Депакин® Энтерик 300 таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой 300 мг блистер, №100 Лекарственный препарат

действующее вещество: вальпроат натрия;

1 таблетка содержит вальпроата натрия 300 мг;

вспомогательные вещества: повидон (К 90), кальция силикат, тальк, магния стеарат;

оболочка: метакрилатный сополимер (тип А), тальк, опаспри белый типа К1–7000 (содержит титана диоксид (Е 171) и гидроксипропилцеллюлозу), диэтилфталат, целлюлозы ацетилфталат.

Таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства: белого цвета, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.

Противоэпилептические препараты.

Код АТС N03A G01.

Фармакодинамика.

Вальпроат натрия является противоэпилептическим средств, не содержит азота и оказывает противосудорожное действие при различных видах судорог. Действие препарата, скорее всего, связано с увеличением ГАМК-эргической активности головного мозга. Активной формой вальпроата натрия, которая применяется внутривенно или перорально, является вальпроевая кислота.

Хотя никаких рандомизированных двойных слепых исследований не проводили, опубликованные результаты проспективных и ретроспективных открытых исследований показывают, что внутривенный вальпроат эффективно устраняет эпилептический статус у пациентов, у которых предыдущая традиционная терапия такими препаратами как бензодиазепины и фенитоин, оказалась неэффективной.

Согласно данным опубликованных клинических исследований удовлетворительный эффект был достигнут при применении болюсной дозы 15 мг/кг у взрослых и 20 мг/кг у детей при введении в течение не более 10 минут с последующим введение в дозе 1 мг/кг/час, если необходимо.

Фармакокинетика.

После приема биодоступность вальпроевой кислоты в крови около 100% независимо от лекарственной формы, которая применялась. Максимальная концентрация в плазме крови, при условии применения натощак достигается в среднем через 3–4 часа после приема препарата. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2–4 часа, если препарат принимать во время еды. Период полувыведения у недоношенных новорожденных значительно увеличивается, достигая 30–70 часов, в зависимости от степени недоношенности, в то время как он составляет 20–30 часов у новорожденных, родившихся в срок, и младенцев в течение первого месяца жизни, и постепенно достигая показателей, характерных для детей и взрослых, которые находятся в диапазоне 8–22 часов, со средним показателем 12 часов. При длительном лечении нужно около 2 дней для того, чтобы достичь стабильных концентраций в плазме крови при применении препарата Депакин® Энтерик 300.

Вальпроевая кислота проникает в спинномозговую жидкость, центральную нервную систему и плаценту, где ее концентрации достигают около одной десятой от общей концентрации в плазме крови.

Вальпроат натрия не вызывает индукции ферментов, содержащихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, а потому не ускоряет собственный распад или распад других веществ, таких как эстрогены/прогестагены и антагонисты витамина К.

Связывание с белками, преимущественно с альбуминами, является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л несвязанная фракция, как правило, составляет 5–15%. У пациентов с почечной недостаточностью существует тенденция к увеличению доли несвязанной фракции из-за снижения уровней альбумина, а следовательно, и количества имеющихся мест связывания.

Вальпроевая кислота интенсивно метаболизируется в печени (путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-омега-окисления). Существует более 10 известных метаболитов, некоторые из которых продемонстрировали противосудорожные свойства в ходе исследований на животных. Выводится преимущественно почками: 70% — в форме глюкуронида и ± 7% — в виде неизмененной вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Имеет место энтерогепатическая циркуляция.

В качестве монотерапии:

• первичной генерализованной эпилепсии клонико-тонических приступов с миоклоническими судорогами или без них, абсансов, миоклонических приступов, комбинированных тонико-клонических приступов и абсансов;

• доброкачественной парциальной эпилепсии, в частности роландической эпилепсии.

В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:

• вторичной генерализованной эпилепсии;

• простых или сложных парциальных эпилептических припадках.

Если монотерапия не является достаточно эффективной, показано комбинированное применение препарата Депакин® Энтерик 300 с другим противосудорожным препаратом.

Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщины репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям до 2 лет, у которых подозревают наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказаны комбинации.

Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта.

Не рекомендованы комбинации.

Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия).

Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, нужно осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента.

Пенемы. Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней, ниже порога обнаружения.

Комбинации, которые требуют особых оговорок при применении.

Ацетазоламид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.

Карбамазепин. Увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты усиления ее печеночного метаболизма карбамазепина. Показан клиническое наблюдение, определение концентраций в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов.

Фелбамат. Увеличение концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы вальпроата.

Нимодипин (перорально и, как экстраполяция, парентерально). Риск увеличения концентраций нимодипина в плазме крови на 50%. Учитывая это необходимо снизить дозу нимодипина пациентам с артериальной гипертензией.

Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Фенитоин и, как экстраполяция, фосфенитоин. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Пропофол. Возможно увеличение уровня пропофола в плазме крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.

Рифампицин. Риск развития судорог усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показано клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы антиконвульсанта.

Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей с массой тела менее 30 кг, после титрования, общая доза не должна превышать 600 мг/сут.

Топирамат. Увеличение энцефалопатии и увеличение риска развития гипераммониемии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо проводить общий анализ крови на наличие анемии.

Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Другие виды взаимодействия.

Пероральные контрацептивы. Поскольку вальпроат не вызывает индукции ферментов, он не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенной гормональной контрацепции у женщин.

Литий. Депакин® Энтерик 300 мг не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Программа предотвращения беременности.

Из-за высокого тератогенного потенциала и риск нарушений развития младенцев, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Депакин® Энтерик 300 мг не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. раздел «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Условия Программы предотвращения беременности.

Врач, который назначает препарат, должен:

• в любом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечения, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и меры, необходимые для минимизации рисков;

• оценивать вероятность наступления беременности у всех пациенток;

• убедиться, что пациентка понимает и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и в случае необходимости — в течение лечения;

• посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки следовать непрерывному применению эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» этого, выделенного рамкой, предостережения) в течение всего курса лечения вальпроатом;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, у который естьт опыт лечения эпилепсии;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае наступления беременности;

• выдать Информационный буклет для пациента;

• убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).

Эти условия касаются женщин, которые пока не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности.

Дети женского пола.

• Врач, который назначает препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, которая принимает вальпроат, появится менструация.

• Врач, который назначает препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития.

• У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должна ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.

Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющие методы контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение выбранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.

Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым препаратом для терапии конкретной пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения и убеждаться в том, что пациентка понимает изложенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна надлежащим образом быть заполненная и подписанная врачом, который назначает препарат, и пациенткой (или ее законным представителем).

Планирование беременности. Если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможно, женщина должна получить дополнительные консультации по отношению рисков, связанных с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.

Беременность. Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирование по лечению препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Провизор должен убедиться, что:

• при каждом отпуске препарата пациентке предоставляется карточка пациента и пациентка понимает приведенную в ней информацию;

• пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.

Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам избегания применения вальпроата при беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на предостережения относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и инструктирование относительно применение вальпроата женщинам репродуктивного возраста и детальной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карта пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, которые применяют вальпроат.

Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или ее законным представителем).

Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата, вместо улучшения состояния, может наоборот приводить к усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, что могут наблюдаться через фармакокинетическое взаимодействие (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичность (поражение печени или энцефалопатия см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировку.

Поскольку этот препарат метаболизируется до вальпроевой кислоты, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, которые испытывают такую же трансформацию, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например с вальпроатом семинатрия, вальпромидом).

Тяжелое поражение печени.

Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у новорожденных и детей в возрасте младше 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.

В возрасте старше 3 лет риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2 — 12 недель, и чаще всего — при комплексной противоэпилептической терапии.

Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше «Условия возникновения»):

• неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвота и боль в животе;

• у пациентов с эпилепсией — рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии.

Пациента (или его родных, если пациент — ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени.

Обнаружения. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровень протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин® Энтерик 300. Как меры предосторожности и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.

Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Он может возникать независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, особенно высок этот риск у детей раннего возраста.

Панкреатит с неблагоприятным клиническим исходом, как правило, наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, поражением головного мозга или у тех, кто получает политерапию противоэпилептическими препаратами.

Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летальных случаев значительно возрастает.

В случае возникновения острой боли в животе или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и / или отсутствие аппетита, следует учесть диагноз панкреатита и для пациентов с повышенными уровнями ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и принять необходимые меры альтернативной терапии.

Детям младше 3 лет препарат Депакин® Энтерик 300 мг следует применять только в качестве монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита.

Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, затем через 15 дней и при завершении лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»).

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость уменьшить дозу. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные по концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.

Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечений.

Этот лекарственный препарат противопоказан к применению у пациентов с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой (см. раздел «Противопоказания»).

У детей, в анамнезе которых печеночные и желудочно-кишечные расстройства невыясненного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, задержка умственного развития или в семейном анамнезе которых отмечаются случаи смерти новорожденного или младенца, перед началом любой терапии вальпроатом необходимо выполнить анализы и провести оценку метаболических показателей и особенно тесты по оценке содержания аммиака в крови натощак и после приема пищи.

Хотя известно, что это лекарственное средство обусловливает иммунологические расстройства лишь в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск.

В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для возведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания.

Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодня данные не дают возможности исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.

В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Влияние длительного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижение минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. раздел «Побочные реакции»).

Карбапенемы. Одновременное применение препарата Депакин® Энтерик 300 мг и карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванного вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаи смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушениями в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатию неясного происхождения, рефрактерную эпилепсию (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой. Исследования на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Это лекарственное средство не рекомендуется назначать одновременно с ламотриджином и пенемамы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Это лекарственное средство содержит 47 мг натрия в каждой таблетке. Это необходимо учитывать пациентам, соблюдающим строгую диету с низким содержанием натрия.

Когнитивные или экстрапирамидные расстройства. Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований. Поэтому этот тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства являются обратимыми после отмены препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста.

Лечение вальпроатом должно быть инициировано и контролироваться специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии.

Вальпроат не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимых. В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Рекомендуемая средняя суточная доза вальпроата натрия составляет 20–30 мг/кг для детей и взрослых. Суточные дозы более 35 мг/кг для детей и 30 мг/кг для взрослых очень редко необходимы при монотерапии препаратом.

Терапевтический эффект, как правило, наблюдается, когда концентрация в плазме крови достигает 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л).

Дозу следует уменьшить, если концентрации препарата в плазме крови превышают 200 мг/л (1388 ммоль/л). Уровень препарата в плазме крови рекомендуется определять при применении дозы 50 мг/кг в сутки или выше.

Забор крови для определения концентрации вальпроевой кислоты желательно проводить утром перед приемом первой дозы препарата.

Монотерапия первой линии. Независимо от возраста пациента лечение вальпроатом натрия следует начинать постепенно: начальная доза должна составлять около 10 мг/кг с последующим повышением на 5 мг/кг каждые 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы в течение примерно 1 недели.

Комбинация с другими противоэпилептическими средствами. Дозу препарата титруют постепенно, в течение околоо 2 недель до достижения оптимальной дозы, которая, как правило, аналогична дозе, применяемой при монотерапии, или может быть несколько выше. Поэтому следует применять начальную дозу 10 мг/кг, которую постепенно увеличивать на 5 мг/кг каждые 2–3 дня.

При добавлении препарату к комбинированному лечению с другими противоэпилептическими средствами их дозы следует уменьшить минимум на четверть по двум причинам: из-за индукции ферментов эти препараты увеличивают скорость метаболизма, а, следовательно, и клиренс вальпроевой кислоты, а также из-за того, что вальпроевая кислота замедляет метаболизм других противоэпилептических средств.

Замена других противоэпилептических средств вальпроатом натрия или замена вальпроата натрия другими противоэпилептическими средствами. Если планируется заменить противоэпилептический препарат, применявшийся ранее, на вальпроат, то предыдущее лекарственное средство следует отменять постепенно. Такая замена должна осуществляться в течение 2–4 недель, но продолжительность периода, когда идет замена, увеличивается в случае, если пациент уже давно болеет эпилепсией, эпилептические припадки должным образом не контролируются или предшествующая терапия проводилась в течение длительного периода времени или схема лечения включала фенобарбитал, примидон и/или фенитоин.

Начальная доза вальпроата натрия составляет 5 мг/кг с последующим повышением на 5 мг/кг каждые 4–5 дней, чтобы достичь оптимальной дозы в течение примерно 2–3 недель.

Если осуществлять замену вальпроата натрия другим противоэпилептическим средством, то переход следует осуществлять путем постепенного снижения дозы одного препарата и постепенного увеличения дозы другого. Суточные дозы уменьшать постепенно на 5–10 мг/кг/сутки каждые 2–3 дня.

Суточную дозу распределять на 3–4 приема.

Пациентам с хорошо контролируемой эпилепсией можно принимать препарат однократно в дозе от 20 до 30 мг/кг.

Препарат желательно принимать во время еды, таблетки необходимо проглатывать целиком.

Если лечение вальпроатом натрия необходимо временно приостановить, суточную дозу следует снижать постепенно на 5–10 мг/кг/сутки каждые 2–3 дня.

Пациенты с почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы из-за увеличения концентрации вальпроевой кислоты в крови. Это увеличение вызывает снижением концентрации альбумина в плазме крови и почечной экскреции несвязанных метаболитов, обязательно следует учитывать и соответствующим образом уменьшать дозы препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов, получавших вальпроат, описаны случаи нарушения функции печени, в том числе тяжелая печеночная недостаточность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетических показателей (увеличение объема распределения и уменьшения связывания с альбуминами плазмы крови, что приводит к увеличению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови). Однако эти изменения, как правило, имеют ограниченное клиническое значение. Дозу следует определять в зависимости от клинического эффекта (контроль эпилептических приступов) и концентрации препарата в крови.

Дети и подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Как правило, препарат Депакин® Энтерик 300 следует назначать в качестве монотерапии в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу нужно разделять по крайней мере на два приема.

Детям младше 11 лет, учитывая размер таблетки и необходимость титрования дозы, препарат Депакин® Энтерик 300 рекомендуется применять в форме сиропа.

Врожденные, семейные и генетические расстройства. Врожденные пороки развития и нарушение развития нервной системы (см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия, тромбоцитопения.

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, выявлялись в систематическом порядке и не имели никаких клинических последствий.

У пациентов с асимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если это возможно, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении.

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: аплазия костного мозга, или эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.

Результаты исследований.

Редко: снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частично тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МНС)) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), дефицит биотина/дефицит биотинидазы.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства**, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение.

Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый синдром паркинсонизма**, атаксия, парестезия.

Редко: обратимая деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.

*Сообщалось о случаях ступора или летаргии, иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии) после отмены препарата или снижения дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого повышения дозы вальпроата натрия.

** Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований.

Со стороны органов слуха и ушного канала.

Часто: глухота.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: плевральный выпот.

Желудочно-кишечные расстройства.

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отмены препарат.

Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, который требует немедленной отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражения ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, нарушения роста волос (например, необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой).

Эндокринные расстройства.

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или увеличение уровней андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Метаболические и алиментарные расстройства.

Часто: увеличение массы тела. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать.

Часто: гипонатриемия.

Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение.

* Сообщалось о единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов для оценки функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращения лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы).

Редко: миелодиспластический синдром.

Со стороны сосудов.

Часто: кровотечение (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: незначительные периферические отеки, гипотермия.

Гепатобилиарные расстройства.

Часто: поражения печени (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: влияние на сперматогенез (в частности, снижение подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), поликистозные яичники.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей.

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен. Редко системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики.

Часто: спутанность сознания, галлюцинации агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания *.

Редко: патологическое поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*.

* Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции через национальные системы сообщений.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 °С.

№ 100 (10х10): по 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

1. Санофи Винтроп Индастриа.

2. САНОФИ-АВЕНТИС С.А.

1. 1, ру де ля Вирж, АМБАРЕ ЭТ ЛАГРАВ 33565 — КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.

2. Ктра. С-35 (Ла Батллориа-Осталрик, км 63,09) 17404 Риеллс и Виабреа, (Жирона), Испания.