостаточность, повышенный уровень креатинина в крови, головокружение, гепатит С, судороги мышц, дерматомикоз, лейкопения, синуситы и инфекции верхних дыхательных путей, которые являются известными явлениями и встречаются в соответствующей популяции пациентов, проходящих иммуносупрессивное лечение. Как и в случае с пациентами после трансплантации почки, не установлены существенные различия между нежелательными побочными реакциями, связанными с приемом препарата Энварсус, один раз в сутки, и такролимусом, капсулы немедленного высвобождения (Програф).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему отчетности.

30 месяцев.

После вскрытия пакета из алюминиевой фольги хранить 45 дней.

Хранить в оригинальном пакете из алюминиевой фольги для защиты от света при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера вместе с влагопоглотителем в пакете из алюминиевой фольги; по 1, 2 или 3 пакета в картонной коробке вместе с инструкцией для медицинского применения.

По рецепту.

Роттендорф Фарма ГмбХ/Rottendorf Pharma GmbH I.

Кьезе Фармацеутицы С.п.Л./Chiesi Farmaceutici S р.А.

Кьези Фармасьютикелз ГмбХ/Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Остенфельдер Штрассе 51–61, 59320 Эннигерло, Германия/Ostenfelder Strasse 51–61, 59320 Ennigerloh, Germany.

Bиa Сан Леонардо 96, 43122. Парма, Италия/Via San Leonardo 96 -4312222, Parma, Italy.

ул. Гонзагагассе 16/16, 1010 Вена, Австрия/Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.