Намибор лиофилизат для раствора для инъекций 3,5 мг флакон №1
действующее вещество: bortezomib;
1 флакон содержит бортезомиба ангидрид 3,336 мг, что соответствует бортезомиба 3,5 мг;
вспомогательные вещества: маннит (Е421), азот.
Бортезомиб - 3,5 мг
фармакодинамика. Бортезомиб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, участвующим в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и вызывает каскад реакций, что приводит к апоптозу.
Бортезомиб является высокоселективным к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из множества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз более селективным к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с T½=20 мин и, таким образом, показал, что подавление протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка — клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.
Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим ко многим типам раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.
Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и моделей на животных свидетельствуют, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты отмечали у пациентов со множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.
Фармакокинетика. Абсорбция. После в/в болюсного введения доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой и клиренсом креатинина >50 мл/мин средняя Cmax первой дозы бортезомиба в плазме крови составляла 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих дозах средняя Cmax бортезомиба в плазме крови отмечалась в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.
После в/в болюсного или п/к введения в дозе 1,3 мг/м2 пациентам со множественной миеломой общее системное влияние после введения повторных доз (AUClast) было эквивалентным для п/к и в/в введения. Cmax после п/к введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после в/в введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99 и 90%, доверительный интервал составлял 80,18–122,80%.
Распределение. Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 л при одно- или многократном введении 1,0 мг/м2 или 1,3 мг/м2 пациентам со множественной миеломой. Это свидетельствует о том, что бортезомиб распределяется главным образом в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.
Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном изоферментами цитохрома P450, 3A4, 2C19 и 1A2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию в другие метаболиты. Бортезомибдеборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.
Выведение. Средний T½ бортезомиба после многократного введения составляет 40–193 ч. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно и находился в пределах 15–32 л/ч и 18–32 л/ч после следующих доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно.
Особые группы больных
Нарушение функций печени. Согласно полученным данным по изучению влияния нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба легкая степень нарушения функции печени не меняла AUC бортезомиба по сравнению с таковой при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.
Нарушение функции почек. При изучении фармакокинетики бортезомиба у пациентов с почечной недостаточностью разной степени (в том числе у пациентов, находившихся на диализе) действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах.
лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, у пациентов, ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).
Лечение прогрессирующей множественной миеломы как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, которые получили по меньшей мере одну линию терапии и перенесли трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).
Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, ранее не получавших лечения и являющихся кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
Лечение мантийноклеточной лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, ранее не получавших лечения и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление р-ра должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие хотя бы одну линию терапии).
Монотерапия. Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела в/в или п/к 2 раза в неделю в течение 2 нед (1; 4; 8 и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии Намибором, но не более 8 циклов. Между введением последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72 ч.
Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения Намибора в качестве монотерапии. В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение Намибором необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Намибором можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снизить до 1 мг/м2; 1 мг/м2 снизить до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются вновь при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены Намибора, если только преимущества от его применения не превышают риск.
Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия (ПН). При появлении нейропатической боли и/или ПН дозу препарата следует изменить (табл. 1). У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Намибор следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Таблица 1. Рекомендуемое* изменение дозы при развитии вызванной Намибором нейропатии
| Тяжесть нейропатии | Изменение дозы и частоты введения |
|---|---|
| І степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезии) без боли или потери функций | Доза и режим введения не требуют коррекции |
| І степень с болью или ІІ степень (симптомы умеренной тяжести, ограничения инструментальной повседневной активности)** | Снизить дозу до 1 мг/м2 или изменить режим лечения Намибором до 1,3 мг/м2 1 раз в неделю |
| ІІ степень с болью или ІІІ степень (тяжелые симптомы,ограничения повседневного ухода за собой)*** | Приостановить применение Намибора до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м2 1 раз в неделю |
| IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия | Отменить применение Намибора |
*На основе изменений дозировок исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период.
**Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и пр.
***Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим и т.п.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином. Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела в/в или п/к 2 раза в неделю в течение 2 нед (1; 4; 8 и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72 ч.
Пегилированный липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой в/в инфузии после инъекции бортезомиба.
Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и отмечается ответ на лечение.
Комбинированная терапия с дексаметазоном. Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела в/в или п/к 2 раза в неделю в течение 2 нед (1; 4; 8 и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72 ч.
Дексаметазон применять внутрь в дозе 20 мг в 1; 2; 4; 5; 8; 9; 11 и 12-й дни цикла лечения Намибором.
Пациенты, у которых отмечаются ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум 4 дополнительных циклов. Для дополнительной информации по дексаметазону см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой. См. рекомендации относительно коррекции дозы Намибора при монотерапии, приведенные выше.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.
Намибор (бортезомиб) необходимо вводить в/в или п/к в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (табл. 2). В циклах 1–4 Намибор вводят 2 раза в неделю (1; 4; 8; 11; 22; 25; 29 и 32-й дни). В циклах 5–9 Намибор вводить 1 раз в неделю (1; 8; 22 и 29-й дни). Между введениями последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72 ч.
Мелфалан и преднизон применять внутрь в 1; 2; 3 и 4-й день первой недели каждого цикла.
Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования Намибора при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном
| Намибор 2 раза в неделю (1–4 цикл) | ||||||||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| Намибор (1,3 мг/м2) | 1 день | -- | -- | 4 день | 8 день | 11 день | Перерыв | 22 день | 25 день | 29 день | 32 день | Перерыв |
| M (9 мг/м2) | 1 день | 2 день | 3 день | 4 день | ||||||||
| P (60 мг/м2) | -- | -- | Перерыв | -- | -- | -- | -- | Перерыв | ||||
| Намибор 1 раз в неделю (5–9 цикл) | |||||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||
| Намибор (1,3 мг/м2) | 1 день | -- | -- | -- | 8 день | Перерыв | 22 день | 29 день | Перерыв |
| M (9 мг/м2) | 1 день | 2 день | 3 день | 4 день | -- | Перерыв | -- | -- | Перерыв |
| P (60 мг/м2) | |||||||||
M — мелфалан; P — преднизон.
Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном (табл. 3). Перед началом нового цикла лечения:
- количество тромбоцитов должно составлять ≥70•109/л и абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1,0•109/л;
- негематологическая токсичность вернулась к I степени или начальному уровню.
Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах терапии Намибором в сочетании с мелфаланом и преднизоном
| Токсичность | Изменение дозы или прекращение лечения |
|---|---|
| Гематологическая токсичность во время цикла: если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени либо тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле | Рассмотреть снижение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле |
| — если количество тромбоцитов ≤30•109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤0,75•109/л в день введения Намибора (кроме 1-го дня) | Отложить введение дозы Намибора |
| — если несколько доз Намибора в цикле пропущены (≥3 доз при введении два раза в неделю или ≥2 доз при введении 1 раз в неделю) | Дозу Намибора следует снизить на один уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
| Негематологическая токсичность ≥ІІІ степени | Лечение препаратом Намибор следует отложить до уменьшения выраженности симптомов до начального уровня или до I степени тяжести. Затем Намибор можно снова вводить со снижением дозы на один уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). В случае Намибор-зависимой нейропатической боли и/или ПН следует удерживать и/или изменять дозу Намибора, как указано в табл. 1 |
Для дополнительной информации относительно мелфалана и преднизона см. инструкции по применению этих лекарственных средств.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)
Комбинированная терапия с дексаметазоном. Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела в/в или п/к 2 раза в неделю в течение 2 нед (1; 4; 8 и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72 ч.
Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1; 2; 3; 4; 8; 9; 10 и 11-й дни цикла лечения Намибором.
Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.
Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом. Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела в/в или п/к 2 раза в неделю в течение 2 нед (1; 4; 8 и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12–28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72 ч.
Дексаметазон применять внутрь в дозе 40 мг в 1; 2; 3; 4; 8; 9; 10 и 11-й дни цикла лечения Намибором.
Талидомид применять перорально в дозе 50 мг/сут в 1–14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует повысить до 100 мг/сут в 15–28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно повысить до 200 мг/сут, начиная со второго цикла (табл. 4).
Применять 4 цикла лечения. Пациентам с минимум частичным ответом на лечение рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.
Таблица 4. Рекомендуемый режим дозирования Намибора при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченой множественной миеломой, являющимся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
| Намибор+Dx | Циклы 1–4 | ||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | ||||
| Намибор (1,3 мг/м2) | День 1, 4 | День 8, 11 | Перерыв | ||||
| Dx (40 мг) | День 1, 2, 3, 4 | День 8, 9, 10, 11 | - | ||||
| Намибор+ Dx+Т | Цикл 1 | ||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | |||
| Намибор (1,3 мг/м2) | День 1, 4 | День 8, 11 | Перерыв | Перерыв | |||
| Т (50 мг) | Ежедневно | Ежедневно | - | - | |||
| Т (100 мг)а | - | - | Ежедневно | Ежедневно | |||
| Dx (40 мг) | День 1, 2, 3, 4 | День 8, 9, 10, 11 | - | - | |||
| Циклы 2–4b | |||||||
| Намибор (1,3 мг/м2) | День 1,4 | День 8, 11 | Перерыв | Перерыв | |||
| Т (200 мг)а | Ежедневно | Ежедневно | Ежедневно | Ежедневно | |||
| Dx (40 мг) | День 1, 2, 3, 4 | День 8, 9, 10, 11 | - | - | |||
Dx — дексаметазон; Т — талидомид.
аДозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.
bПациентам, у которых отмечается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести не более 6 циклов лечения.
Рекомендации относительно коррекции дозы пациентам, являющимся кандидатами для проведения трансплантации. Для коррекции дозы при возникновении нейропатии см. табл. 1.
При необходимости применения Намибора с другими химиотерапевтическими средствами информацию о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств.
Нелеченная мантийноклеточная лимфома.
Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP). Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела в/в или п/к 2 раза в неделю в течение 2 нед (1; 4; 8 и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72 ч. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендуют получить 2 дополнительных цикла терапии.
Лекарственные средства, применяемые путем в/в инфузий в первый день каждого 3-недельного цикла лечения Намибором: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид — 750 мг/м2, доксорубицин — 50 мг/м2.
Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м2 в 1; 2; 3; 4 и 5-й дни каждого цикла лечения Намибором.
Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой. Перед началом нового цикла лечения:
- количество тромбоцитов должно составлять ≥100 000 клеток/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мкл;
- количество тромбоцитов должно составлять ≥75 000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или отторжением селезенки;
- уровень гемоглобина ≥8 г/дл;
- негематологическая токсичность вернулась к I степени или начальному уровню.
Следует приостановить лечение Намибором при появлении любой негематологической токсичности ≥III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Намибора, или гематологической токсичности ≥III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в табл. 5.
Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.
Таблица 5. Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой
| Токсичность | Изменение дозы или приостановление лечения |
|---|---|
| Гематологическая токсичность | |
| Нейтропения ≥III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл | Следует приостановить лечение Намибором на срок до 2 нед, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не снижается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение Намибора. Если токсичность снижается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥750 кл/мкл, а число тромбоцитов — до ≥25000 кл/мкл), лечение Намибором можно восстановить со снижением дозы на один уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
| Если количество тромбоцитов составляет 25 000 клеток/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет 750 клеток/мкл в сутки применения Намибора (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения) | Отложить введение дозы Намибора |
| Негематологическая токсичность ≥ІІІ степени, связанная с применением Намибора | Лечение препаратом Намибор следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем Намибор можно снова вводить со снижением дозы на один уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). Для Намибор-зависимой нейропатической боли и/или ПН следует удерживать и/или изменять дозу Намибора, как указано в табл. 1. |
Если Намибор применять с другими химиотерапевтическими средствами, см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств информацию о коррекции дозы этих препаратов при возникновении токсичности.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. В настоящее время нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы для пациентов в возрасте старше 65 лет.
Исследований применения бортезомиба у пациентов пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендации относительно коррекции дозы в этой группе пациентов.
В исследовании применения бортезомиба у пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой пациенты в возрасте старше 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).
Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение Намибором с дозы 0,7 мг/м2 в течение первого цикла терапии с последующим постепенным повышением дозы до 1,0 мг/м2 или снижением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата (табл. 6).
Таблица 6. Рекомендации по изменению начальных доз Намибора пациентам с нарушениями функции печени
| Степень нарушения функций печени* | Уровень биллирубина | Уровни АсАТ | Коррекция начальной дозы |
|---|---|---|---|
| Легкая | ≤1,0•ВГН | >ВГН | Не нужна |
| >1,0–1,5•ВГН | Любые | Не нужна | |
| Умеренная | >1,5–3•ВГН | Любые | Снижение дозы Намибора до 0,7 мг/м2 в первом цикле лечения. Дальнейшее повышение дозы до 1,0 мг/м2 или снижение дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата |
| Тяжелая | >3•ВГН | Любые | |
ВГН — верхняя граница нормы.
*На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкая, умеренная и тяжелая).
Пациенты с нарушениями функции почек. На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести (клиренс креатинина >20 мл/мин/1,73 м2), поэтому коррекции доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина <20 мл/мин/1,73 м2). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.
Способ применения. Намибор применять путем в/в или п/к введения. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу.
В/в. Р-р непосредственно после приготовления вводить путем 3–5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72 ч.
П/к. Р-р непосредственно после приготовления вводить путем п/к инъекции под углом 45–90°, выбирая участки на бедрах (левого или правого) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.
Если при п/к инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить р-р Намибора с меньшей концентрацией п/к (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить Намибор в/в.
повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата; острые диффузные инфильтративные заболевания легких и перикарда.
В случае применения Намибора в комбинации с другими лекарственными средствами см. в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств дополнительные противопоказания.
среди тяжелых побочных реакций в процессе лечения бортезомибом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, ПН (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.
Множественная миелома. Побочные реакции, приведенные в табл. 7, считаются возможно связанными с применением бортезомиба. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке снижения серьезности. Также включены побочные реакции, не отмечавшиеся в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.
Таблица 7. Побочные реакции, возможно связанные с применением бортезомиба
| Системы органов | Частота | Побочная реакция |
|---|---|---|
| Инфекции и инвазии | Часто | Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями на орган зрения), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* |
| Нечасто | Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* | |
| Редко | Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна — Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости | |
| Доброкачественные новообразования, злокачественные и не установленные (включая кисты и полипы) | Редко | Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование* |
| Со стороны системы крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* |
| Часто | Лейкопения*, лимфопения* | |
| Нечасто | Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия# | |
| Редко | ДВС-синдром, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация | |
| Со стороны иммунной системы | Нечасто | Ангионевротический отек#, гиперчувствительность* |
| Редко | Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции III типа | |
| Со стороны эндокринной системы | Нечасто | Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона |
| Редко | Гипотиреоз | |
| Метаболические нарушения | Очень часто | Снижение аппетита |
| Часто | Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия* нарушения уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов* | |
| Нечасто | Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаa*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости | |
| Редко | Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя | |
| Со стороны психики | Часто | Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, расстройства сна* |
| Нечасто | Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение | |
| Редко | Суицидальные идеи*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо | |
| Со стороны нервной системы | Очень часто | Нейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
| Часто | Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в том числе синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль* | |
| Нечасто | Тремор, сенсорно-двигательная ПН, дискинезия*, нарушение координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, PRES#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушение рефлексов*, паросмия | |
| Редко | Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в том числе субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола головного мозга, цереброваскулярное расстройство, поражения нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавливание спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотензия | |
| Со стороны органа зрения | Часто | Отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит* |
| Нечасто | Глазные кровотечения*, инфекции век*, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезотечения, выделения из глаз | |
| Редко | Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакриоаденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)* | |
| Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата | Часто | Вертиго* |
| Нечасто | Дизакузия (в том числе тиннит)*, ослабление слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах* | |
| Редко | Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха | |
| Со стороны сердца | Нечасто | Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в том числе предсердий), сердечная недостаточность (в том числе левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в том числе перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия |
| Редко | Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, AV-блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в том числе кардиогенный шок), трепетание или фибрилляция, нестабильная стенокардия, нарушение клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла | |
| Со стороны сосудистой системы | Часто | Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* |
| Нечасто | Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в том числе поверхностный), сосудистый коллапс (в том числе гиповолемический шок), флебит, приливы* крови, гематома (в том числе паранефральная)*, нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* | |
| Редко | Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность | |
| Со стороны дыхательной системы | Часто | Диспноэ*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель* |
| Нечасто | Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочное внутриальвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, ХОБЛ*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание | |
| Редко | Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущение сжатия в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей | |
| Со стороны пищеварительной системы | Очень часто | Тошнота и рвота*, диарея*, запор |
| Часто | Желудочно-кишечное кровотечение (в том числе слизистой оболочки)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в том числе желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания ротовой полости*, метеоризм | |
| Нечасто | Панкреатит (в том числе хронический)*, рвота кровью, набухание губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в том числе илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в ротовой полости*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в том числе вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление ЖКТ*, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желез* | |
| Редко | Острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальный стул | |
| Со стороны гепатобилиарной системы | Часто | Нарушение уровней печеночных ферментов* |
| Нечасто | Гепатотоксичность (в том числе нарушения печени), гепатит*, холестаз | |
| Редко | Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда — Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи |
| Нечасто | Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса — Джонсона#, дерматит*, болезни волос*, петехии, экхимозы, раздражение кожи, пурпура, затвердевание кожи*, псориаз, гипергидроз, ночное потоотделение, пролежни#, акне*, волдыри*, нарушение пигментации кожи* | |
| Редко | Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей | |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата | Очень часто | Мышечно-скелетная боль* |
| Часто | Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость | |
| Нечасто | Подергивания мышц, опухание суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, ощущение тяжести | |
| Редко | Рабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление костно-мышечной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста | |
| Со стороны почек и мочевыделительной системы | Часто | Почечная недостаточность* |
| Нечасто | ОПН, ХПН*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия | |
| Редко | Раздражение мочевого пузыря | |
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Нечасто | Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция |
| Редко | Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства со стороны молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы | |
| Врожденные, семейные и генетические расстройства | Редко | Аплазия, мальформации ЖКТ, ихтиоз |
| Общие осложнения и реакции в месте введения | Очень часто | Пирексия*, усталость, астения |
| Часто | Отеки (в том числе периферические), озноб, боль*, лихорадка* | |
| Нечасто | Нарушение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистой оболочки*, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, ощущение жажды*, дискомфорт в грудной клетке, чувство изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией* | |
| Редко | Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в том числе хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела | |
| Изменения лабораторных показателей | Часто | Уменьшение массы тела |
| Нечасто | Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови*, повышение уровня CРБ | |
| Редко | Отклонение от нормы газов крови*, отклонения на ЭКГ (в том числе пролонгация интервала Q–T)*, отклонения от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонения в анализе мочи* | |
| Процедурные осложнения | Нечасто | Падения, спутанность сознания |
| Редко | Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждения лица, повреждения суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения* | |
| Хирургические и медицинские процедуры | Редко | Активация макрофагов |
*Группировка более чем одного термина MedDRA.
#Из постмаркетинговых источников.
aУхудшение состояния пациента — общий термин, который определяется как уменьшение массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем ХС. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятно, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.
Мантийноклеточная лимфома. Профиль безопасности применения бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), и пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов со множественной миеломой; главные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые отмечались при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (1%) и ишемия миокарда (1,3%). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, АГ, пирексии, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением у пациентов со множественной миеломой.
Побочные реакции с частотой ≥1%, похожей или более высокой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые, возможно или вероятно, были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в табл. 8. Также приведены побочные реакции, которые отмечались в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей, возможно или вероятно, были связаны с бортезомибом, с учетом опыта применения во время исследований у пациентов со множественной миеломой.
Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке снижения серьезности.
Таблица 8. Побочные реакции, связанные с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии
| Системы органов | Частота | Побочная реакция |
|---|---|---|
| Инфекции и инвазии | Очень часто | Пневмония* |
| Часто | Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес* | |
| Нечасто | Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония | |
| Со стороны системы крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* |
| Нечасто | Панцитопения* | |
| Со стороны иммунной системы | Часто | Гиперчувствительность* |
| Нечасто | Анафилактическая реакция | |
| Метаболические нарушения | Очень часто | Снижение аппетита |
| Часто | Гипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости | |
| Нечасто | Синдром лизиса опухоли | |
| Со стороны психики | Часто | Расстройства сна* |
| Со стороны нервной системы | Очень часто | Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
| Часто | Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в том числе синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная ПН, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия | |
| Нечасто | Нарушение вегетативной нервной системы | |
| Со стороны органа зрения | Часто | Нарушение зрения* |
| Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата | Часто | Дизакузия (в том числе тиннит)* |
| Нечасто | Вертиго*, ослабление слуха (до глухоты) | |
| Со стороны сердца | Часто | Фибрилляция сердца (в том числе предсердий), аритмия* сердечная недостаточность (в том числе левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* |
| Нечасто | Сердечно-сосудистые расстройства (в том числе кардиогенный шок) | |
| Со стороны сосудистой системы | Часто | АГ*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия |
| Со стороны дыхательной системы | Часто | Диспноэ*, кашель*, икота |
| Нечасто | Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый) | |
| Со стороны ЖКТ | Очень часто | Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор |
| Часто | Желудочно-кишечное кровотечение (в том числе слизистой оболочки)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в ротовой полости *, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление ЖКТ*, боль в животе (в том числе желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания ротовой полости* | |
| Нечасто | Колит (в том числе вызванный Clostridium difficile)* | |
| Со стороны гепатобилиарной системы | Часто | Гепатотоксичность (в том числе нарушение со стороны печени) |
| Нечасто | Печеночная недостатность | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Болезни волос* |
| Часто | Зуд*, дерматит*, сыпь* | |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата | Часто | Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль*, боль в конечностях |
| Со стороны почек и мочевыделительной системы | Часто | Инфекции мочевыводящих путей* |
| Общие осложнения и реакции в месте введения | Очень часто | Пирексия*, усталость, астения |
| Часто | Отеки (в том числе периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка* | |
| Изменения лабораторных показателей | Часто | Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, уменьшение массы тела, увеличение массы тела |
*Группировка более чем одного термина MedDRA.
Описание отдельных побочных реакций.
Реактивация вируса Herpes zoster
Множественная миелома. Согласно полученным данным применение противовирусных средств в качестве профилактики Herpes zoster у пациентов, у которых применяли комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном, снижало частоту опоясывающего лишая.
Мантийноклеточная лимфома. Имеются данные, что при проведении профилактики противовирусными средствами у пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, частота опоясывающего лишая была ниже, чем у пациентов, не получавших противовирусных средств.
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В
Мантийноклеточная лимфома. Сообщалось о единичных случаях инфекции вирусом гепатита В с летальным исходом среди пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и среди пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения.
ПН во время комбинированного лечения. ПН включает: ПН, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.
Множественная миелома. Во время сравнительных исследований частоты возникновения ПН при индукционном лечении бортезомибом в составе комбинированного лечения по схемам VDDx (винкристин, доксорубицин, дексаметазон) и VcDx (бортезомиб, дексаметазон); или TDx (талидомид, дексаметазон) и VcTDx (бортезомиб, талидомид, дексаметазон) сообщалось о возникновении ПН разной степени тяжести, в том числе нейропатий, явившихся причиной прекращения лечения, чаще в группах лечения по схемам VcTDx и VcDx.
Мантийноклеточная лимфома. Общая частота случаев ПН была незначительно выше среди пациентов, лечившихся по схеме VcR-CAP (бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон), по сравнению с группой R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон); в группе VcR-CAP чаще возникали более тяжелые случаи ПН (≥II и ≥III степень ПН, прекращение лечения вследствие ПН).
Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой. Пациенты в возрасте старше 75 лет хуже переносили использование VcR-CAP и R-CHOP схем лечения, у них показатель частоты серьезных побочных реакций был выше в группе VcR-CAP по сравнению с группой R-CHOP.
Известные различия профиля безопасности бортезомиба при в/в и п/к применении. Во время исследования у пациентов, которым вводили бортезомиб п/к, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб в/в, а также ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и ПН была ниже в группе п/к введения по сравнению с группой в/в введения. Также частота возникновения ПН III степени или выше и частота прерывания терапии в связи с ПН была ниже.
Сообщалось о реакциях, в том числе серьезных, в месте п/к введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, в единичных случаях требовалась модификация дозы.
Частота летальных исходов во время лечения составляла 5% в группе п/к введения и 7% — в группе в/в введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе п/к введения составляла 18% и 9% — в группе в/в введения.
Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы. В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался минимум частичный ответ на режим лечения, содержавший бортезомиб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести включали тромбоцитопению, ПН всех степеней тяжести, анемию, диарею и запор.
общие предостережения. Намибор — это цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.
Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с Намибором, поскольку препарат не содержит консервантов.
Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только в/в или п/к. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО!
Инструкция по приготовлению р-ра. Приготовление р-ра должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Для в/в введения перед применением содержимое флакона растворить в 3,5 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 мин. После растворения 1 мл р-ра содержит 1 мг бортезомиба. Полученный р-р должен быть прозрачным и бесцветным, рН р-ра = 4–7. Приготовленный р-р проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, р-р не применять.
Для п/к введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 мин. После растворения 1 мл р-ра содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный р-р должен быть прозрачным и бесцветным, рН р-ра = 4–7. Приготовленный р-р проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, р-р не применять.
Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Если Намибор применять в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если необходимо применять талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.
Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только в/в или п/к. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО!
Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.
Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом отмечается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомиба у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к начальному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не отмечалось. В среднем наименьшее измеренное количество тромбоцитов составляло около 40% количества в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба как монотерапии у пациентов со множественной миеломой и 50% — в исследованиях применения бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до лечения. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥III степени тяжести отмечалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечения всех степеней тяжести, а также кровотечения по крайней мере III степени тяжести была похожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов требовалось переливание тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.
Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов необходимо контролировать перед введением каждой дозы бортезомиба. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов уменьшается до <25 000/мкл при монотерапии или до ≤30 000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск при лечении бортезомибом, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличия факторов риска развития кровотечений.
Во время терапии препаратом Намибор необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.
У пациентов с мантийноклеточной лимфомой отмечались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не зафиксировано. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к начальному уровню до начала нового цикла. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и проводить соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.
Реактивация Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики у пациентов, которые лечатся бортезомибом. Согласно имеющимся данным общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) у пациентов с нелеченой множественной миеломой была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон.
Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% — в группе лечения по схеме R-CHOP.
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В. Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на наличие вируса гепатита В у пациентов с факторами риска. Носителей вируса гепатита В и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клиническим признакам и лабораторным показателям в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность проведения антивирусной профилактики.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Крайне редко сообщалось о случаях инфицирования вирусом Джона Каннингема, которое вызывало ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. В большинстве случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 мес после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать во время дифференциальной диагностики заболеваний ЦНС. Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения ПМЛ и провести необходимые диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить.
ПН. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с ПН, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной ПН. Как правило, частота развития ПН достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом.
Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезии, дискомфорт, нейропатическая боль или слабость.
В ходе исследования, в котором сравнивали в/в введение бортезомиба с п/к, частота ПН II и III степени тяжести была выше в группе в/в введения.
При появлении или ухудшении течения ПН пациентам следует пройти неврологический осмотр; может потребоваться коррекция дозы, режима приема или изменение пути введения на п/к. Нейропатию лечили с помощью поддерживающей терапии.
Необходимы регулярное наблюдение за симптомами, вызванными лечением нейропатии, а также неврологический осмотр пациентов, у которых применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид). Необходимо рассмотреть вопрос снижения дозы или отмены лечения.
Кроме ПН, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.
Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов с любыми факторами развития судорог необходима особая осторожность.
Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и отмечается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (в/в), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинству пациентов требовалось лечение ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов зафиксированы случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть ассоциирована с применением бортезомиба, или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в том числе диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием в анамнезе потери сознания и применении лекарственных средств с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снижать дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.
PRES. Имеются сообщения о случаях заболевания PRES у пациентов, которые лечатся бортезомибом. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, АГ, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органа зрения. Для подтверждения диагноза проводить сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии. При появлении PRES лечение бортезомибом необходимо отменить.
Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может приводить задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.
Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала Q–T в клинических исследованиях; причина не была установлена.
Нарушение функции легких. У пациентов, у которых применяли бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих случаев заканчивались летальным исходом. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.
При появлении новых или ухудшении существующих легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие терапевтические мероприятия. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения бортезомибом.
Сообщалось о летальном исходе в начале курса лечения по поводу синдрома острой дыхательной недостаточности у 2 пациентов (из 2), у которых применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующем остром миелоидном лейкозе. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.
Нарушение функции почек. У пациентов со множественной миеломой часто отмечается нарушение функций почек. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов.
Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени концентрация бортезомиба может повышаться; таким пациентам следует проводить лечение меньшими дозами и тщательно наблюдать за признаками интоксикации.
Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.
Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим лекарственным средством, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, возможно развитие осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с большой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер.
Предостережения относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при применении комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP 3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP 3A4 или CYP 2C9.
Перед началом лечения препаратом следует откорригировать функцию печени в случае ее нарушения и необходимо соблюдать осторожность при применении препаратов у пациентов, принимающих пероральные гипогликемические средства.
Потенциальные иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, отмечались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.
Применение в период беременности и кормления грудью. Контрацепция у женщин и мужчин. Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 мес после окончания терапии.
Беременность. Клинических данных по применению бортезомиба у беременных нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.
В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводили. Намибор не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Намибором. Если Намибор применять в период беременности или если беременность наступает в ходе лечения Намибором, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод.
Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан к применению в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациенткам, принимающим Намибор в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предупреждению беременности. По поводу дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению талидомида.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но для предупреждения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка не рекомендуется грудное вскармливание во время лечения бортезомибом.
Фертильность. Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводили.
Дети. Безопасность и эффективность применения бортезомиба у детей не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Бортезомиб имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Применение препарата бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.
исследования in vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома P450 — 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Поскольку CYP 2D6 слабо влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Ограниченные исследования взаимодействия лекарственных средств и оценки влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP 3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после в/в введения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (90% CI 1,032–1,772). Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым следует применять бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP 3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).
Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP 2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после в/в введения) на небольшой выборке пациентов не продемонстрировало значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.
Имеются ограниченные данные относительно влияния рифампицина, мощного индуктора CYP 3A4, на фармакокинетику бортезомиба: выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после в/в введения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP 3A4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, так как эффективность бортезомиба может быть снижена.
Оценка влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP 3A4, на основе ограниченных данных не показала существенных изменений фармакокинетики бортезомиба.
Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после в/в введения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%, что не является клинически важным.
У больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. У пациентов, которые применяют пероральные антидиабетические препараты, во время лечения Намибором следует контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.
у пациентов превышение более чем в 2 раза рекомендуемой дозы сопровождалось острым снижением АД и тромбоцитопенией с летальным исходом.
Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (проведение инфузионной терапии, применение вазопрессорных препаратов и/или изотропных препаратов) и температуру тела.
в оригинальной упаковке. Для лекарственного препарата специальные температурные условия хранения не требуются.