Пакливиста (Paclivista)

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, макроголглицерол рицинолеат, этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка вязкий раствор, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Таксаны.

Код АТС L01C D01.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, который действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует составление микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки вследствие подавление деполимеризации, что вызывает угнетение нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, что важно для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточных цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или "связь" микротрубочек в течение клеточной цикла, а также множества «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введение уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после вливания препарата в дозе 135 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 часов соответственно. Средний полупериод терминальной фазы составляет 3 — 52,7 часа, а средние значения общего клиренса варьировали в пределах 11,6 — 24 л/ч/м²; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии варьировал в пределах 198 — 688 л/м2, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями.

В течение 3-часов вливаний фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30% (135 — 175 мг/м2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) повышалась и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-час (AUC → ∞) увеличивалась на 75% и 81%.

После введение паклитаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовой внутривенной инфузии средний показатель Cmax у 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон 761–2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетичною кривой — 5619 нг*ч/мл (диапазон 2609–9428 нг*ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч*м2 (диапазон 11–38 л/год*м2), объем распределения — 291 л/м2 (диапазон 121- 638 л/м2), а период полувыведения в терминальной фазе — 23,7 ч (диапазон 12–33 ч).

Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела для каждого больного были минимальны. При множественных курсах лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается.

Исследования in vitro показывают, что 89–98% препарата паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела у человека до конца не исследован. Среднее общее выделение в неизмененном виде с мочой меняется с 1,3% до 12,6% от введенной дозы, что указывает на интенсивный непочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Вероятно, паклитаксел метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью.

После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности экскретировалось с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-р-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8 + CYP3A4. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после 3-часового вливания не исследовался. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался в гемодиализе и лечился паклитакселом в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела немедленно после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Рак яичников:

• препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см;
• препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

• адъювантное лечения пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;
• первичная химиотерапия местнораспространеннго или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом надекспресии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
• монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которые не являются кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или же в случае неэффективности предшествующей терапии антрациклинами).

Распространенный немелкоклеточный рак легких (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).

Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом (терапия второй линии распространенной саркомы Капоши в случае неэффективности предшествующей терапии липосомальными антрациклинами).

• Гиперчувствительность к паклитаксела или к любому другому компоненту лекарственного препарата (особенно к маслу касторовому полиэтоксилированному).
• Беременность и период кормления грудью.
• Нейтропения до начала лечения (начальное количество нейтрофилов <1,5×109 /л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <1 ×109/л), тромбоцитопения (начальное количество нейтрофилов <100×109/л).
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, которые получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами СYР2С8 и СYРЗА4 цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что главной метаболической трансформацией у людей является СYР2С8-опосредованное преобразования паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме СYР2С8, не ожидается. Одновременный прием кетоконазола, мощного ингибитора СYРЗА4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно, без коррекции доз. Информация о возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами СYРЗА4 ограничено, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицин, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогреля, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов СYР2С8 и СYРЗА4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающих терапию ингибиторами протеазы.

Лечение препаратом ПаклиВиста необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Так как возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии по признакам возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином, ПаклиВиста следует вводить до цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензии (требующих соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротическим отекой и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности, вливание препарата Паклитаксел следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Угнетение функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л (≥ 1,0×109/л в случае саркомы Капоши, а тромбоцитов — ≥ 100×109/л (≥ 75×109/л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости при лечении указанным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется следить за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитаксела. при вводе паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которые являются кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследования, а также MUGA-сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м2). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса).

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжелой периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу паклитаксела рекомендуется снизить на 20% (у больных саркомой Капоши — на 25%).

Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших отдельно паклитаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Тяжелые нарушения функции печени

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку может повыситься риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессия III-IV степени.

При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия.

Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодня недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты.

Паклитаксел содержит масло касторовое полиэтоксилированное, которая может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25%.

Интерстициальный пневмонит

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

До начала лечения ПаклиВиста всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов по следующей схеме

Таблица 1

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников.

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином.

Согласно продолжительности инфузии рекомендуются две дозы ПаклиВиста:

паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели;

паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников.

ПаклиВиста рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно назначают не более 4-х курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы.

ПаклиВиста следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидом. ПаклиВиста рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы.

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина.

Рекомендуемая доза паклитаксела 220 мг/м2 поверхности тела, вводить путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. ПаклиВиста можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущее введение переносилось хорошо.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы.

ПаклиВиста рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легких.

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. ПаклиВиста вводить в дозе 175 мг/м2 путем трехчасовых внутривенных инфузий, затем применять цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом.

Рекомендуемая доза составляет 135 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через каждые 3 недели или 100 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через каждые 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано назначать паклитаксел.

Последующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациента. Повторные введения возможны лишь после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л (≥ 1,0×109/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×109/л (≥ 75×109/л в случае саркомы Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов была ниже 0,5×109/л в течение 7 дней) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капошина 25%).

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции почек.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий ПаклиВиста необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы, 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25 °C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения ПаклиВиста 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильными в течение 51 часов в случае хранения при температуре не выше 25 °C и 14 дней при хранении при температуре 2 -8 °C. Охлажденное средство может выпадать в осадок, но может восстанавливаться при нахождении при комнатной температуре (25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если осадок повторно не растворяется. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не применяется немедленно, то за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор <0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света.

Поступали отдельные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных встрясок, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивания диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного выщелачивания ДЭГФ.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам в возрасте старше 65 лет не рекомендуются любые дополнительные снижения режима дозирования, кроме тех, которые характерны для всех пациентов. Из 229 пациентов, получавших монотерапию паклитакселом при раке молочной железы, у 13% были в возрасте минимум 65 лет, а 2% — 75 лет и больше. У пациентов в возрасте старше 65 лет не было частых случаев токсичности. Однако дальнейший анализ у 981 пациента, которым вводили паклитаксел в качестве монотерапии при метастатическом раке молочной железы, 15% из которых были в возрасте младше 65 лет, а 2% были ≥75 лет, обнаружили высокую частоту носового кровотечения, диареи, дегидратации, недомогание и периферического отека, чем у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Из 421 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, которым вводили паклитаксел и гемцитабин в рандомизированном исследовании, 41% были в возрасте старше 65 лет, а 10% — старше 75 лет. У пациентов в возрасте старше 75 лет, которым вводили паклитаксел и гемцитабин, наблюдали высокую частоту серьезных побочных реакций и побочных реакций, которые приводили к прекращению лечения. Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте старше 75 лет необходимо тщательно обследовать перед принятием решения о назначении терапии. Среди 514 пациентов с немелкоклеточным раком, которым вводили паклитаксел в комбинации с карбоплатином, 31% были в возрасте старше 65 лет, 3,5% — старше 75 лет. Случаи миелосупрессии, периферической нейропатии и артралгии были более частыми у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте младше 65 лет. Существует ограниченный опыт применения паклитаксела/карбоплатина у пациентов в возрасте старше 75 лет. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирования с применением данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте ≥65 лет могут быть более чувствительными к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии.

Метастазы в ЦНС.

Эффективность и безопасность от применения препарата для больных с метастазами в ЦНС не было установлено. Лечение метастазов в ЦНС, как правило, не очень хорошо контролируется системной химиотерапией.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Если не указано иное, приведенные ниже результаты базируются на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце этого раздела представлен специальный подраздел, где описывается клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Если не указано иное, частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легких существенно не отличаются. Возраст пациентов не влиял значительным образом на один из обнаруженных видов токсичности препарата.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, которая требует лечения, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, что требует применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1% пациентов). 34% пациентов (17% всех циклов терапии) имели незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпь, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тяжелая нейтропения (<500 / мм 3) наблюдалась у 28% пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только 1% пациентов имели тяжелую нейтропению в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. У 3% пациентов количество тромбоцитов снижалась до <50000/мм3 минимум один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, в том числе тяжелая (Hb <5 ммоль/л) — у 6% пациентов (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина).

Артралгия или миалгия наблюдались у 60% пациентов, в тяжелой форме — у 13% пациентов.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Облысение наблюдалось у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50% ожидается у большинства пациентов, которые испытают облысение.

Местные реакции: в месте инъекции может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушение кожи, иногда связанные с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после следующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации сейчас неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдалось сразу после длительного вливания или развивалось с задержкой в 7–10 дней.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.

Ниже приведен перечень побочных реакций, которые возникали у пациентов при монотерапии паклитакселом путем 3-часовых инфузий при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также выявленные при постмаркетинговом надзоре*.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Самыми распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тромбоцитопения, анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина).

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями: артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующих применения бронходилататоров, генерализованная крапивница; незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпь, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции — в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительного введения паклитаксела после следующих введений препарата.

Наблюдались также реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз, тромбофлебит.

Побочное действие паклитаксела на желудочно-кишечный тракт было слабым или умеренным. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозиты, редко — непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (AсАT), щелочной фосфатазы и билирубина.

Также были сообщения о некрозе печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, лечившихся паклитакселом.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Инфекции и инвазии: часто — инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях — с летальным исходом; простуда; синусы; тяжелые инфекции; назофарингит; вирусные инфекции; катетер-ассоциированная инфекция; грибковая инфекция; опоясывающий герпес инфекции в месте инъекции; нечасто — септический шок; редко* — пневмония; перитонит, сепсис.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): метастазы (могут проявляться симптомами боли), некроз опухоли.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто: миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения, лимфопения, нейтропеническая лихорадка, тяжелая анемия, редко* — фебрильная нейтропения, панцитопения, очень редко * — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто — незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто — реакции гиперчувствительности замедленного типа; серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мероприятий (артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко * — анафилактические реакции; очень редко * — анафилактический шок (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Со стороны метаболизма: очень редко — анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, потеря/увеличение массы тела, гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия; неизвестно * — синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики: очень редко * — бессонница, депрессия, тревожность, беспокойство, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии, сонливость; часто — депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, искажение вкуса, сенсорные нарушения, сонливость; редко * — моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц), полинейропатия, арефлексия, дискинезия, гипорефлексия, невралгия, потеря чувствительности, поступательное головокружение, невропатическая боль, тремор, очень редко * — вегетативна нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органа зрения: часто повышенная слезоточивость, выпадение волос бровей или ресниц; сухой кератоконъюнктивит; нечасто — сухость глаз; ослабление зрения; дефект поля зрения; раздражение глаз; боль в глазах; снижение остроты зрения; конъюнктивит; зуд глаз; кератит, очень редко* — поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных; неизвестно* — макулярный отек; фотопсия; плавающие помутнения в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* — боль в ушах, ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто-брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обмороки, нечасто-застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия; редко — сердечная недостаточность, остановка сердца, дисфункция левого желудочка; очень редко * — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, неизвестно * — флебиты.

Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия; часто — вазодилатация (приливы); нечасто — артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* — шок; неизвестно* — флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовая кровотечение, боль в области глотки-пищевода, ринит, ринорея, продуктивный кашель, одышка напряжения, заложенность пазух, снижение дыхательных шумов, аллергический ринит, охриплость голоса, заложенность носа, сухость слизистой оболочки носа, свистящее дыхание; редко* — интерстициальная пневмония, дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, одышка, плевральный выпот; очень редко * -кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота; часто — сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия, вздутие живота, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, оральная гипестезия, дисфагия, метеоризм, глоссалгия; сухость во рту, боль в деснах, жидкий стул, боли в полости рта, ректальное кровотечение, редко * — обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* — мезентериальний тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко * — гепатомегалия, некроз печени, печеночная энцефалопатия (зафиксированы случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи; сухость кожи; акне; нечасто — изменение цвета ногтей; болезненность ногтевого ложе; болезненность кожи; фотосенсибилизация; нарушения пигментации; заболевания кожи; повышенная потливость; онихомадезис; генерализованная сыпь; дерматит; чрезмерное ночное потоотделение; витилиго; гипотрихоз; ощущение дискомфорта, связанное с ногтями; макулопапулезная сыпь, повреждения кожи; отечность лица; редко* — зуд; сыпь; эритема; отек; очень редко* — синдром Стивенса-Джонсона; эпидермальный некролиз; мультиформная эритема; эксфолиативный дерматит; крапивница; онихолизис (пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног), фолликулит; неизвестно * — склеродермия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине, боль в грудной клетке, витилиго, мышечная слабость, боль в шее, в паху, спазмы мышц, костно-мышечная боль, дискомфорт в конечностях; неизвестно * — системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — дизурия, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи, редко — почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: боль в груди.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи); редко * — утомляемость; гипертермия; астения; боль; отек, включая периферические отеки и отек лица; воспаление слизистой оболочки; озноб; боль в груди; гриппоподобные заболевания; общее недомогание; заторможенность.

Лабораторные показатели: часто — значительное повышение уровня ферментов печени — АсАТ, аланинаминотрансфераив (АлАТ) и щелочной фосфатазы; снижение массы тела, снижение гематокрита, уменьшение количества эритроцитов, повышение температуры тела, увеличение гамма-глутамилтрансферазы, часто — значительное повышение уровня билирубина, значительное повышение ЛДГ крови, значительное повышение глюкозы крови, значительное повышение фосфора крови, снижение калия крови, редко * — повышение уровня креатинина крови.

Травмы, отравления и осложнения процедур: гематома, местная воспалительная реакция в ранее облученной области тела, радиационный пневмонит.

Описание некоторых побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получивших паклитаксел как вспомогательное лечение после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом (AC) по сравнению с пациентками, получавшими только АC, более часто наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений отвечала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было указано выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41% больных, и нейтропения, продолжавшаяся в течение 30–35 дней — у 8% пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, которая длилась 7 дней и более, составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у пациентов при 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септические эпизоды, которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (<50×109/л) — у 9%. Лишь у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×109/л минимум 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы.

Анемия (Hb <11 г/дл) была отмечена у 61% пациентов, а тяжелая анемия (Hb <8 г/дл) — 10%. Трансфузия эритроцитарной массы необходима была 21% пациентов.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

Паклитаксел с цисплатином.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были большими при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85% пациентов, у 15% — тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем 24-часовых инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, у 3% — тяжелые) в комбинации с цисплатином.

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом.

Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышенный риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичника (паклитаксел + цисплатин, более 1050 пациенток); двух исследований III фазы лечения первой линии метастатического рака молочной железы; одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб 188 пациенток) и двух исследований III фазы лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были большими, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых инфузий через 24 часа после введение доксорубицина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были меньше, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это может объясняться применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже побочных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8% по сравнению с 1%), инфекции (46% по сравнению с 27%), озноб (42% по сравнению с 4%), лихорадка (47% по сравнению с 23%), кашель (42% по сравнению с 22%), сыпь (39% по сравнению с 18%), артралгия (37% по сравнению с 21%), тахикардия (12% по сравнению с 4%), диарея (45% по сравнению с 30%), артериальная гипертензия (11% по сравнению с 3%) , носовые кровотечения (18% по сравнению с 4%), акне (11% по сравнению с 3%), простой герпес (12% по сравнению с 3%), случайные травмы (13% по сравнению с 3%), бессонница (25% по сравнению с 13%), ринит (22% по сравнению с 5%), синусит (21% по сравнению с 7%), реакции в месте инъекции (7% по сравнению с 1%). Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Паклитаксел с доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла <1% как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYHA у 10% пациентов по сравнению с 0%, сердечная недостаточность III-IV функционального класса у 2% пациентов по сравнению с 1%). В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких случаев с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть побочных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и у больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми.

Угнетение функции костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии наблюдалась тяжелая нейтропения (<0,5×109/л). За весь период лечения была отмечена тяжелая нейтропения. Продолжительность нейтропении составила более 7 суток у 41% больных и 30–35 суток — у 8% больных. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью более 7 суток составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у пациентов при 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септические эпизоды, которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (<50×109/л) — у 9%. Только у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×109/л не менее 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы.

Анемия (Hb <11 г/дл) была отмечена у 61% пациентов, а тяжелая анемия (Hb <8 г/дл) — 10%. В трансфузии эритроцитарной массы нуждался 21% пациентов.

Гепатобилиарные нарушения: возможно повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АсАТ было отмечено у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.

Особые группы пациентов.

Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

36 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

По 5 мл (30 мг), 16,7 мл (100 мг), 25 мл (150 мг) или 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Пфаффенридер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Бавария, 82515, Германия.