Вориконазол-Виста таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг блистер №10

действующее вещество: вориконазол;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазола;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; повидон К 29–32; натрия кроскармелоза; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; вода очищенная;

компоненты покрытия: лактозы моногидрат; гипромелоза; титана диоксид (Е 171); триацетин; вода очищена.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

50 мг: круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «V9CN» с одной стороны и «50» с другой;

200 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые оболочкой таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «V9CN» с одной стороны и «200» с другой.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код ATС J02A C03.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Вориконазол является триазольным противогрибковым средством. Первичный механизм действия вориконазола заключается в угнетении реакции деметилирования 14-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, являющимся главным звеном биосинтеза эргостерола грибков. Кумуляция 14-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома P450, чем к ферментным системам цитохрома P450 у разных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика

В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови пациентов составляла 2425 нг/мл (интерквартальный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный размах 2027–6302 нг/мл). Положительная связь между средней, максимальной или минимальной плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью в ходе терапевтических исследований не устанавливалась и не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ клинических исследований показал положительную связь между плазменной концентрацией вориконазола и отклонениями в результатах функциональных проб печени и нарушениями со стороны органов зрения. Коррекцию дозы во время исследований профилактики не изучали.

Клиническая эффективность и безопасность

Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность против широкого спектра видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая C. albicans, C glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективный вориконазол (часто как с частичным, так и полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidio rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporoni, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05–2 мкг/мл. Продемонстрирована in vitro активность лекарственного средства против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Пределы чувствительности

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и других лабораторных исследований; однако как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно скорректировать антиинфекционную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не одинакова. В частности, для С. glabrata MИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым лекарственным средствам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Пределы чувствительности EUCAST

Таблица 1

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела благоприятный результат применения лекарственного средства определен как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus, — эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет фунгицидную активность in vitro против различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицин В в качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с нарушением иммунитета, получавших лечение в течение 1 года. Вориконазол вводили внутривенно с дозой нагрузки 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен пероральным применением дозы 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составляла 10 дней (2–85 дней). После терапии внутривенно медиана длительность применения вориконазола перорально составляла 76 дней (2–232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, которые были до начала лечения) наблюдался у 53% пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, применявших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения лекарственного средства сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как по продолжительности периода времени до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода времени до отмены лекарственного средства из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предварительного проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения лекарственного средства пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100% летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте старше 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составляла 15 дней. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, не оценивавшихся через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа, благоприятный результат лечения наблюдался у 41% пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65% и 71% соответственно.

Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2.

Таблица 2

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективна. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 — полный ответ, у 9 — частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не принадлежащими к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (у всех — полный ответ) и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 — полный ответ, у 1 — частичный ответ). Данные по клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату. Инфекции, вызванные разными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков:

• виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов — полный ответ, у 10 — частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих — частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая разные виды Scedosporium;
• виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 — инфекционное заболевание придаточных пазух носа и 3 пациента имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный исход лечения.

У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций — эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживаемость без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ИТТ-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45% пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58% всех пациентов. Профилактика с применением исследуемого лекарственного средства начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациента получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИТТ-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95% ДИ и P-значения, полученные после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180 и первичный критерий эффективности исследования, т.е. эффективность на день 180, для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием, соответственно, представлены в таблице 4.

Острый миелоидный лейкоз

Таблица 4

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95% ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Миелоаблативный режим кондиционирования

Таблица 5

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95% ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции — эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнимом многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первоначальным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИВС-группу входило 40 пациентов с предварительными инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 95,5 дня.

Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции). Коэффициент выживания в день 180 составил 80,0% (32/40), а в течение 1 года составил 70,0% (28/40). Продолжительность терапии. Во время клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациента — дольше 6 месяцев.

Дети. 53 пациента детского возраста 2 — 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых несравнимых многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании принял участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержден или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, в частности кандидемией и кандидозом пищевода, которые нуждались в проведении основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общего ответа через 6 недель составляла 64,3% (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте 2 — 12 лет составила 40% (2 из 5), а у пациентов в возрасте 12 — 18 лет — 77,8% (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общего ответа на момент окончания лечения составила 85,7% (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода — 70% (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9% (8 из 9) у пациентов в возрасте 2 — 12 лет и 62,5% (5 из 8) у пациентов в возрасте 12 — 18 лет.

Клинические исследования по определению интервала QTс. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTс здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись три дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с начальным уровнем составляло 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола и соответственно 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно начального уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические свойства

Фармакокинетика вориконазола исследовалась у здоровых добровольцев, у особых групп и больных. При пероральном применении лекарственного средства в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики и исследование, а именно, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола нелинейна благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы лекарственного средства с 200 до 300 мг при приеме 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная поддерживающая доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная поддерживающая доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола внутривенно или перорально его концентрация в плазме крови близка к равновесной достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим погрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки.

Абсорбция

Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с достижением максимальной плазменной концентрации (Cmax) через 1–2 ч после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение рН желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о значительном его распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%.

Вориконазол был идентифицирован в обнаруживаемых количествах во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм

Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450.

Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики. Исследования in vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15–20% пациентов монголоидной расы будет свойственен медленному метаболизму этого лекарственного средства. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у медленных метаболизаторов вориконазола экспозиция лекарственного средства (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных быстрых метаболизаторов вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов». Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72% всего количества меченных радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось около 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения лекарственного средства и 83% после многократного перорального применения. Большая часть (>94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после перорального, так и после в/в применения лекарственного средства. Конечный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет около 6 ч после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике, конечный период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в специальных группах пациентов.

Пол

В исследовании многократного применения лекарственного средства перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83% и на 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между уровнями Cmax и AUCτ у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥65 лет).

В клинической программе не производилась коррекция дозы в зависимости от пола. Профили безопасности и концентрации в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста

В исследовании многократного применения лекарственного средства перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61% и на 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых отличий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет).

В терапевтических исследованиях не производилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом пациента. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пожилых людей были подобными, поэтому необходимости коррекции дозы пациентам пожилого возраста нет.

У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения дозы нагрузки 9 мг/кг внутривенно была сравнима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. Ожидаемая общая экспозиция у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно сравнима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно соответственно. Ожидаемая общая экспозиция у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально сравнима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг будет внутривенно в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. Однако при пероральном применении биодоступность у детей с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для их возраста может быть ограничена. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства подростков была сравнима с экспозицией у взрослых при такой же схеме дозирования. Однако у некоторых подростков младшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с экспозицией у взрослых. Существует вероятность, что у таких пациентов вориконазол метаболизируется путем более похожим на такое у детей, чем у взрослых. На основании фармакокинетического анализа подростки в возрасте 12–14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей.

Нарушение функции почек

В исследовании однократной пероральной дозы (200 мг) с участием пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции почек от легкого (клиренс креатинина 41–60 мг/мин) до тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин) нарушение функции почек существенно не влияло на фармакокинетику вориконазола. Связывание с белками плазмы крови вориконазола у пациентов с различными степенями нарушения функции почек было сходным.

Нарушение функции печени

После перорального применения 200 мг лекарственного средства у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) уровень AUCτ был на 233% выше по сравнению с уровнем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не оказывает влияния на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

В ходе клинического исследования многократного применения лекарственного средства перорально уровень AUCτ был подобным у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по шкале Чайлда-Пью), применявших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, которые применяли по 200 мг 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике лекарственного средства у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте младше 2 лет не устанавливали. Вориконазол назначать детям в возрасте старше 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще. Следует контролировать функцию печени у детей и взрослых. Биодоступность при пероральном применении лекарственного средства у детей в возрасте 2 — 12 лет с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для своего возраста может быть ограничена. В таком случае рекомендуется введение вориконазола. Частота фототоксических реакций выше у детей. Поскольку были сообщения о развитии плоскоклеточной карциномы (ПКК), для этой популяции пациентов оправдано принятие строгих мер по защите от солнечных лучей. Детям, у которых наблюдается фотостарение кожи, например лентигиноз или эфелиды, рекомендуется избегать воздействия солнечных лучей и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применять взрослым и детям в возрасте старше 2 лет для лечения:

• инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;
• тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и потенциально угрожающими инфекциями Вориконазол-Виста следует применять как стартовую терапию.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.
• Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином или ивабрадином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes)·(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг/сут, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении низших доз см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении низших доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Повышенная чувствительность

Следует с осторожностью назначать вориконазол пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолам.

Сердечно-сосудистые расстройства

Применение вориконазола сопровождалось удлинением интервала QTc. Отмечались редкие случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, принимавших вориконазол и имевших факторы риска, например кардиотоксическую химиотерапию в анамнезе, кардиомиопатию, гипокалиемию и сопутствующее применение лекарственных средств, которые могли этому способствовать. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам с такими потенциально проаритмическими состояниями, как, например:

• врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc;
• кардиомиопатия, в частности, на фоне сердечной недостаточности;
• синусовая брадикардия;
• имеющаяся симптоматическая аритмия;
• сопутствующее применение лекарственного средства, которое, как известно, влечет за собой удлинение интервала QTc. Такие нарушения электролитного баланса, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует выявлять и корректировать при необходимости перед началом и во время лечения вориконазолом. Было проведено клиническое исследование с привлечением здоровых добровольцев, в котором изучалось влияние на интервал QTc однократных доз вориконазола, до 4-х раз превышавших обычную суточную дозу. Ни у одного из пациентов не наблюдался интервал, превышающий потенциально клинически значимый порог 500 мс.

Гепатотоксичность

Существуют данные о редких случаях серьезных реакций со стороны печени во время лечения вориконазолом (в том числе клинический гепатит, холестаз и фульминантная печеночная недостаточность, включая летальные случаи). Случаи реакций со стороны печени наблюдались преимущественно у пациентов с серьезными фоновыми заболеваниями (преимущественно злокачественными заболеваниями системы крови). Временные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, случались у пациентов без других идентифицированных факторов риска. Нарушение функции печени обычно было обратимо после прекращения терапии. Мониторинг функции печени.

Пациентов, принимающих вориконазол, следует тщательно осматривать гепатотоксичность. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (а именно АсАТ и АлАТ) в начале лечения вориконазолом и, по крайней мере, 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии. Продолжительность лечения должна быть кратчайшей; однако, если учитывая оценку соотношения польз-риск лечения продолжается, частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц, если нет изменений в функциональных пробах печени.

Если показатели функциональных проб печени заметно повышаются, прием вориконазола следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения польза-риск обосновывают продолжение применения препарата. Мониторинг функции печени следует проводить у детей и взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения

Были сообщения о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая размытость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек

Острая почечная недостаточность наблюдалась у тяжело больных пациентов, получавших лечение вориконазолом. Пациенты, принимающие вориконазол, могут одновременно принимать нефротоксические лекарственные средства и сопутствующие заболевания, которые могут привести к снижению функции почек.

Мониторинг функции почек

Пациентов следует контролировать развитие аномальной функции почек. Такой мониторинг должен включать лабораторную оценку, особенно сывороточного креатинина.

Мониторинг функции поджелудочной железы

Пациентов, в частности детей, имеющих факторы риска развития острого панкреатита (например недавно прошедших химиотерапию, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)), следует тщательно контролировать при лечении вориконазолом. Можно рассмотреть необходимость мониторинга сывороточной амилазы или липазы в такой клинической ситуации.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи

• Фототоксичность.

Применение лекарственного средства Вориконазол-Виста связано с проявлениями фототоксичности, в частности с такими реакциями как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирией. При применении лекарственного средства пациентам, включая детей, рекомендуется избегать воздействия прямого солнечного света и прибегать к таким мерам, как использование защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF).

• Плоскоклеточная карцинома кожи (ПКК) наблюдалась у пациентов, ранее сообщали о фототоксических реакциях. При появлении фототоксических реакций необходима консультация различных специалистов, в т. ч. дерматолога. Следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и альтернативных противогрибковых средств. Дерматологическую оценку следует проводить на систематической и регулярной основе в каждом случае, когда прием вориконазола продолжается, несмотря на появление повреждений, связанных с фототоксичностью, с целью раннего выявления и лечения предраковых поражений. Прием вориконазола следует прекратить при обнаружении предраковых поражений или плоскоклеточной карциномы.
• Эксфолиативные реакции со стороны кожи.

У пациентов, применявших Вориконазол-Виста, возникали эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Пациенты, у которых при применении лекарственного средства Вориконазол-Виста появилась сыпь, должны находиться под наблюдением. Применение лекарственного средства следует прекратить при прогрессировании поражений.

Явления со стороны надпочечников

Надпочечниковая недостаточность возникала у некоторых пациентов вследствие применения других азолов (например кетоконазола).

Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности наблюдались у пациентов, получавших вориконазол.

За пациентами, проходящими длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Длительное лечение

Лечение или профилактика дольше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза-риск, поэтому врачи должны рассмотреть возможность уменьшения дозы лекарственного средства Вориконазол-Виста.

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанных с длительным применением лекарственного средства Вориконазол-Виста.

Неинфекционный периостит с повышенными уровнями фторидов и щелочной фосфатазы наблюдался у пациентов с трансплантацией. Если у пациента появляются боли в костях и результаты рентгенологического обследования указывают на периостит, после консультации других специалистов следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола.

Профилактика

В случае нежелательных явлений, связанных с лечением (гепатотоксичность, кожные реакции тяжелой степени, включая фототоксичность и ПКК, тяжелые или длительные нарушения со стороны органов зрения и периостит), следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и применения альтернативных противогрибковых средств.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

При одновременном приеме фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно контролировать уровни фенитоина в плазме крови. Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риска.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

При одновременном приеме вориконазола с эфавирензом дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг с приемом каждые 12 часов, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг с приемом каждые 24 часа.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450)

При одновременном приеме рифабутина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг полного анализа крови и побочных реакций на рифабутин (таких как увеит). Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риска.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и ритонавира в низкой дозе (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска для пациента не оправдывает применение вориконазола.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp)

Одновременное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол существенно увеличит концентрацию эверолимуса. В настоящее время нет недостаточно данных для рекомендации дозы в такой ситуации.

Налоксегол (субстрат CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно повышает концентрацию налогексола. Пока недостаточно данных для предоставления четких указаний по дозе налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4)

Рекомендуется часто контролировать побочные реакции и токсичность, связанные с метадоном, включая удлинение интервала QTc, при приеме с вориконазолом, поскольку уровни метадона увеличиваются после одновременного применения вориконазола. Может потребоваться уменьшение дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстрат CYP3A4)

При одновременном приеме с вориконазолом следует рассмотреть возможность уменьшения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре с альфентанилом и метаболизирующихся CYP3A4 (например суфентанил). Поскольку при одновременном приеме альфентанила с вориконазолом период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза, а в независимом опубликованном исследовании одновременное применение вориконазола с фентанилом привело к повышению среднего значения AUC0-∞ фентанила, может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами (включая более длительный период мониторинга дыхания).

Опиаты длительного действия (субстрат CYP3A4)

При одновременном приеме с вориконазолом следует рассмотреть возможность уменьшения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение перорального вориконазола и перорального флуконазола привело к существенному повышению Cmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Уменьшение дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола для устранения этого эффекта не изучалось. Рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом, если применять вориконазол после флуконазола.

Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Вориконазол-Виста детям в возрасте младше 2 лет не установлены (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте старше 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность лекарственного средства может быть ограничена мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи)

У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточной карциномы кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения лекарственного средства.

Важная информация о вспомогательных веществах

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 50 мг, содержит 7,5 мг натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 200 мг, содержит 30 мг натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому не следует применять пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 50 мг, содержит лактозы, моногидрат 64,94 мг.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 200 мг, содержит лактозы, моногидрат 259,76 мг.

Способ применения

Вориконазол-Виста следует принимать минимум за 1 ч до или через 1 ч после еды. Перед началом применения лекарственного средства и в течение его применения необходим мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, и при необходимости — их коррекция.

Лечение

Взрослые

Терапию следует начинать с нагрузочной дозы лекарственного средства Вориконазол-Виста для достижения с первого дня плазменной концентрации, близкой к равновесному состоянию. На основании высокой биодоступности при пероральном введении лекарственного средства (96%) при клиническом показании осуществляется переход от внутривенного к пероральному приему.

Подробные рекомендации по дозированию представлены в таблице 7.

Таблица 7

*Это также касается пациентов в возрасте старше 15 лет.

Продолжительность лечения

Лечение должно быть кратчайшим, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. Прием вориконазола дольше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польз-риска (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Корректировка дозы (взрослые)

Если ответ пациента на лечение недостаточен, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральную поддерживающую дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки.

Если пациент не может переносить лечение более высокими дозами, следует поэтапно уменьшать пероральную дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки (или 100 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).

При применении для профилактики см. информацию ниже

Дети (в возрасте 2 до 12 лет) и дети с низкой массой тела (12–14 лет, масса тела < 50 кг). Следует применять дозу как для детей, поскольку у подростков метаболизм вориконазола более похож на такое у детей, чем у взрослых.

Рекомендуемая схема дозирования

Примечание: рекомендовано на основании фармакокинетического анализа популяции, включавшей 112 детей с нарушенным иммунитетом в возрасте 2 — 12 лет и 26 подростков с нарушенным иммунитетом в возрасте 12 — 17 лет.

Рекомендуется начинать лечение с введения, пероральное применение следует рассмотреть только после наступления существенного клинического улучшения. Следует учесть, что экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально. Эти рекомендации по пероральной дозе для детей основываются на исследованиях, где вориконазол применяли в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Биоэквивалентность порошка для приготовления пероральной суспензии и таблеток у детей не была исследована. Учитывая предполагаемое ограниченное время прохождения желудочно-кишечного тракта у детей, абсорбция таблеток у детей может отличаться по сравнению со взрослыми пациентами. Поэтому для детей в возрасте 2 — 12 лет рекомендуется применять препарат в лекарственной форме пероральной суспензии.

Подростки в возрасте 12 до 14 лет и с массой тела ≥ 50 кг; 15–17 лет (независимо от массы тела).

Доза вориконазола должна соответствовать дозе взрослых.

Коррекция дозы (дети [в возраст 2 -12 лет] и подростки с низкой массой тела [12-14 лет и с массой тела < 50 кг])

Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу можно поэтапно увеличить на 1 мг/кг (или поэтапно на 50 мг, если первоначально была применена максимальная пероральная доза 350 мг). Если пациент не может переносить лечение, следует поэтапно снизить дозу на 1 мг/кг (или поэтапно на 50 мг, если первоначально была применена максимальная пероральная доза 350 мг).

Применение детям в возрасте 2 — 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучали.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику следует начать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемых по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозирование

Рекомендуемый режим дозирования в целях профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах.

Продолжительность профилактики

Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических исследованиях.

Применение вориконазола в качестве профилактики более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Нижеследующая информация касается как лечения, так и профилактики.

Коррекция дозы

Коррекция дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с вориконазолом побочных реакций не рекомендуется при применении лекарственного средства для профилактики.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и назначения альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами

Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при повышении поддерживающей дозы вориконазола с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинации вориконазола и рифабутина следует по возможности избегать. Но в случае необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применение» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижении дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функций почек от умеренной до тяжелой степени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 часа, недостаточно для необходимости коррекции дозы лекарственного средства.

Нарушение функции печени

Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда-Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить в 2 раза (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование применения лекарственного средства Вориконазол-Виста пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводили. Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаминаза (АсАТ), аланинтрансаминаза (АлАТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхний предел нормы) ограничена.

Применение лекарственного средства Вориконазол-Виста ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза преобладает над потенциальным риском. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени относительно развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основывается на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациента, участвовавших в терапевтических исследованиях) и еще 270 взрослых пациентов по исследованиям профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнообразна и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом и здоровых добровольцев.

Побочными реакциями, о которых сообщалось наиболее часто, были нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферический отек, аномальные функциональные пробы печени, респираторный дистресс-синдром и боль в животе. Тяжесть побочных реакций обычно была от легкой до умеренной степени. Никакая клинически значимая разница не наблюдалась при анализе по возрасту, расе или полу. Поскольку большинство исследований было открыто, ниже отмечены все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением вориконазола. Побочные реакции определены на основе объединенных данных относительно 1873 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях (1603) и профилактике (270).

Побочные реакции приведены по системам и классам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

В пределах каждой группировки по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения проявлений.

*Побочные реакции, обнаруженные после выхода лекарственного средства на рынок.

1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4 Включая гипоксически ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 Включая акатизию и паркинсонизм.

6 См. пункт "Ухудшение зрения" в разделе "Побочные реакции".

7 После выхода лекарственного средства на рынок сообщали о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

8 См. раздел «Особенности применения».

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек полости рта.

Описание некоторых побочных реакций

Нарушение зрения. Нарушения зрения при приеме вориконазола очень часты. В терапевтических исследованиях нарушения зрения, связанные с лечением вориконазолом, были очень частыми (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стеклянного тела и ксантопсия). В этих исследованиях во время краткосрочного и долгосрочного лечения у около 21% пациентов наблюдалось измененное/усиленное зрительное восприятие, размытость зрения, изменение цветовосприятия или светобоязнь. Эти нарушения зрения были временными и полностью обратимыми, большинство из которых спонтанно проходили в течение 60 минут. Никакие клинически значимые длительные зрительные эффекты не наблюдались. Имелись подтверждения ослабления этих явлений при неоднократном приеме вориконазола. Нарушения зрения обычно были легкой степени, что редко приводили к прекращению приема лекарственного средства и не сопровождались длительными осложнениями. Нарушения зрения могут быть вызваны более высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами. Механизм действия неизвестен, хотя местом действия чаще всего является сетчатка. Во время исследования с участием здоровых добровольцев, в котором изучали влияние вориконазола на функцию сетчатки, вориконазол вызывал уменьшение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения на ЭРГ не продолжались дольше 29 дней лечения и были полностью обратимы после отмены вориконазола. В период постмаркетингового применения вориконазола были зарегистрированы сообщения о длительных визуальных нежелательных явлениях.

Дерматологические реакции. Дерматологические реакции были частыми у пациентов, получавших лечение вориконазолом, однако эти пациенты имели тяжелые фоновые заболевания и принимали различные сопутствующие лекарственные средства. Большинство случаев сыпи были легкой или умеренной степени тяжести. В редких случаях у пациентов возникали тяжелые кожные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформная эритема (редко), во время лечения лекарственным средством Вориконазол-Виста. Если у пациента возникает сыпь, ее состояние следует тщательно контролировать. Необходимо прекратить прием вориконазола, если поражение прогрессирует. Были сообщения о реакциях фоточувствительности, таких как эфелиды, лентиго и актинический кератоз, особенно во время длительной терапии. Были сообщения о плоскоклеточной карциноме кожи у пациентов, принимавших Вориконазол в течение длительных периодов времени; механизм этого явления не установлен.

Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхнего предела нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0% у взрослых и 25,8% у детей, применявших вориконазол для терапии. и профилактики Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами лекарственного средства. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении лекарственного средства без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену лекарственного средства. У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применение вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, которые являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции полное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3% пациентов по сравнению с 39,6% пациентов в группе приема итраконазола. Побочные реакции со стороны печени, связанные с лечением, привели к полному прекращению применения исследуемого лекарственного средства у 50 пациентов (21,4%), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1%), получавших итраконазол.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С.Л.