Доксорубицин Амакса раствор для инъекций 2 мг/мл флакон 25 мл в картонной коробке №1

действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид;

1 мл раствора содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от красного до темно-красного цвета, практически свободный от частиц.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные соединения.

Код ATС L01D B01.

Фармакодинамика.

Доксорубицин является продуктом ферментации грибов Streptomyces peucetius и относится к группе антрациклиновых антибиотиков, которые проявляют противоопухолевые свойства. Он действует быстро и не требует метаболической активации для выработки цитостатической активности. Инактивируется отщеплением гликозидной связи. Его точный механизм действия окончательно не выяснен.

Допускаются следующие механизмы:

• способность связываться с ДНК вследствие интеркаляции между парами нуклеотидов, что приводит к стерическим препятствиям синтеза ДНК и РНК;
• образование свободных радикалов;
• прямое воздействие на мембрану;
• подавление активности топоизомеразы II.

Фармакокинетика.

Распределение

Объем распределения доксорубицина значительно больше, чем объем общей жидкости в организме, и со значительной межиндивидуальной вариабельностью находится в диапазоне 500–2900 л/м2 площади поверхности тела. После внутривенного введения доксорубицин очень быстро распределяется в организме. Самые высокие концентрации у человека были обнаружены в печени, селезенке, почках, легких и сердце. Период полураспределения после внутривенного введения составляет около 12 минут. Он сопровождается двухфазным выведением с периодами полураспределения околоо 3 ч и 30–50 часов.

Доксорубицин быстро распространяется в асците, где он достигает более высоких концентраций, чем в плазме крови («третье пространство», что приводит к увеличению токсичности). Переход в спинномозговую жидкость незначительный, но увеличивается при наличии метастазов головного мозга или лейкозной церебральной диссеминации.

Выделение в грудное молоко

Доксорубицин выделяется в грудное молоко.

Метаболизм/выведение

Доксорубицин в основном метаболизируется в печени. Основным метаболитом является доксорубицинол, обладающий цитотоксической активностью. Также были обнаружены дополнительные неактивные метаболиты. Около 40–50% введенной дозы выводится через печень и с желчью с калом в течение 7 дней. Только 5–15% введенной дозы выводятся почками. Печеночная недостаточность или задержка желчи приводят к удлинению времени выведения, что приводит к повышению токсичности и требует изменения дозы.

Степень связывания доксорубицина с белками плазмы крови составляет около 75%. На сегодняшний день не установлено, от чего зависят терапевтические и токсические эффекты доксорубицина от пиковой концентрации в плазме крови или площади под кривой концентрация-время (AUC). Поэтому, следует иметь в виду, что AUC и максимальная концентрация в плазме крови оказывают решающее влияние на определение способа введения доксорубицина (болюсная инъекция или непрерывная инфузия).

• Мелкоклеточный рак легких (МКРЛ);
• рак молочной железы;
• рецидивирующая карцинома яичников;
• внутрипузырная профилактика рецидива поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидива;
• системное лечение местнораспространенной или метастазирующей карциномы мочевого пузыря;
• неоадъювантная и адъювантной терапии при остеосаркоме;
• распространенные саркомы мягких тканей у взрослых;
• саркома Юинга;
• ранняя стадия лимфомы Ходжкина (стадия I или II) с неблагоприятным прогнозом;
• распространенная (стадия III или IV) лимфома Ходжкина;
• неходжкинская лимфома высокой злокачественности;
• индукция ремиссии при остром лимфобластном лейкозе;
• индукция ремиссии при остром миелобластном лейкозе;
• распространенная множественная миелома;
• распространенная или рецидивирующая карцинома эндометрия;
• опухоль Вильямса (стадия II высокой злокачественности, все распространенные стадии [III-IV]);
• распространенный папиллярный/фолликулярный рак щитовидной железы;
• анапластический рак щитовидной железы;
• распространенная нейробластома;
• распространенная карцинома желудка.

Повышенная чувствительность к доксорубицину или любым другим антрациклинам, другим составляющим препарата.

При внутривенном введении:

• глубокое угнетение функции костного мозга или тяжелый стоматит (вызванные предыдущим цитотоксическим лечением и/или облучением);
• сердечная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, острые воспалительные заболевания сердца, аритмии с негативным влиянием на гемодинамику;
• предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинов и/или антрацендионами;
• повышенная склонность к кровотечениям;
• генерализованные инфекции;
• тяжелые нарушения функции печени;
• период кормления грудью.

При внутрипузырном введении:

• инвазивные опухоли, прорастающие в мочевой пузырь (> Т1);
• воспаление мочевого пузыря;
• инфекции мочевыводящих путей;
• проблемы при катетеризации, например стеноз уретры;
• гематурия;
• период кормления грудью.

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством (радиосенсибилизатором), и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может быть угрожающим для жизни. Любые процедуры, связанные с радиотерапией, одновременные или дальнейшие, могут увеличивать кардиотоксический или гепатотоксический эффект доксорубицина. Это относится также к сопутствующему лечению кардиотоксическими или гепатотоксическими лекарственными средствами.

Терапия доксорубицином после лечения циклофосфамидом может обострить геморрагический цистит и увеличить кардиотоксичность.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении известных химиотерапевтических средств (например меркаптопурина, метотрексата, стрептозоцина) токсичность доксорубицина может потенциально увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса лекарственного средства. Дозу доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксическими средствами обязательна.

Лечение (предварительное) лекарственными средствами, которые влияют на функцию костного мозга (например цитостатиками, сульфаниламидами, хлорамфениколом, фенитоином, производными амидопирина, антиретровирусными лекарственными средствами), может привести к нарушению функции кроветворения. Дозу доксорубицина в таком случае необходимо изменить. При комбинированной терапии с другими цитостатиками (например цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом) токсические эффекты доксорубицина могут усиливаться.

Клозапин может увеличивать риск и серьезность гемотоксичности доксорубицина.

Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином B из-за возникновения ярко выраженной нефротоксичности.

При применении доксорубицина с ритонавиром сообщалось о повышении уровней доксорубицина в сыворотке крови.

Доксорубицин подвергается метаболизму с участием системы цитохрома P450 (CYP450) и является субстратом для транспортера Pgp. Одновременное применение ингибиторов CYP450 и/или Pgp может приводить к увеличению концентрации доксорубицина в плазме крови и, таким образом, усиливать его токсичность. С другой стороны, одновременное применение индукторов CYP450, таких как рифампицин и барбитураты, может снижать концентрацию доксорубицина в плазме крови и уменьшать его эффективность.

Циклоспорин, ингибитор CYP3A4 и Pgp, увеличивает AUC доксорубицина и доксорубицинола на 55% и 350% соответственно. Такая комбинация может потребовать коррекции дозы. Циметидин уменьшает плазменный клиренс и увеличивает AUC доксорубицина.

Доксорубицин может уменьшать пероральную биодоступность дигоксина. Поэтому уровень дигоксина в плазме крови нужно регулярно контролировать во время лечения доксорубицином.

Доксорубицин связывается с гепарином. Таким образом, возможно выпадение осадка или снижение эффективности обоих лекарственных средств.

Применение кардиотоксических препаратов (например трастузумаба) в комбинации с антрациклинами (такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности. Кардиотоксические лекарственные средства (например трастузумаб) и антрациклины не следует применять одновременно, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований по мониторингу состояния сердца.

Если антрациклины применяются после завершения лечения кардиотоксическими препаратами (особенно теми, которые имеют длительный период полувыведения, такими как трастузумаб), может повышаться риск кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет около 28,5 дня, и препарат может продолжать циркулировать в организме до 24 недель. По возможности, между завершением терапии трастузумабом и началом терапии антрациклинами должен быть достаточно длинный интервал (до 24 недель). Обязательный тщательный контроль функции сердца.

Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме крови. Имеющиеся данные указывают на меньший рост концентраций, если антрациклин применять перед паклитакселом.

Повышение (21–47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Особую осторожность следует соблюдать пациентам, которым проводилась радиотерапия ранее, проводится в настоящее время или планируется проводиться в дальнейшем. Под влиянием доксорубицина эти пациенты имеют особый риск развития местных реакций в области облучения (анамнестический радиационный феномен). В связи с этим, сообщалось о тяжелых, иногда летальные случаи гепатотоксичности. Предварительное облучение участка средостения увеличивает кардиотоксичность доксорубицина. В таком случае максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела.

Живые или живые ослабленные вакцины не следует применять при терапии доксорубицином. Такие вакцины могут привести к серьезным, иногда летальных инфекциям у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии. Нейтрализована или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабый. Пациенты должны избегать контакта с лицами, которые недавно проходили вакцинацию против полиомиелита.

До начала или во время лечения доксорубицином рекомендуется проводить такие мониторинговые исследования (частота этих исследований зависит от общего состояния пациента, дозы и сопутствующих лекарственных средств):

• рентгенограмма грудной клетки;
• ежедневный осмотр ротовой полости и гортани на предмет изменений слизистой оболочки;
• анализы крови: гематокрит, тромбоциты, дифференциальный подсчет лейкоцитов, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубин, мочевая кислота.

Кардиотоксичность

Доксорубицин — кардиотоксическое препарат. Риск развития кардиотоксических побочных эффектов увеличивается во время и после облучения участка средостения, после предварительного лечения потенциально кардиотоксическими лекарственными средствами (например антрациклинами, циклофосфамидом), у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) и пациентов с выраженной артериальной гипертензией. Особую осторожность следует проявлять в отношении детей в возрасте младше 2 лет, пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе (ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью) и пациентов, которые лечатся от гипертермии.

Поскольку установлена максимальная кумулятивную дозу (для взрослых — 550 мг/м2 площади поверхности тела; при предыдущем облучении грудной клетки или сопутствующем лечении алкилувальнимы агентами — 400 мг/м2 площади поверхности тела, для детей — 400 мг/м2 площади поверхности тела), вероятность развития кардиомиопатии, вызванной применением антрациклинов, быстро растет даже при отсутствии факторов риска. Однако сообщено об отдельных случаях возникновения кардиотоксичности при существенно более низкой общей дозы. Например, после получения максимальной кумулятивной дозы 550 мг/м2 площади поверхности тела, пациенты имеют около 5% риск развития тяжелой сердечной недостаточности.

Избежание высоких концентраций, например таких, которые достигаются после внутривенного введения болюсной инъекции, уменьшает кардиотоксичность. Поэтому, рекомендуется применять доксорубицин в виде инфузии.

Нет доступных данных для пациентов женского пола с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, например инфарктом миокарда в анамнезе в период последних 6 месяцев до начала лечения. Поэтому, особую осторожность следует проявлять пациентам женского пола с нарушением функции сердца. Пациентам, проходящим сопутствующее лечение доксорубицином и трастузумабом, нужно пройти мониторинг сердечной функции, как описано ниже. Суммарная доза доксорубицина должна включать также все предыдущие или сопутствующие лечения другими кардиотоксическими препаратами, в том числе антрациклинами и антрахинонами.

До начала лечения доксорубицином рекомендуется проводить регулярный мониторинг фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) или путем многопроекционной радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии. Эти процедуры следует проводить регулярно во время лечения доксорубицином. Оценку фракции выброса левого желудочка нужно обязательно проводить перед каждым последующим введением дозы доксорубицина при условии, что у пациента не превышена кумулятивная доза антрациклина в течение жизни — 550 мг/м2 — или при подозрении на развитие кардиомиопатии. Если величина фракции выброса левого желудочка значительно снизилась по сравнению с исходным уровнем, например на 20% абсолютной величины до уровня >50%, или на 10% абсолютной величины до уровня <50%, пользу от продолжения терапии необходимо тщательно взвесить с риском необратимого повреждения сердца. Однако следует рассмотреть вопрос о проведении более диагностически убедительного теста для антрациклин-индуцированного повреждения миокарда, то есть эндомиокардиальной биопсии.

В течение курса лечения доксорубицином всем пациентам нужно проводить регулярный мониторинг сердечной функции путем ЭКГ. Преходящие изменения ЭКГ, такие как изменения зубцов Т, депрессии сегмента ST и доброкачественные аритмии, не является ранними проявлениями кардиотоксичности и не требуют прекращения терапии. Однако выравнивание QRS-комплекса может указывать на кардиотоксичность.

Хроническая сердечная недостаточность, вызванная кардиомиопатией, может развиться внезапно или после прекращения терапии.

Проявления кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина могут быть двух типов

Ранние (острые) проявления кардиотоксичности

Ранние проявления побочных эффектов обычно наблюдаются в течение первых 24–48 часов после проведения терапии, не зависят от введенной дозы и характеризуются следующими симптомами: переходная аритмия (часто), а именно синусовая тахикардия (часто) и наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы. Проявления кардиотоксичности (очень редко) проявляются неспецифическими изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ) (депрессия сегмента ST, низкое напряжение и длительный интервал QT). Обычно эти изменения являются обратимыми и их появление не является противопоказанием для повторного применения доксорубицина. Однако возможны угрожающие жизни проявления аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина; сообщалось об отдельных случаях острой сердечной недостаточности, перикардита или летальные случаи синдрома перикардита-миокардита.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности

Поздние проявления побочных эффектов представляют собой кумулятивное дозоограничительное токсическое воздействие на органы, который, как правило, является необратимым и часто опасным для жизни, часто проявляется отдаленной (дилатационной) кардиомиопатией с признаками сердечной недостаточности через несколько месяцев после завершения терапии. Однако кардиотоксичность может впервые проявиться через несколько лет после прекращения терапии, а ее частота увеличивается с максимальной кумулятивной дозой. Это следует особенно учитывать при применении детям, которым нужны более низкие общие дозы препарата в течение жизни, а из-за дополнительного облучения, молодой возраст в начале терапии и интенсивное сопутствующие лечения, дети находятся в группе особого риска развития поздней, опасной для жизни кардиотоксичности на органы, которая проявляется вентрикулярной дисфункцией, сердечной недостаточностью и/или аритмиями. Кроме того, девочки по сравнению с мальчиками более подвержены поздним проявлениям кардиотоксичности вследствие терапии доксорубицином.

Редко сообщалось о развитии вторичного лейкоза (иногда с прелейкозной фазой) у пациентов, которые лечились доксорубицином в сочетании с ДНК-повреждающими цитостатиками (например алкилирующими агентами, производными платины). Латентный период в таких случаях может быть коротким (1–3 года). Нельзя исключить развитие опухолевых метастазов из поздних проявлений побочных эффектов.

Реакции в месте введения

Доксорубицин следует рассматривать как раздражитель и соблюдать меры предосторожности во избежание признаков экстравазации. В случае подозреваемой экстравазации инфузию следует немедленно прекратить. К месту инъекции необходимо приложить пакет со льдом на 30 минут. После этого инфузию доксорубицина следует продолжить в другую вену. Доксорубицин можно вводить в центральную или периферическую вену.

Гематологическая токсичность

Миелосупрессия является одним из побочных эффектов, ограничивающим дозу и может повлечь серьезные последствия. Признаки проявляются, прежде всего, уменьшением количества лейкоцитов в крови. Лейкопения наблюдается примерно у 75% пациентов с депрессией костного мозга, получавших 60 мг/м2 площади поверхности тела каждый 21 день. Менее часто сообщалось о возникновении тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Вместе с проявлением угнетения функции костного мозга сообщалось о случаях суперинфекции (очень часто) и геморрагии. Миелосупрессия достигает наибольшего выражения на 10–14 день после применения доксорубицина и возвращается к норме на 21–28 день. Тромбоцитопения и анемия, наблюдаются в течение того же периода времени, но, как правило, в менее тяжелой форме. В случае развития тяжелой миелосупрессии необходимо прекратить применение, снизить дозу или отсрочить введение доксорубицина.

Необходимо убедиться в том, что тяжелую инфекцию и/или эпизодическое кровотечение можно вылечить быстро и эффективно. Имеющиеся инфекции следует вылечить до начала терапии доксорубицином.

При условии нормального восстановления после терапии лекарственным средством (особенно при угнетении деятельности костного мозга и стоматите) циклы лечения могут повторяться каждые 3–4 недели. Еженедельное лечение дозами 10–20 мг/м2 доксорубицина также оказалось эффективным (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если препарат применяется в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут усиливать токсическое воздействие, рекомендованная доза на цикл является 30–60 мг/м2 площади поверхности тела.

Вторичный лейкоз

Вторичный лейкоз с или без прелейкозной фазы (нечасто) отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами (в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще развивается при применения лекарственных средств в сочетании с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами (например алкилирующими агентами, производными платины) или лучевой терапией, в случае осложнений при предыдущем лечении цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться 1 — 3 лет.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

После внутрипузырного введения доксорубицина сообщалось об отдельных случаях тяжелых системных реакций, включающих отек слизистой оболочки носа, тахипноэ и одышку. При системной комбинированной химиотерапии доксорубицином, метотрексатом и циклофосфамидом были случаи пневмонита с летальным исходом. При появлении одышки необходимо сразу провериться на предмет инфаркта миокарда, вызванного введением антрациклинов.

Функция печени

У пациентов с печеночной недостаточностью или непроходимостью желчи задерживается выведение доксорубицина с последующим увеличением токсичности, требуется уменьшения дозы препарата.

Уменьшение дозы рекомендуется пациентам при таких уровнях билирубина в крови:

• 1,2–3 мг/дл — половина рекомендованной начальной дозы;
• 3 мг/дл — одна четвертая рекомендованной начальной дозы.

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми поражениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

После внутрипузырного применения доксорубицина часто сообщалось о появлении симптомов цистита, таких как дизурия, поллакиурия, гематурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания или некроз стенки мочевого пузыря и спазмы мочевого пузыря. Отдельные случаи острой почечной недостаточности и необратимого формирования зрелой половой клетки возможны. Доксорубицин оказывает мутагенное и тератогенное действие. В первые 24 часа после введения доксорубицина часто наблюдается незначительное окрашивание мочи в красный цвет у пациентов, связано с цветом антрациклинов. Возможны гиперурикемия и мочекислая нефропатия вследствие быстрого лизиса массивных опухолевых клеток.

Со стороны пищеварительного тракта

Доксорубицин имеет высокий эметогенный потенциал; уже в начале терапии и после его приема у 80% пациентов развивается сильная тошнота и рвота. Рекомендуется проведение антиэметической профилактики. Возможны потеря аппетита (часто) и образования язв на слизистой оболочке полости рта, гортани, пищевода и кишечника. При тяжелых проявлениях они могут вызвать появление инфекций. Диарея (очень часто) может развиваться в результате ингибирования пролиферации в эпителии кишечника. Комбинация с цитарабином иногда может приводить к развитию некроза толстой кишки с массивными кровотечениями и тяжелыми инфекциями (нечасто). После облучения применения доксорубицина может (редко) производить эзофагит, что может приводить к изменению структуры пищевода.

Примечание: доксорубицин не следует назначать при наличии воспаления, язв или диареи.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Обычно развивается полная или субтотальная алопеция, однако она проходит после прекращения терапии. При введении инъекции в малые вены также наблюдается (в единичных случаях): гиперпигментация конечностей и ногтей (очень редко), фотосенсибилизация, онихолизис, вздутие, покраснение (очень часто), аллергическая сыпь (очень редко), ладонно-подошвенная эритродизестезия и флебиты.

Паравенозные инъекции обычно приводят к очень серьезному некрозу тканей. Степень повреждения тканей зависит от количества экстравазаций. Экстравазация приводит к боли и образованию язв, которые плохо заживают. Таким образом, рекомендуется только внутривенное введение.

Хирургические и медицинские процедуры

Радиационные поражения (кожи, легких, пищевода, слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, сердца), которые уже зажили, могут снова проявляться в результате применения доксорубицина.

Доксорубицин следует применять только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт проведения цитотоксической терапии в условиях лечебно-диагностических учреждений или сотрудничества с ними.

Из-за риска летальной кардиомиопатии перед каждым применением необходимо взвешивать риск и пользу терапии доксорубицином.

Доксорубицин применяют в качестве монотерапии (саркомы мягких тканей, эндометриальной карциномы и папиллярной/фолликулярной карциномы щитовидной железы), а также в комбинированной химиотерапии по общепринятому лечению.

Поскольку способ применения и рекомендации относительно дозирования существенно отличаются для доксорубицина, только общие указания могут быть предоставлены.

Примечание

Дозы S-липосомального доксорубицина и доксорубицина (обычного) отличаются. Эти два препарата нельзя применять как взаимозаменяемые.

Внутривенное введение

Монотерапия

При применении доксорубицина в качестве монотерапии рекомендуемая доза, как правило, составляет 60–75 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно каждые 3 недели.

Комбинированная терапия

Если доксорубицин применяют в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, рекомендуемая доза составляет 40–75 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно каждые 3–4 недели.

Для точного дозирования, пожалуйста, применяйте общепринятое лечение, которое оказалось эффективным при лечении конкретного заболевания.

Внутрипузырное введение

Внутрипузырное введения применяют с целью лечения поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидива.

Рекомендуемая доза одной внутрипузырной инстилляции 50 мг доксорубицина, растворенного в 25–50 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%). Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1–2 часов.

Коррекция дозы при внутривенном введении

Пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <10 мл/мин) применяют лишь 75% рекомендованной дозы.

При нарушении функции печени дозу препарата снижают. Пациенты, у которых уровень билирубина в сыворотке крови повышается до 1,2–3 мг/100 мл, следует вводить 50% рекомендуемой дозы препарата; при повышении уровня билирубина в 3,1–5 мг/100 мл — 25% рекомендованной дозы. Пациентам, у которых концентрация билирубина в крови выше 5 мг/100 мл, не следует применять доксорубицин (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с миелосупрессией и пациентам пожилого возраста с угнетением функции костного мозга также необходимо корректировать дозу (см. раздел «Особенности применения»).

Препарат следует применять строго в соответствии с указаниями. Продолжительность лечения зависит от схемы лечения, а максимальная кумулятивная доза может быть повышена только после тщательной оценки риска и пользы.

Доксорубицин можно применять внутривенно в виде болюсной инъекции в течение нескольких минут, короткой инфузии в течение часа или непрерывной инфузии в период до 96 часов.

Максимальная кумулятивная доза

Максимальная кумулятивная доза доксорубицина составляет 450 мг/м2 и не должна превышать 550 мг/м2 площади поверхности тела. Для пациентов, которые предварительно получили облучение участка средостения и/или сердца, предварительно лечились алкилирующими препаратами, и для других пациентов с высокой степенью риска (наличие артериальной гипертензии более 5 лет, ишемическая болезнь сердца, порок сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, возраст старше 70 лет) максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела. Максимальная кумулятивная доза доксорубицина для детей составляет 400 мг/м2 площади поверхности тела.

После введения максимальной кумулятивной дозы доксорубицина дальнейшее применение противопоказано.

Доксорубицин предназначен для внутривенного или внутрипузырного введения и его нельзя применять внутрь, подкожно, внутримышечно или интратекально. Особую осторожность необходимо соблюдать при внутривенном применении доксорубицина. Паравенозное применение противопоказано при любых обстоятельствах, поскольку обычно производит тяжелый некроз тканей. Доксорубицин вводят через постоянную инфузионную систему или постоянную инъекционную иглу. Перед введением доксорубицина нужно проверить правильность положения иглы или венозного катетера с использованием 5 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%). Кроме того, после завершения ввода инъекционную иглу или венозный катетер следует промыть раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) или раствором глюкозы 50 мг/мл (5%). Повторного ввода в ту же вену, слишком малые вены или вены на тыльной стороне кисти руки следует избегать из-за риска воспаления или некроза тканей.

Дозу доксорубицина для детей нужно уменьшить, так как дети имеют повышенный риск кардиотоксичности. Особая осторожность требуется при применении детям в возрасте младше 2 лет; кроме того, девочки по сравнению с мальчиками более подвержены поздним проявлениям кардиотоксичности. Максимальная кумулятивная доза для детей составляет 400 мг/м2 площади поверхности тела.

Частоту побочных реакций оценивают следующим образом:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100 до <1/10);

нечасто (≥1/1000 до <1/100);

редко (≥1/10 000 до <1/1000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (нельзя оценить из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции.

Нечасто: сепсис/септицемия.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, вторичный острый миелобластный лейкоз.

Редко: синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Нечасто: вторичный лейкоз.

Со стороны иммунной системы

Редко: ангионевротический отек век и языка и нарушение функции дыхания.

Очень редко: анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: анорексия.

Нечасто: обезвоживания.

Очень редко: гиперурикемия.

Со стороны органов зрения

Частота неизвестна: конъюнктивит/кератит, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца

Часто: кардиотоксичность, а именно кардиомиопатия; асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка, брадикардия, застойная сердечная недостаточность, синусовая тахикардия, тахиаритмия.

Очень редко: изменения ЭКГ, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: тромбофлебит.

Часто: флебит, кровотечения.

Нечасто: флебосклероз.

Очень редко: тромбоэмболия, шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: респираторные нарушения, отек слизистой оболочки носа, тахипноэ и одышка, лучевой пневмонит.

Частота неизвестна: бронхоспазм.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: мукозит, стоматит, диарея, тошнота/рвота.

Часто: потеря аппетита, эзофагит.

Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, колит, боль в животе.

Очень редко: эрозии/язвы желудка, гиперпигментация слизистой оболочки рта.

Со стороны гепатобилиарной системы

Частота неизвестна: гепатотоксичность, транзиторное повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: локальная токсичность, фотосенсибилизация, онихолиз, сыпь, эритема.

Часто: алопеция, зуд, местные реакции гиперчувствительности в области облучения (анамнестический радиационный феномен), гиперпигментация кожи и ногтей.

Очень редко: акральная эритема, гиперпигментация конечностей и ногтей, крапивница.

Частота неизвестна: ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень редко: общая слабость мышц.

Частота неизвестна: артралгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: геморрагический цистит.

Частота неизвестна: поражение почек, острая почечная недостаточность, гиперурикемия (см. раздел «Особенности применения»), красный цвет мочи в течение 1–2 дней после применения.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: аменорея, приливы, олигоспермия, азооспермия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: лихорадка.

Очень редко: общее недомогание/ощущение усталости.

Частота неизвестна: ощущение покалывания/жжения в месте введения.

Обследования

Очень часто: асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка.

Частота неизвестна: повышение массы тела.

Хирургические и медицинские процедуры

Частота неизвестна: экстравазация может привести к тяжелому воспалению подкожной клетчатки, образование пузырей и местного некроза тканей, что может потребовать хирургического вмешательства (включая кожные трансплантаты).

Сообщения о побочных эффектах

Сообщения о побочных эффектах после регистрации лекарственного средства очень важны. Они способствуют дальнейшему контролю за соотношением польза/риск лекарственного средства. Работники здравоохранения просят сообщать о любых нежелательных побочных реакциях через национальную систему отчетов о побочных реакциях.

2 года.

Препарат следует использовать сразу после вскрытия флакона.

Раствор для инфузий

Химическую и физическую стабильность при применении была продемонстрирована для растворов, разведенных для применения в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) или растворе глюкозы 50 мг/мл (5%), в течение 7 дней во флаконах, защищенных от света, при хранении в холодильнике или при комнатной температуре и в течение 1 дня при комнатной температуре и в не защищенных от света флаконах.

С микробиологической точки зрения готовый к применению раствор для инфузий следует применять немедленно. Если раствор не использовали немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь.

Хранение раствора для инъекций в холодильнике может привести к образованию геля, но это не ставит под угрозу качество препарата. Раствор восстанавливает свою нормальную вязкость после выдержки в течение 2, максимум 4 часов при комнатной температуре (15–25 °С).

Хранить при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте.

По 5 мл, 25 мл или 75 мл во флаконе; по 1, 2 или 5 флаконов в картонной коробке.

По рецепту.

CТАДАФАРМ ГмбХ/STADAPHARM GmbH.

Феодор-Линен-Штрассе 35, 30625 Ганновер, Германия/Feodor-Lynen-Strasse 35, 30625 Hannover, Germany.

Амакса Фарма ЛТД/Amaxa Pharma LTD.

72 Хаммерсмит Роуд, Лондон, W14 8TH, Великобритания/72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.