Диапенем порошок для приготовления раствора для инъекций и инфузий 1000 мг флакон №10

действующее вещество: меропенем;

1 флакон содержит меропенема тригидрата эквивалентно 500 мг меропенема или меропенема тригидрата эквивалентно 1000 мг меропенема;

вспомогательное вещество: натрия карбонат моногидрат эквивалентно натрия карбонату безводному.

Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый, слегка желтоватый порошок.

Противомикробные средства для системного применения. Карбапенемы.

Код АТС J01D H02.

Фармакодинамика.

Меропенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающим пенициллин (PBP).

Как и у других β-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрации меропенема превышали минимальные ингибирующие концентрации (МIС) (Т > МIС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышающих МIС для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% от интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.

Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в результате:

• снижения проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продукции поринов);
• снижения сродства с целевыми PBP;
• повышения экспрессии компонентов эфлюксного насоса;
• продукции β-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.

Были зарегистрированы очаги инфекции, вызванные бактериями, устойчивыми к карбапенемам.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, принадлежащими к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов, отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность к более чем одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда вовлеченный в действие механизм включает непроницаемость мембраны клеток и/или наличие эфлюксного (-ых) насоса (насосов).

Таблица 1.

Предельные значения МIС, которые были определены в процессе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам.

1Предельные значения меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 мг/л.

2Штамы микроорганизмов со значениями МIС, превышающими предельные значения S/I, очень редкие или о них до сих пор не сообщали. Анализы по идентификации и противомикробной чувствительности по отношению к любому такого изоляту необходимо повторить, и если результат подтверждается, изолят направляется в референсную лабораторию. До того времени, пока есть данные о клиническом ответе верифицированных изолятов с МIС, превышающими текущие предельные значения резистентности (обозначено курсивом), изоляты должны регистрироваться как устойчивые.

3Чувствительность стафилококков к меропенему прогнозируется, исходя из данных чувствительности к метициллину.

4Предельные значения меропенема Neisseria meningitidis для касаются только менингита.

5Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном, исходя из данных ФК/ФД, и не зависят от распределения МIС отдельных видов. Они предназначены для использования в отношении видов, не указанных в таблице 1 и сносках.

"-" Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне такой, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Далее перечисляются патогенные микроорганизмы, исходя из клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы

Enterococcus faecalis6

Staphylococcus aureus (метицилинчувствительный)7

Staphylococcus species (метицилинчувствительный), в том числе Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (группа В)

Группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (группа А)

Грамотрицательные аэробы

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitides

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Грамположительные анаэробы

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species (в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Грамотрицательные анаэробы

Bacteroides caccae

Группа Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Виды, приобретенная резистентность которых может быть проблемой

Грамположительные аэробы

Enterococcus faecium6,8

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

По своей природе резистентные микроорганизмы

Грамотрицательные аэробы

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella species

Другие микроорганизмы

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

6Виды, которые обнаружили естественную промежуточную чувствительность.

7Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему.

8Показатель резистентности > 50% в одной или нескольких странах ЕС.

Фармакокинетика.

У здоровых людей период полувыведения из плазмы составляет примерно 1 час; средний объем распределения составляет примерно 0,25 л/кг (11–27 л); средний клиренс составляет 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг, со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, которые вводились в виде инфузии в течение 30 минут, средние значения Cmax соответственно составляют примерно 23, 49 и 115 мкг/мл; соответствующие значения AUC составляли 39,3, 62,3 и 153 мкг*ч/мл. После проведения инфузии в течение 5 минут значения Cmax составляют 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 часов пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенема не наблюдалось.

В ходе проведения исследования с участием 12 пациентов, которым вводили меропенем в дозе 1000 мг каждые 8 часов после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций, были обнаружены значения показателей Cmax и периода полувыведения, которые соответствуют показателям здоровых людей, но объем распределения больший — 27 л.

Распределение

Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляло примерно 2% и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 минут или меньше) фармакокинетика является биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидно после 30-минутной инфузии. Было обнаружено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм

Меропенем метаболизируется путем гидролиза β-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-I (ДГП-I) человека по сравнению с имипенемом и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-I нет.

Выведение

Меропенем выводится прежде всего в неизмененном виде почками; около 70% (50–75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Еще 28% выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. Выведение с калом представляет собой лишь около 2% от дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек обуславливает появление высоких показателей AUC в плазме крови и более длительный период полувыведения меропенема. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) 33–74 мл/мин), в 5 раз — у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 4–23 мл/мин) и в 10 раз — у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК < 2 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами (КК > 80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушениями функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность

Исследование при участии пациентов с алкогольным циррозом печени показывает отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.

Взрослые пациенты

Исследования фармакокинетики, проведенные с участием пациентов, не выявили значительных фармакокинетических различий по сравнению со здоровыми добровольцами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных 79 пациентов с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема от массы тела, клиренса креатинина и возраста.

Исследования фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг продемонстрировали значения Cmax, которые приближаются к значениям, выявленным у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. В процессе проведения сравнения были выявлены фармакокинетические характеристики между дозами препарата и периодами полувыведения, подобные тем, которые наблюдались у всех взрослых, кроме самых младших пациентов (< 6 месяцев t1/2 1,6 часа). Средние значения клиренса меропенема составляли 5,8 мл/мин/кг (6–12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2–5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6–23 месяца) и 4,3 мл/мин/кг (2–5 месяцев). Примерно 60% дозы выводится с мочой в течение 12 часов в виде меропенема и еще 12% — в виде метаболита. Концентрации меропенема в спинномозговой жидкости у детей с менингитом составляют примерно 20% от одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя имеет место значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.

Фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часа. Моделирование процесса по методу Монте-Карло с учетом популяционной ФК-модели показало, что при режиме дозирования 20 мг/кг каждые 8 часов была достигнута T > MIC 60% относительно P. aeruginosa у 95% новорожденных, родившихся преждевременно, и у 91% доношенных новорожденных.

Пациенты пожилого возраста

Исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста (65–80 лет) показали снижение клиренса плазмы крови, которое коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

Препарат применять детям в возрасте от 3 месяцев.

Лечение таких инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:

• пневмонии, в том числе внебольничной и госпитальной пневмонии;
• бронхолегочных инфекций при муковисцидозе;
• осложненных инфекций мочевыводящих путей;
• осложненных интраабдоминальных инфекций;
• инфекций во время родов и послеродовых инфекций;
• осложненных инфекций кожи и мягких тканей;
• острого бактериального менингита.

Диапенем можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

При назначении препарата необходимо придерживаться официальных рекомендаций относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Повышенная чувствительность к любому другому антибактериальному средству группы карбапенемов.

Тяжелые реакции повышенной чувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому другому типу β-лактамных антибактериальных средств (например, пенициллинов или цефалоспоринов).

Исследование взаимодействия препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводили.

Пробенецид конкурирует с меропенемом относительно активного канальцевого выведения и таким образом подавляет почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пробенецида с меропенемом.

Потенциальное воздействие Диапенема на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучали. Однако связывание с белками настолько незначительное, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма можно не ожидать.

При одновременном применении с карбапенемами было зарегистрировано снижение уровня вальпроевой кислоты в крови, которое за 2 дня составило 60–100%. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов не поддается корректировке, поэтому следует избегать такого взаимодействия.

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может усилить его антикоагулянтный эффект. Часто сообщалось о повышении антикоагулянтного эффекта перорально применяемых антикоагулянтных препаратов, в том числе варфарина у пациентов, которые одновременно получали антибактериальные препараты. Риск может меняться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего состояния пациента, таким образом, вклад антибактериальных препаратов в повышение уровня МНО (международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровня МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

При выборе меропенема как средства лечения следует принимать во внимание целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов, учитывая такие факторы как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальных средств, а также риск выбора препарата в отношении бактерий, устойчивых к карбапенемов.

Были зарегистрированы, как и при применении других β-лактамных антибиотиков, серьезные, а иногда летальные реакции повышенной чувствительности.

Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций гиперчувствительности к β-лактамным антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры.

При применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, были зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкой до представляющей угрозу жизни. Поэтому важно принять во внимание возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения меропенема возникла диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применения специфичного лечения, направленного против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечника.

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщали о прступах.

В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом) при лечении меропенемом следует тщательно контролировать печеночные функции.

Применение препарата пациентам с заболеваниями печени: во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печени следует тщательно контролировать печеночные функции. Корректировать дозу не требуется.

Лечение меропенемом может вызвать развитие положительного прямого или непрямого теста Кумбса.

Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия не рекомендуется.

Диапенем содержит около 2,0 или 4,0 мэкв натрия на 500 мг или 1 г дозы соответственно, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Приведенные ниже таблицы содержат общие рекомендации по дозировке препарата.

Доза меропенема и длительность лечения зависят от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и ответа на лечение.

Диапенем при применении в дозе до 2 г 3 раза в сутки у взрослых и детей с массой тела более 50 кг и в дозе до 40 мг/кг три раза в сутки у детей может особенно подходить для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp.

Таблица 2.

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг.

Диапенем обычно следует применять в виде инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут.

Кроме того, дозы до 1 г можно вводить в виде болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности, подтверждающие введение в дозе 2 г в виде болюсной инъекции, ограничены.

Нарушение функции почек

Таблица 3.

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг, если клиренс креатинина у пациентов составляет менее 51 мл/мин.

Данные относительно подтверждают применения указанных в таблице 3 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограничены.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу препарата следует вводить после завершения процедуры гемодиализа.

Рекомендаций относительно установленной дозы для пациентов, получающих перитонеальный диализ, нет.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени коррекция дозы препарата не требуется.

Пожилой возраст

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина 50 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Таблица 4.

Рекомендуемые дозы для детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет, масса тела которых до 50 кг.

Опыта применения препарата у детей с нарушениями функции почек нет.

Диапенем обычно следует применять в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг/кг могут быть введены в виде болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности, подтверждающие введение детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде болюсной инъекции, ограничены.

Дети с массой тела больше 50 кг

Следует применять дозу, как для взрослых.

Проведение внутривенной болюсной инъекции

Раствор для болюсной инъекции следует готовить путем растворения лекарственного средства Диапенем в воде для инъекций до получения концентрации 50 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для болюсной инъекции созранялась в течение 3 часов при комнатной температуре до 25 °C.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Если лекарственное средство сразу же не было использовано, за сроки и условия его хранения приготовленного отвечает пользователь.

Проведение внутривенной инфузии

Раствор для инфузий следует готовить путем растворения лекарственного средства Диапенем в 0,9% растворе натрия хлорида для инфузий или в 5% растворе глюкозы (декстрозы) для инфузий до получения концентрации 1–20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузий с использованием 0,9% раствора натрия хлорида сохранялась в течение 6 часов при комнатной температуре (15–25 °C) или в течение 24 часов при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения препарат необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство сразу же не использовано, следует тщательно контролировать сроки и условия хранения приготовленного раствора.

Приготовленный с 5% раствором глюкозы (декстрозы) раствор Диапенема следует использовать немедленно, то есть в течение 1 часа после приготовления.

Флакон предназначен только для однократного применения. При приготовлении раствора и во время его применения следует использовать стандартные асептические методы работы. Неиспользованный раствор или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Наиболее частными нежелательными реакциями, связанными с применением меропенема, были диарея, сыпь, тошнота/рвота и воспаление в месте введения инъекции. Наиболее частыми нежелательными, связанными с применением меропенема, явлениями со стороны лабораторных показателей, о которых сообщали, были тромбоцитоз и повышение уровня печеночных ферментов.

В приведенной ниже таблице 5 все побочные реакции указанные по классу системы органов и частотой: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

Таблица 5.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

При приготовлении раствора и во время его применения следует использовать стандартные асептические методы работы.

Раствор следует встряхнуть перед использованием.

Неиспользованный продукт или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Стеклянные флаконы, закупоренные резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-офф, что обеспечивает контроль вскрытия.

По 1 флакону или 10 флаконов в пачке из картона.

По рецепту.

АНФАРМ ХЕЛЛАС С.А.

ANFARM HELLAS S.A.

61-й км Национальной дороги Афины — Ламия, Схиматари Беотия, 32009, Греция.

61 st km NAT. RD. ATHENS-LAMIA, Schimatary Viotias, 32009, Greece.

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД.

M.BIOTECH LIMITED.

Глэдстоун Хауз, 77–79 Хай Стрит, Эгам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания.

Gladstone House, 77–79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom.