Ксигдуо Пролонг (Xigduo Prolong)

Прочие ингредиенты: натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромелоза 2208, кремния диоксид, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая РН302, лактоза безводная, кросповидон, краситель Opadry® II Yellow 85F12372.

Дапаглифлозин - 10 мг

Метформина гидрохлорид - 1005,04 мг

Ксигдуо Пролонг сочетает два гипогликемизирующих средства с механизмами действия, дополняющими друг друга, для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом II типа: дапаглифлозин, ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы II типа (НЗКТГ-2), и метформина гидрохлорид, бигуанид.
Дапаглифлозин. НЗКТГ2, экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, отвечает за реабсорбцию большей части отфильтрованной глюкозы из просвета канальцев. Дапаглифлозин является ингибитором НЗКТГ2. Путем ингибирования НЗКТГ2 дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым повышает экскрецию глюкозы с мочой.
Дапаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам почек. Это может влиять на несколько физиологических функций, включая снижение как пред-, так и постнагрузки на сердце и уменьшение симпатической активности.
Метформина гидрохлорид. Метформин является гипогликемическим средством, которое улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом II типа, снижая базальный и постпрандиальный уровни глюкозы в плазме крови. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут снизиться.
Фармакодинамика. Общая информация
Дапаглифлозин. У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом II типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Около 70 г глюкозы выводилось с мочой в сутки при применении дапаглифлозина в дозе 5 или 10 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом II типа в течение 12 нед. Подобное максимальное выведение глюкозы отмечали в случае применения дапаглифлозина в суточной дозе 20 мг. Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). После прекращения применения дапаглифлозина повышенный уровень экскреции глюкозы возвращается на базовый уровень в среднем за 3 дня, если доза дапаглифлозина составляла 10 мг.
Кардиоэлектрофизиология. Применение дапаглифлозина не было связано с клинически значимым удлинением интервала Q–Tc при применении препарата в суточных дозах до 150 мг (доза, которая в 15 раз превышала рекомендуемую дозу) в исследовании с участием здоровых добровольцев. Кроме того, клинически значимого влияния на интервал Q–Tc не выявлено после применения здоровыми добровольцами дапаглифлозина в разовых дозах до 500 мг (дозы, в 50 раз превышающей рекомендуемую дозу).
Фармакокинетика. Применение препарата Ксигдуо Пролонг у здоровых добровольцев после стандартного приема пищи и натощак обеспечивает одинаковую экспозицию для дапаглифлозина и метформина замедленного высвобождения. По сравнению с применением препарата натощак, в случае применения препарата во время стандартного приема пищи наблюдаются уменьшение на 35% и задержка на 1–2 ч достижения C_max дапаглифлозина в плазме крови. Такое влияние приема пищи не считается клинически значимым. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метформина в случае его применения в составе препарата Ксигдуо Пролонг.
Всасывание
Дапаглифлозин. После перорального применения дапаглифлозина C_max в плазме крови, как правило, достигается в течение 2 ч после применения препарата натощак. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально повышению дозы дапаглифлозина в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижает C_max дапаглифлозина на 50% и увеличивает T_max примерно на 1 ч, но не меняет показатель AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми и дапаглифлозин может применяться независимо от приема пищи.
Метформина гидрохлорид. После однократного приема метформина замедленного высвобождения медиана достижения C_max равна 7 ч и имеет диапазон 4–8 ч. Степень всасывания метформина (по определению по AUC) из таблеток метформина замедленного высвобождения повышается примерно на 50% при приеме с пищей.
Воздействия пищи на C_max и T_max метформина не наблюдалось.
Распределение
Дапаглифлозин. Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. У пациентов с нарушениями функции почек или печени связывание препарата с белками не изменяется.
Метформина гидрохлорид. Исследования распределения метформина замедленного высвобождения не проводились; однако кажущийся V_d метформина после однократного приема внутрь метформина с немедленным высвобождением в дозе 850 мг составлял в среднем 654±358 л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой составляет более 90%. Метформин проникает в эритроциты.
Метаболизм
Дапаглифлозин. Метаболизм дапаглифлозина опосредуется главным образом UGT1A9; метаболизм, опосредованный CYP, у людей незначителен. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-О-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозина 3-О-глюкуронид составляет 61% дозы [¹⁴С]-дапаглифлозина 50 мг и является преобладающим в плазме крови человека компонентом, связанным с препаратом.
Метформина гидрохлорид. Исследования с в/в введением однократной дозы здоровым добровольцам показали, что метформин выводится в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было выявлено никаких метаболитов) или экскреции с желчью.
Исследования метаболизма метформина с замедленным высвобождением в случае применения препарата в таблетках не проводились.
Выведение
Дапаглифлозин. Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой. После применения [¹⁴С]-дапаглифлозина в разовой дозе 50 мг 75 и 21% общей радиоактивности выводится соответственно с мочой и калом. С мочой менее 2% дозы препарата выводится в неизмененном виде. С калом в неизмененном виде выводится около 15% дозы препарата.
Средний конечный T_½ из плазмы крови дапаглифлозина составляет около 12,9 ч после однократного приема дапаглифлозина в дозе 10 мг.
Метформина гидрохлорид. Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина примерно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь элиминации метформина. После перорального применения метформина около 90% абсорбированного препарата выделяется почками в течение первых 24 ч. T_½ из плазмы крови составляет около 6,2 ч. T_½ составляет около 17,6 ч, что указывает на возможное участие эритроцитов в роли депо распределения препарата.
Отдельные группы пациентов
Нарушение функции почек
Дапаглифлозин. При равновесной концентрации препарата (20 мг дапаглифлозина 1 раз в сутки в течение 7 дней) пациенты с сахарным диабетом II типа и с нарушениями функции почек легкой, средней или тяжелой степени (что было определено по рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)) имели геометрические средние значения системной экспозиции дапаглифлозина, которые были выше на 45%, в 2,04 и 3,03 раза соответственно, чем аналогичные показатели у пациентов с сахарным диабетом II типа с нормальной функцией почек. Более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом II типа и с нарушениями функции почек не приводила, соответственно, к более высокой суточной экскреции глюкозы. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата у пациентов с сахарным диабетом II типа и нарушениями функции почек легкой, средней или тяжелой степени была соответственно на 42; 80 и 90% ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом II типа с нормальной функцией почек. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение особым группам пациентов).
Метформина гидрохлорид. У пациентов с нарушением функции почек T_½ метформина из плазмы крови и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушения функции печени
Дапаглифлозин. У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) средние показатели C_max и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12 и 36% выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе после разового применения дапаглифлозина в дозе 10 мг. Эти различия не рассматривались как клинически значимые. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда — Пью) средние показатели C_max и AUC дапаглифлозина были соответственно на 40 и 67% выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе.
Метформина гидрохлорид. Фармакокинетические исследования метформина с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились.
Пациенты пожилого возраста
Дапаглифлозин. По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекции дозы препарата не требуется.
Метформина гидрохлорид. Некоторые данные, полученные в ходе проведения контролируемых фармакокинетических исследований метформина с участием здоровых лиц пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий клиренс метформина снижается, T_½ удлиняется и C_max увеличивается по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц молодого возраста.
Таким образом, изменение фармакокинетики метформина с возрастом, прежде всего, объясняется изменением функции почек.
Педиатрическая популяция. Фармакокинетика препарата Ксигдуо Пролонг в педиатрической популяции не изучалась.
Пол
Дапаглифлозин. По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекции дозы препарата не требуется.
Метформина гидрохлорид. Фармакокинетические параметры метформина у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом II типа существенно не отличались при проведении анализа данных по признаку пола (мужчины — 19, женщины — 16). Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом II типа гипогликемический эффект метформина был сопоставимым у мужчин и женщин.
Расовая принадлежность
Дапаглифлозин. По данным популяционного фармакокинетического анализа, расовая принадлежность (представители европеоидной, негроидной или монголоидной расы) не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекции дозы препарата не требуется.
Метформина гидрохлорид. Исследования фармакокинетических параметров метформина в зависимости от расовой принадлежности не проводились. В ходе проведения контролируемых клинических исследований применения метформина у пациентов с сахарным диабетом II типа гипогликемический эффект был сопоставимым у представителей европеоидной (n=249), негроидной (n=51) расы и выходцев из Латинской Америки (n=24).
Масса тела
Дапаглифлозин. По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекции дозы препарата не требуется.
Лекарственные взаимодействия. Отдельные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с препаратом Ксигдуо Пролонг не проводились, хотя такие исследования были проведены с отдельными компонентами препарата дапаглифлозином и метформином.
Оценка лекарственных взаимодействий в условиях in vitro
Дапаглифлозин. В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозина 3-О-глюкуронид не подавляли активность CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, и не индуцировали активность CYP 1A2, 2B6 или 3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом для активного переносчика Р-гликопротеина (Р-gp), а дапаглифлозина 3-O-глюкуронид — субстратом для активного переносчика OAT3. Дапаглифлозин или дапаглифлозина 3-О-глюкуронид существенно не подавляли активность активных переносчиков P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом, дапаглифлозин вряд ли влияет на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов, которые являются субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3.
Влияние других препаратов на метформин. В табл. 1 представлены эффекты других одновременно применяемых препаратов на метформин.
Таблица 1. Влияние одновременно применяемых препаратов на плазменную системную экспозицию метформина

*Метформин и все одновременно применяемые препараты применялись в виде разовых доз.
^†Процентное изменение (с/без одновременного применения и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают, соответственно, на увеличение и уменьшение экспозиции.
^‡AUC = AUC (INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности).
^§Соотношение арифметических средних значений.
Влияние метформина на другие препараты. В табл. 2 представлены эффекты метформина на другие одновременно применяемые препараты.
Таблица 2. Влияние метформина на системную экспозицию одновременно применяемых препаратов

*Метформин и все одновременно применяемые препараты применялись в виде разовых доз.
^†Процентное изменение (с/без одновременного применения и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают, соответственно, на увеличение и уменьшение экспозиции.
^‡AUC = AUC (INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности), если не указано иное.
^§Соотношение арифметических средних значений, p-значение разницы <0,05.
^¶ Значение AUC (0-24 ч) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до 24 ч), о которых сообщалось.
^#Соотношение арифметических средних значений.
Влияние других препаратов на дапаглифлозин. В табл. 3 представлены эффекты одновременно применяемых препаратов на дапаглифлозин. Коррекции дозы дапаглифлозина не требуется.
Таблица 3. Влияние одновременно применяемых препаратов на системную экспозицию дапаглифлозина

*Однократная доза, если не указано иное.
^†Процентное изменение (с/без одновременного применения препарата и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают, соответственно, на увеличение и уменьшение экспозиции.
^‡AUC = AUC (INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для препаратов, которые применялись в виде разовых доз, и AUC = AUC (TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала доз) для препаратов, которые применялись в виде многократных доз.
Влияние дапаглифлозина на другие препараты
В табл. 4 представлены эффекты дапаглифлозина на другие одновременно применяемые препараты. Дапаглифлозин существенно не влиял на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов.
Таблица 4. Влияние дапаглифлозина на системную экспозицию одновременно применяемых препаратов

*Однократная доза, если не указано иное.
^†Процентное изменение (с/без одновременного применения препарата и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают, соответственно, на увеличение и уменьшение экспозиции.
^‡AUC = AUC (INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для препаратов, которые применялись в виде разовых доз, и AUC = AUC (TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала доз) для препаратов, которые применялись в виде многократных доз.

Ксигдуо Пролонг показан как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом II типа.
Дапаглифлозин показан для снижения риска госпитализации вследствие сердечной недостаточности у взрослых с сахарным диабетом II типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска.

перед применением лекарственного средства Ксигдуо Пролонг
Необходимо оценивать функцию почек перед началом терапии лекарственным средством Ксигдуо Пролонг и периодически в дальнейшем (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). У пациентов с уменьшенным объемом межклеточной жидкости необходимо откорректировать это состояние до начала применения лекарственного средства Ксигдуо Пролонг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение особым группам пациентов).
Рекомендуемая дозировка
Препарат Ксигдуо Пролонг следует принимать 1 раз в сутки, утром, с приемом пищи.
Таблетки препарата Ксигдуо Пролонг следует глотать целиком, не измельчать, не разламывать и не разжевывать. Иногда неактивные компоненты препарата Ксигдуо Пролонг, выводящиеся с калом в виде мягкой гидратированной массы, могут напоминать оригинальную таблетку.
Начальную дозу Ксигдуо Пролонг необходимо подбирать индивидуально, учитывая текущее лечение пациента.
Чтобы улучшить гликемический контроль для пациентов, еще не принимавших дапаглифлозин, рекомендуемая начальная доза дапаглифлозина составляет 5 мг один раз в сутки.
Рекомендуемая доза дапаглифлозина для снижения риска госпитализации при сердечной недостаточности составляет 10 мг один раз в сутки.
Дозу можно корректировать в соответствии с эффективностью и переносимостью препарата, не превышая при этом максимальную рекомендуемую суточную дозу 10 мг для дапаглифлозина и 2000 мг для метформина гидрохлорида.
Перед началом лечения Ксигдуо Пролонг пациенты, которые принимают вечернюю дозу метформина пролонгированного действия, должны пропустить прием последней дозы.
Пациенты с нарушением функции почек. Ксигдуо Пролонг противопоказан пациентам с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м² (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Применение особым группам пациентов).
Нет необходимости корректировать дозу препарата Ксигдуо Пролонг для пациентов с рСКФ ≥45 мл/мин/1,73 м² или более).
Не рекомендуется применять Ксигдуо Пролонг пациентам с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м².
Отмены препарата из-за проведения обследований с применением йодосодержащих контрастных веществ. Пациентам с заболеванием печени в анамнезе, алкоголизмом или сердечной недостаточностью и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества в/а, необходимо прекратить применение препарата Ксигдуо Пролонг на период проведения процедуры обследования, предусматривающей введение йодосодержащих контрастных веществ, или до нее. Через 48 ч после процедуры следует повторно оценить рСКФ; если функция почек стабильна, применение препарата Ксигдуо Пролонг можно возобновить (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Применение особым группам пациентов
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в изменении режима дозирования препарата Ксигдуо Пролонг для пациентов в зависимости от возраста. Рекомендуется более часто проводить оценку функции почек у пациентов пожилого возраста.
Дапаглифлозин. В объединенной группе пациентов (в составе 21 двойного слепого контролируемого клинического исследования эффективности применения дапаглифлозина для улучшения гликемического контроля) в целом 1424 (24%) из 5936 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, были в возрасте старше 65 лет, а 207 (3,5%) — в возрасте ≥75 лет. После проведения мониторинга уровня почечной функции (рСКФ) был сделан вывод, что эффективность применения препарата у пациентов в возрасте до 65 лет и лиц ≥65 лет была схожей. Среди пациентов в возрасте ≥65 лет побочные реакции в виде артериальной гипотензии возникли у большего процента получавших лечение дапаглифлозином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Метформина гидрохлорид. Контролируемые клинические исследования применения метформина не предусматривали достаточного количества пациентов пожилого возраста, чтобы определить, отличается ли ответ на применение препарата у пациентов пожилого возраста от такового у пациентов младшего возраста.
В общем дозу для пациентов пожилого возраста следует подбирать с осторожностью, начиная с нижнего значения диапазона доз, учитывая большую частоту ухудшения функции печени, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или применение лекарственных средств и более высокий риск развития молочнокислого ацидоза.
Пациентам пожилого возраста рекомендуется более частая оценка функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушение функции почек. Дапаглифлозин. Применение дапаглифлозина не рекомендуется, если рСКФ составляет <45 мл/мин/1,73 м² (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), и противопоказано пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией болезни почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Применение дапаглифлозина изучалось в двух исследованиях гликемического контроля, которые включали пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (рСКФ 45–60 мл/мин/1,73 м² и рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²). Профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с рСКФ 45–60 мл/мин/1,73 м² был схож с таковым в общей популяции пациентов с сахарным диабетом II типа. Хотя у пациентов группы применения дапаглифлозина отмечалось снижение рСКФ по сравнению с группой применения плацебо, рСКФ обычно возвращалась к исходным значениям после прекращения лечения. У пациентов с нарушением функции почек, принимающих дапаглифлозин для гликемического контроля, отмечается более высокая вероятность возникновения артериальной гипотензии и риск острого поражения почек. В исследовании с участием пациентов с рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м² у 13 пациентов, получавших дапаглифлозин, наблюдались переломы костей по сравнению с отсутствием переломов у пациентов, получавших плацебо.
Метформина гидрохлорид. Метформин в значительной степени выводится почками, поэтому риск накопления метформина в организме и развития лактоацидоза повышается в соответствии со степенью тяжести нарушения функции почек. Применение Ксигдуо Пролонг противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени и при рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Нарушение функции печени. Применение метформина у пациентов с нарушениями функции печени было связано с некоторыми случаями молочнокислого ацидоза. Ксигдуо Пролонг не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Ксигдуо Пролонг противопоказан пациентам с:

• гиперчувствительностью к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ;
• любым видом острого метаболического ацидоза (таким как молочнокислый ацидоз, диабетический кетоацидоз);
• диабетической прекомой;
• тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) (см ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как дегидратация, тяжелая инфекция, шок;
• острым или хроническим заболеванием, которое может привести к гипоксии тканей, таким как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• нарушением функции печени;
• острой алкогольной интоксикацией, алкоголизмом.

важные побочные реакции, о которых указано ниже и в других разделах инструкции по медицинскому применению: лактоацидоз, артериальная гипотензия, кетоацидоз, острое поражение почек, уросепсис и пиелонефрит, применение с лекарственными средствами, вызывающими гипогликемию, некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье), уменьшение концентрации витамина B₁₂; грибковые инфекции половых органов.
Данные клинических исследований. Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, то наблюдаемую в клинических испытаниях конкретного лекарственного средства частоту побочных реакций нельзя непосредственно сравнить с частотами в клинических испытаниях других лекарственных средств, а полученные показатели могут не отражать реальную частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинической практике.
Дапаглифлозин и метформина гидрохлорид. Для оценки безопасности были использованы данные, полученные с участием предварительно определенной группы пациентов в составе 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований сопутствующего применения дапаглифлозина и метформина немедленного или длительного высвобождения. Кроме того, были проведены несколько дополнительных исследований: исследование монотерапии метформином и исследование комбинированного применения ингибитора дипептидилпептидазы-4 и метформина или инсулина и метформина, 2 исследования ранней комбинированной терапии метформином, а также 2 исследования с участием пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом II типа, которые получали обычное лечение (метформин как базовая терапия). Для участия в исследованиях, в которых обеспечивалось проведение базовой терапии с применением или без применения метформина, в объединенную группу 8 плацебо-контролируемых исследований были включены только пациенты, получавшие лечение метформином. В ходе проведения этих 8 исследований 983 пациента 1 раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином и 1185 — плацебо и метформин. В этих 8 исследованиях средняя продолжительность экспозиции составила 23 нед. Средний возраст популяции составлял 57 лет, 2% пациентов — в возрасте старше 75 лет. 54% популяции составляли мужчины; 88% — лица европеоидной расы, 6% — азиатского происхождения и 3% — негроидной расы или афроамериканской этнической группы. На исходном уровне у участников исследования отмечали сахарный диабет со средней продолжительностью 8 лет; средний уровень гемоглобина A1c (HbA1c) составлял 8,4%; у 90% пациентов функция почек была нормальной или с незначительными изменениями, у 10% пациентов отмечалось умеренное нарушение функции почек.
Общая частота нежелательных явлений в объединенной группе пациентов (в 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях), получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 60,3% по сравнению с 58,2% в группе применения плацебо и группе лечения метформином. Частота случаев прекращения терапии из-за развития нежелательных явлений у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 4% по сравнению с 3,3% в группе применения плацебо и метформина. Наиболее частыми явлениями, которые привели к прекращению лечения и были зарегистрированы, по крайней мере, у 3 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, были нарушения функции почек (0,7%), повышение уровня креатинина в крови (0,2%), снижение почечного клиренса креатинина (0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2%).
В табл. 5 представлены наиболее частые нежелательные реакции, связанные с применением дапаглифлозина и метформина. Эти нежелательные реакции отсутствовали на исходном уровне, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином и метформином, чем в группе применения плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, получавших лечение или дапаглифлозином в дозе 5 мг, или дапаглифлозином в дозе 10 мг.
Таблица 5. Нежелательные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином и метформином

*Грибковые инфекции половых органов включают такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты, выявленные у женщин): вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, инфекция половых органов, вульвовагинит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный вульвовагинит, абсцесс вульвы, генитальный кандидоз и бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо и метформин = 534, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 223, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 430).
^†Инфекции мочевыводящих путей включают такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, пиелонефрит, уретрит и простатит.
^‡Грибковые инфекции половых органов включают такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты, выявляемые у мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов, воспаление крайней плоти, баланопостит.
(Количество (N) мужчин: плацебо и метформин = 651, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 187, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 553).
^§Повышение частоты мочеиспускания включает такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): поллакиурия, полиурия и повышенный диурез.
Метформина гидрохлорид. В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином замедленного высвобождения о случаях диареи и тошноты/рвоты сообщалось у >5% пациентов, получавших лечение метформином, и чаще, чем у пациентов из группы применения плацебо (диарея: 9,6% по сравнению с 2,6% , тошнота/рвота 6,5% по сравнению с 1,5%). Появление диареи привело к прекращению применения исследуемого лекарственного средства у 0,6% пациентов, получавших лечение метформином замедленного высвобождения.
Дапаглифлозин. Анализ объединенных данных 12 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином в дозе 5 и 10 мг. Данные, представленные в табл. 6, получены в ходе проведения 12 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 12 до 24 нед. В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии, в 8 исследованиях дапаглифлозин применялся как дополнение к основной терапии гипогликемическими лекарственными средствами или в составе комбинированной терапии с метформином.
Эти данные отражают действие дапаглифлозина у 2338 пациентов со средней продолжительностью экспозиции 21 нед. Пациенты получали плацебо (N=1393), дапаглифлозин в дозе 5 мг (N=1145) или дапаглифлозин в дозе 10 мг (N=1193) 1 раз в сутки.
Средний возраст популяции составлял 55 лет и 2% участников были старше 75 лет. 50% популяции — мужчины; 81% — лица европеоидной расы, 14% — азиатского происхождения и 3% — негроидной расы. На исходном уровне у участников исследования отмечали сахарный диабет со средней продолжительностью 6 лет, средний уровень HbA1c составил 8,3%; у 21% участников исследования зафиксированы подтвержденные микрососудистые осложнения сахарного диабета. Функция почек на исходном уровне была нормальной или незначительно нарушенной у 92% пациентов, умеренно нарушенной — у 8% пациентов (средняя рСКФ — 86 мл/мин/1,73 м²).
В табл. 6 приводятся наиболее частые нежелательные реакции, связанные с применением дапаглифлозина. Эти нежелательные реакции отсутствовали на исходном уровне, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином, чем в группе плацебо, и наблюдались, по крайней мере, у 2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 или 10 мг.
Таблица 6. Нежелательные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином

*Грибковые инфекции половых органов включают такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты, отмечающейся у женщин): вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, инфекция половых органов, генитальный кандидоз, грибковая инфекция половых органов, вульвит, инфекция мочеполового тракта, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо = 677, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 581, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 598).
^†Инфекции мочевыводящих путей включают такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, почечная инфекция и простатит.
^‡Повышение частоты мочеиспускания включает такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): поллакиурия, полиурия и повышенный диурез.
^§Грибковые инфекции половых органов включают такие нежелательные реакции (перечислены в порядке снижения частоты, отмечающейся у мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов у мужчин, инфекция полового члена, баланопостит, инфекционный баланопостит, инфекция половых органов, воспаление крайней плоти. (Количество (N) мужчин: плацебо = 716, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 564, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 595).
Анализ объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг. Безопасность и переносимость дапаглифлозина в дозе 10 мг также были оценены по данным плацебо-контролируемых исследований. Они включали данные/результаты 13 плацебо-контролируемых исследований, в том числе 3 исследований монотерапии, 9 исследований дополнения дапаглифлозина к основной терапии гипогликемическими лекарственными средствами, а также исследования ранней комбинированной терапии метформином. В ходе проведения этих 13 исследований 2360 пациентов 1 раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг со средней продолжительностью экспозиции 22 нед. Средний возраст популяции составлял 59 лет, из них 4% лиц в возрасте старше 75 лет. 58% популяции — мужчины; 84% — лица европеоидной расы, 9% — азиатского происхождения и 3% — негроидной расы. На исходном уровне у участников исследования отмечали сахарный диабет со средней продолжительностью 9 лет, средний уровень HbA1c составил 8,2%; у 30% участников исследования выявлены подтвержденные микрососудистые заболевания. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушенной у 88% пациентов, умеренно нарушенной — у 11% пациентов (средняя рСКФ — 82 мл/мин/1,73 м²).
Уменьшение внутрисосудистого объема. Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. Для групп исследований, которые объединяли 12 и 13 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, нежелательные реакции, связанные с уменьшением объема жидкости (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии), приведены в табл. 7.
Таблица 7. Нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого обьема¹, в клинических исследованиях применения дапаглифлозина

¹Уменьшение внутрисосудистого объема включает сообщение об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии.
Гипогликемия. Частота эпизодов гипогликемии, которые были зарегистрированы во время проведения исследования, показана в табл. 8. Эпизоды гипогликемии отмечались чаще, когда дапаглифлозин добавляли к сульфонилмочевине или инсулину (см ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Таблица 8. Частота эпизодов гипогликемии тяжелой степени* и гипогликемии с уровнем глюкозы <54 мг/дл^† в плацебо-контролируемых исследованиях

*Эпизоды гипогликемии тяжелой степени были определены как серьезные нарушения сознания или поведения, требовавшие оказания внешней (посторонней) помощи и отмечались быстрым восстановлением состояния вне зависимости от уровня глюкозы.
^†Эпизоды гипогликемии с уровнем глюкозы <54 мг/дл (3 ммоль/л) определялись как эпизоды гипогликемии, отвечающие критериям уровня глюкозы, а также не были квалифицированы как эпизоды тяжелой степени.
^‡ППД — лечение пероральными противодиабетическими лекарственными средствами.
В исследовании DECLARE эпизоды гипогликемии тяжелой степени наблюдались у 58 (0,7%) из 8574 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, и у 83 (1,0%) из 8569 пациентов, получавших плацебо.
Грибковые инфекции половых органов чаще отмечались при лечении дапаглифлозином. Грибковые инфекции половых органов (12 плацебо-контролируемых исследований) наблюдались у 0,9% пациентов, получавших плацебо, у 5,7% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг, и у 4,8% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Из-за развития инфекции половых органов досрочно прекратили участие в исследовании 0% пациентов, получавших плацебо, и 0,2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Инфекции чаще отмечали у женщин (табл. 6). Наиболее частыми сообщаемыми грибковыми инфекциями половых органов были вульвовагинальные грибковые инфекции у женщин и баланит у мужчин.
У пациентов с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе чаще регистрировались грибковые инфекции половых органов во время исследования, чем у пациентов без наличия в анамнезе таких инфекций (10,0; 23,1 и 25,0% по сравнению с 0,8; 5,9 и 5,0% в группе применения плацебо, дапаглифлозина в дозе 5 мг и дапаглифлозина в дозе 10 мг соответственно). В исследовании DECLARE серьезные грибковые инфекции половых органов регистрировались у <0,1% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, и у <0,1% пациентов, получавших плацебо. Грибковые инфекции половых органов, ставшие причиной прекращения применения исследуемого препарата, регистрировались у 0,9% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, и у <0,1% пациентов, получавших плацебо.
Реакции повышенной чувствительности. Во время лечения дапаглифлозином сообщалось о реакциях гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, крапивница, повышенная чувствительность к препарату). В ходе клинических исследований серьезные анафилактические реакции и тяжелые нежелательные реакции со стороны кожи и случаи ангионевротического отека выявлены у 0,2% пациентов, получавших лечение препаратом сравнения, и у 0,3% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином. Если возникают реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить применение дапаглифлозина; лечение проводят в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи до исчезновения симптомов.
Кетоацидоз. В исследовании DECLARE о явлениях диабетического кетоацидоза сообщалось у 27 из 8574 пациентов группы лечения дапаглифлозином и у 12 из 8569 пациентов группы плацебо. Наблюдаемые эпизоды умеренно распределились в течение периода исследования.
Лабораторные исследования и контроль. Повышение уровня креатинина в плазме крови и снижение рСКФ. Дапаглифлозин. Начало лечения дапаглифлозином приводит к повышению уровня креатинина в плазме крови и снижению рСКФ. У пациентов с нормальной или слегка нарушенной функцией почек на исходном уровне показатели креатинина в плазме крови и рСКФ вернулись к начальным значениям на 24-й неделе. Устойчивое снижение рСКФ было отмечено у пациентов с умеренными нарушениями почечной функции (рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Повышение гематокрита
Дапаглифлозин. В объединенной группе пациентов, принимавших участие в 13 плацебо-контролируемых исследованиях, повышение по сравнению с исходным уровнем средних показателей гематокрита отмечено у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, начиная с 1-й недели, и продолжалось до 16-й недели, когда разница между средними показателями гематокрита по сравнению со средними показателями на исходном уровне достигла максимальных значений. На 24-й неделе средние значения показателей гематокрита по сравнению с исходным уровнем изменились на –0,33% в группе применения плацебо и на 2,3% — в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг. На 24-й неделе показатели гематокрита на уровне >55% были зарегистрированы у 0,4% пациентов, получавших плацебо, и у 1,3% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг.
Повышение уровня ХС ЛПНП в случае применения дапаглифлозина. В объединенной группе пациентов, принимавших участие в 13 плацебо-контролируемых исследованиях, изменение по сравнению с исходным уровнем средних значений показателей липидного обмена выявлено в группе пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средняя доля по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе изменилась на 0,0% по сравнению с 2,5% для общего ХС и на −1,0% по сравнению с 2,9% для ХС ЛПНП в группе применения плацебо и лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг соответственно. В исследовании DECLARE средние значения по сравнению с исходным уровнем через 4 года изменились на 0,4 мг/дл против −4,1 мг/дл для общего ХС, на −2,5 мг/дл против −4,4 мг/дл для ХС ЛПНП в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и плацебо соответственно.
Концентрация витамина B₁₂. В ходе клинических исследований применения метформина, длившихся в течение 29 нед, примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови ниже нормы.
Пострегистрационный опыт. Дапаглифлозин. В пострегистрационный период применения дапаглифлозина выявлены дополнительные побочные реакции: кетоацидоз, острое поражение почек, уросепсис и пиелонефрит, некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье), сыпь. Поскольку данные об этих реакциях поступают в виде добровольных сообщений от популяции неизвестной численности, обычно невозможно достоверно оценить частоту их возникновения или установить связь с применением лекарственного средства.
Метформина гидрохлорид. Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

молочнокислый ацидоз. В пострегистрационный период сообщалось о случаях молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, включая летальные случаи. В этих случаях молочнокислый ацидоз начинался почти незаметно и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, респираторный дистресс или усиление сонливости; однако при тяжелом ацидозе наблюдались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, характеризовался повышением концентраций лактата в крови (>5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии) и увеличением соотношения лактат/пируват; уровни метформина в плазме крови обычно составляли >5 мкг/мл. Метформин снижает захват лактата печенью, повышая уровни лактата в крови, что повышает риск развития молочнокислого ацидоза, особенно у пациентов группы риска.
В случае подозрения на молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, следует немедленно прибегнуть к поддерживающей терапии в условиях стационара, а также немедленно прекратить применение препарата Ксигдуо Пролонг. Если у пациентов, которые применяют препарат Ксигдуо Пролонг, диагностирован молочнокислый ацидоз или существует подозрение на его наличие, рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом в 170 мл/мин в условиях надлежащей гемодинамики). Гемодиализ часто способствовал исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.
Необходимо сообщить пациентам и их семьям о симптомах молочнокислого ацидоза и проинструктировать их, чтобы в случае появления этих симптомов они прекратили применение препарата Ксигдуо Пролонг и сообщили о появлении этих симптомов своему врачу.
Рекомендации по снижению риска и коррекции молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, при наличии факторов риска, приведенные ниже.
Нарушение функции почек: случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в пострегистрационный период преимущественно отмечены у пациентов со значительными нарушениями функции почек. Риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, повышается с увеличением степени тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин в значительной степени выделяется почками.
Клинические рекомендации на основе состояния функции почек пациента включают (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА):

• перед началом терапии препаратом Ксигдуо Пролонг необходимо рассчитать рСКФ;
• препарат противопоказан пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ);
• рСКФ следует определять по меньшей мере ежегодно всем пациентам, которые получают Ксигдуо Пролонг. Пациентам с повышенным риском нарушения функции почек (например лица пожилого возраста), функцию почек следует оценивать чаще.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: одновременное применение Ксигдуо Пролонг с определенными препаратами повышает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина; к таким препаратам относятся лекарственные средства, которые повреждают функцию почек, приводят к значительным изменениям гемодинамики, влияют на кислотно-щелочной баланс или усиливают кумуляцию метформина (например катионные препараты). Поэтому может быть целесообразен более частый контроль состояния таких пациентов.
Возраст 65 лет или старше: риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, повышается с увеличением возраста, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще отмечают нарушения функции печени, почек или сердца, чем у лиц более молодого возраста. Пациентам пожилого возраста следует чаще контролировать функцию почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Рентгенологические исследования с применением контрастных веществ: внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ пациентам, которые получали метформин, приводило к острому ухудшению функции почек и развитию молочнокислого ацидоза. Пациентам с нарушениями функции печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе и больным, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение препарата Ксигдуо Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающей введение йодосодержащих контрастных веществ, или до нее. Через 48 ч после процедуры следует повторно оценить рСКФ, и если функция почек окажется стабильной, применение препарата Ксигдуо Пролонг можно возобновить.
Хирургическое вмешательство и другие процедуры: прекращение приема пищи и жидкости на время хирургических или других процедур повышает риск гиповолемии, развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Применение препарата Ксигдуо Пролонг следует временно прекратить, пока потребление пациентами пищи и жидкости ограничено.
Гипоксические состояния: несколько случаев молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в пострегистрационный период отмечено у пациентов с острой застойной сердечной недостаточностью (в частности сопровождавшейся гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, сопровождающиеся гипоксемией, обусловливали появление молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если возникнут подобные явления, применение препарата Ксигдуо Пролонг следует прекратить.
Чрезмерное употребление алкоголя: алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Следует предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения препарата Ксигдуо Пролонг.
Нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени отмечали случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Это может быть обусловлено нарушением клиренса лактата, что приводит к более высоким уровням лактата в крови. Поэтому пациентам с клиническими или лабораторными признаками болезни печени следует избегать применения препарата Ксигдуо Пролонг.
Артериальная гипотензия. Дапаглифлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема. Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть после начала лечения дапаглифлозином, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²), у пациентов пожилого возраста или пациентов, получающих петлевые диуретики. Перед началом лечения Ксигдуо Пролонг у таких пациентов необходимо оценить и откорректировать степень обезвоживания. После начала терапии рекомендуется проводить мониторинг симптомов развития артериальной гипотензии.
Кетоацидоз. Случаи кетоацидоза, серьезного, угрожающего жизни состояния, требующего немедленной госпитализации, зарегистрированы в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с сахарным диабетом I и II типа, принимавших ингибиторы НЗКТГ2, в том числе дапаглифлозин. У пациентов, получавших дапаглифлозин, зарегистрированы случаи кетоацидоза с летальным исходом. Лекарственное средство Ксигдуо Пролонг не предназначено для применения у пациентов с сахарным диабетом I типа.
Пациентов, у которых на фоне применения препарата Ксигдуо Пролонг возникают симптомы тяжелого метаболического ацидоза, необходимо обследовать на наличие кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку на фоне применения Ксигдуо Пролонг кетоацидоз может быть в наличии, даже если уровень глюкозы в крови <250 мг/дл. В случае подозрения на кетоацидоз следует прекратить применение препарата, обследовать пациента и безотлагательно начать лечение. Для коррекции кетоацидоза может потребоваться применение инсулина, введение жидкости и восполнение недостатка углеводов.
По данным пострегистрационных сообщений, во многих случаях, особенно у пациентов с сахарным диабетом I типа, наличие кетоацидоза было выявлено не сразу, и лечение начато с задержкой из-за того, что концентрация глюкозы в крови была ниже уровней, которые обычно ожидаются в случае диабетического кетоацидоза (часто <250 мг/дл). Симптомы на момент обследования свидетельствовали о дегидратации и тяжелом метаболическом ацидозе и включали тошноту, рвоту, боль в животе, общее недомогание и одышку. В некоторых случаях были выявлены факторы предрасположенности к кетоацидозу, такие как снижение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, уменьшение потребления калорий, хирургическое вмешательство, нарушения со стороны поджелудочной железы, которые дают основания предположить недостаточность инсулина (например сахарный диабет I типа, наличие в анамнезе панкреатита или хирургического вмешательства на поджелудочной железе) и злоупотребление алкоголем.
Перед началом применения препарата Ксигдуо Пролонг следует учесть наличие в анамнезе пациента факторов, которые могут приводить к развитию кетоацидоза, в том числе обусловленную любыми причинами панкреатическую недостаточность инсулина, ограниченное потребление калорий и злоупотребление алкоголем.
Следует рассмотреть возможность временного прекращения приема Ксигдуо Пролонг пациентами, ожидающими хирургического вмешательства (минимум за 3 дня до его проведения, см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга развития кетоацидоза и временного прекращения приема Ксигдуо Пролонг в других клинических ситуациях, которые могут спровоцировать развитие кетоацидоза (например, при длительном голодании вследствие острого заболевания или в период после хирургического вмешательства). Необходимо убедиться в устранении факторов риска развития кетоацидоза перед повторным началом приема Ксигдуо Пролонг.
Пациентам, применяющим Ксигдуо Пролонг, следует сообщить о признаках кетоацидоза и необходимости прекратить применение Ксигдуо Пролонг и немедленно обратиться к врачу при возникновении таких симптомов.
Острое поражение почек. Дапаглифлозин приводит к снижению внутрисосудистого объема жидкости (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и может вызвать острое поражение почек. Поступали пострегистрационные сообщения о случаях острого поражения почек у пациентов, получавших дапаглифлозин, некоторым из этих пациентов требовались госпитализация и проведение диализа.
В начале применения дапаглифлозина возможно повышение уровня креатинина в плазме крови и снижение рСКФ. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек могут быть более подвержены этим изменениям. Перед началом применения препарата Ксигдуо Пролонг следует учесть наличие факторов, которые могут провоцировать развитие острого поражения почек, включая гиповолемию, ХПН, застойную сердечную недостаточность и одновременное применение лекарственных средств (диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, НПВП). Может быть целесообразной временная отмена Ксигдуо Пролонг в случае уменьшения перорального потребления пищи (например из-за острого заболевания или голодания) или потери жидкости (из-за желудочно-кишечного заболевания или чрезмерного влияния высокой температуры тела); следует наблюдать пациентов на случай появления симптомов острого поражения почек. При остром поражении почек необходимо немедленно прекратить применение препарата Ксигдуо Пролонг и начать лечение.
Перед началом лечения препаратом Ксигдуо Пролонг, а также периодически после этого следует проводить оценку функции почек. Применение Ксигдуо Пролонг не рекомендуется, если рСКФ составляет <45 мл/мин/1,73 м².
Препарат противопоказан пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Уросепсис и пиелонефрит. В пострегистрационный период у пациентов, принимавших ингибиторы НЗКТГ2, в том числе дапаглифлозин, зарегистрированы случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, в том числе уросепсиса и пиелонефрита, требовавших госпитализации. Применение ингибиторов НЗКТГ2 повышает риск возникновения инфекций мочевыводящих путей. Пациентов необходимо обследовать на наличие симптомов инфекций мочевыводящих путей и при наличии показаний немедленно госпитализировать (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Применение с лекарственными средствами, которые вызывают развитие гипогликемии. Инсулин или стимуляторы секреции инсулина (например, сульфонилмочевина), как известно, вызывают развитие гипогликемии. Ксигдуо Пролонг может повысить риск развития гипогликемии в сочетании с инсулином или стимулятором секреции инсулина (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поэтому, чтобы свести к минимуму риск развития гипогликемии, может понадобиться снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при их применении в комбинации с препаратом Ксигдуо Пролонг (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье). В период пострегистрационного наблюдения у пациентов с сахарным диабетом, получавших ингибиторы НЗКТГ2, в том числе дапаглифлозин, сообщалось о некротическом фасциите промежности (гангрена Фурнье) — редкой, но серьезной и опасной для жизни некротической инфекции, требующей срочного хирургического вмешательства. Случаи регистрировались как у женщин, так и у мужчин. Серьезные последствия включали в себя госпитализацию, многократные операции и смерть.
Пациентов, получающих Ксигдуо Пролонг, необходимо обследовать на наличие некротического фасциита в случае возникновения боли или болезненной чувствительности, эритемы или отека в области половых органов и промежности и при наличии лихорадки или общего недомогания. В случае подозрения следует немедленно приступить к лечению антибиотиками широкого спектра действия и, если необходимо, провести хирургическую обработку. В этом случае следует прекратить лечение лекарственным средством Ксигдуо Пролонг, тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и назначить альтернативную терапию для гликемического контроля.
Концентрации витамина B₁₂. В ходе контролируемых клинических исследований применения метформина, продолжавшихся в течение 29 нед, примерно у 7% пациентов отмечали снижение уровня витамина В₁₂ в сыворотке крови ниже нормы, не сопровождавшееся какими-либо клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса «витамин В₁₂ — внутренний фактор Кастла» на абсорбцию витамина В₁₂, однако оно очень редко сопровождается анемией, и при прекращении приема метформина или при назначении витамина В₁₂ довольно быстро исчезает. У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В₁₂ или кальция) наблюдается склонность к снижению уровня витамина В₁₂ ниже нормы. Необходимо ежегодно проводить оценку гематологических параметров и каждые 2–3 года определять уровень витамина B₁₂ для контроля любых отклонений у пациентов, получающих лечение лекарственным средством Ксигдуо Пролонг (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Грибковые инфекции половых органов. Применение дапаглифлозина повышает риск развития грибковых инфекций половых органов. Пациенты с наличием в анамнезе грибковых инфекций половых органов были более склонны к развитию таких заболеваний.
Рекомендуется мониторинг и проведение надлежащего лечения.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Краткое описание риска. На основании данных исследований на животных, результаты которых указывают на побочное действие со стороны почек, Ксигдуо Пролонг не рекомендуется применять во II и III триместр беременности.
Ограниченных данных по применению Ксигдуо Пролонг или дапаглифлозина у беременных недостаточно, чтобы определить риск серьезных врожденных пороков развития или выкидышей, связанных с применением препарата. В опубликованных данных исследований применения метформина в период беременности не сообщается о четкой связи применения метформина с риском серьезных врожденных пороков развития или выкидышей (см. Данные исследований). Существуют риски для матери и плода, связанные с ненадлежащим контролем сахарного диабета в период беременности (см. Оценка клинической картины).
В исследованиях на животных при всех уровнях дозировок отмечались такие побочные явления, как расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации, которые были не полностью обратимы, у крыс, которым вводили дапаглифлозин в период развития почек, что соответствует позднему периоду ІІ триместра и ІІІ триместру беременности у человека; самая низкая доза соответствовала экспозиции, которая в 15 раз превышает таковую при дозе 10 мг (см. Данные исследований).
Прогнозируемый риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития составляет 6–10% у женщин с прегестационным сахарным диабетом с уровнем HbA1c >7% и сообщался на уровне до 20–25% у женщин с уровнем HbA1c >10%. Прогнозируемый риск выкидыша в указанной группе пациенток неизвестен. В целом в США при клинически подтвержденных беременностях прогнозируемый риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития и выкидыша составляет 2–4 и 15–20% соответственно.
Оценка клинической картины
Риск для матери и/или развития эмбриона и плода, связанный с заболеванием. Недостаточно контролируемый сахарный диабет в период беременности повышает риск развития диабетического кетоацидоза у беременной, преэклампсии, спонтанных выкидышей, преждевременных родов и осложнений при родах. Недостаточно контролируемый сахарный диабет в период беременности повышает риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития у плода, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией.
Данные исследований
Данные, полученные в ходе исследований с участием людей. В опубликованных пострегистрационных исследованиях не сообщается о четкой связи между метформином и серьезными врожденными пороками развития, выкидышами или нежелательными последствиями для материнского организма или плода в случае применения метформина в период беременности. Однако по результатам этих исследований невозможно однозначно установить отсутствие какого-либо риска, связанного с применением метформина, из-за методологических ограничений, в частности, небольшого объема выборки и несоответствия группам применения препарата сравнения.
Данные исследований на животных. Дапаглифлозин. В исследовании применения дапаглифлозина непосредственно ювенильным крысам с 21-го по 90-й постнатальный день в дозах 1; 15 или 75 мг/кг/сут сообщалось об увеличении массы почки и повышении частоты расширения почечной лоханки и тубулярных дилатаций при всех уровнях дозировок. Уровень экспозиции при самой низкой исследуемой дозе в 15 раз превышал таковую при клинической дозе 10 мг (на основе данных AUC). Расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации, наблюдавшиеся у ювенильных животных, в течение периода примерно 1 мес полностью не восстанавливались.
В исследовании пренатального и постнатального развития дапаглифлозин вводили самкам крыс с 6-го по 21-й день периода кормления грудью в дозах 1; 15 или 75 мг/кг/сут, а потомство косвенно испытало влияние лекарственного средства в период внутриутробного развития и период кормления грудью. Повышение заболеваемости или степени тяжести расширения почечной лоханки наблюдалось у 21-дневного потомства, подвергшегося лечению в дозе 75 мг/кг/сут (экспозиции дапаглифлозина у матерей и потомства были соответственно в 1415 раз и 137 раз выше таковых у человека при клинической дозе 10 мг, по данным AUC). Дозозависимое снижение массы тела потомства наблюдалось при дозах, которые в ≥29 раз превышали клиническую дозу 10 мг (по данным AUC). Никаких побочных эффектов по конечным результатам развития при дозе 1 мг/кг/сут не отмечалось (в дозе, в 19 раз превышающей клиническую дозу 10 мг, по данным AUC). Такие последствия возникали при экспозиции лекарственного средства в период развития почек у крыс, что соответствует позднему периоду II триместра и III триместру развития плода у человека.
В исследованиях эмбриофетального внутриутробного развития у крыс и кроликов дапаглифлозин вводили в период органогенеза, что соответствует I триместру беременности у человека. У крыс дапаглифлозин не оказывал ни эмбриолетального, ни тератогенного действия в дозах до 75 мг/кг/сут (что, по данным AUC, в 1441 раз превышает клиническую дозу 10 мг). Дозозависимое влияние на плоды крыс (структурные аномалии и снижение массы тела) возникало только при высоких дозах ≥150 мг/кг (что, по данным AUC, в 2344 раза превышает клиническую дозу 10 мг). Такое влияние ассоциировалось с токсическим действием препарата на материнский организм. Никакого токсического влияния на внутриутробное развитие кроликов при дозах до 180 мг/кг/сут (что, по данным AUC, в 1191 раз превышает клиническую дозу 10 мг) не наблюдалось.
Метформина гидрохлорид не оказывал неблагоприятного влияния на развитие плода у беременных крыс линии Спраг — Доули и кроликов в дозе до 600 мг/кг/сут в период органогенеза. Это составляет уровень экспозиции, который в 2–6 раз превышает таковой при клинической дозе 2000 мг с учетом площади поверхности тела (мг/м²) для крыс и кроликов соответственно. Определение внутриутробных концентраций демонстрировало частичный плацентарный барьер для метформина.
Кормление грудью
Краткое описание риска. До настоящего времени нет информации о наличии лекарственного средства Ксигдуо Пролонг или дапаглифлозина в грудном молоке человека, об их влиянии на грудных младенцев или о влиянии на продуцирование молока.
Ограниченные данные опубликованных результатов исследований свидетельствуют о наличии метформина в грудном молоке человека (см. Данные исследований). Однако пока недостаточно информации о влиянии метформина на грудных детей, и нет доступной информации о влиянии метформина на продуцирование молока. Дапаглифлозин был в грудном молоке крыс (см. Данные исследований). Однако из-за видоспецифических различий в физиологии лактации клиническая значимость этих данных не однозначна. Поскольку созревание почек человека происходит внутриутробно (in utero) и в течение первых 2 лет жизни, в период возможного влияния грудного кормления на организм может быть риск для развивающихся почек.
Из-за потенциально серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время применения лекарственного средства Ксигдуо Пролонг.
Данные исследований. Дапаглифлозин находился в молоке крыс в соотношении молоко/плазма крови 0,49, что свидетельствует о том, что дапаглифлозин и его метаболиты попадают в грудное молоко в концентрации, которая составляет примерно 50% от концентрации в плазме крови матери. У ювенильных крыс, подвергшихся прямому воздействию дапаглифлозина, имеется риск нарушения развития почек (расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации) в период созревания.
Метформина гидрохлорид. Опубликованные результаты клинических исследований в период лактации указывают на наличие метформина в грудном молоке человека, что приводит к влиянию на младенцев доз, которые приблизительно составляют 0,11–1% от материнской дозы, скорректированной по массе тела; соотношение концентраций метформина в молоке/плазме крови — в пределах 0,13–1. Однако исследования не были предназначены для точного установления риска применения метформина в период кормления грудью из-за небольшого объема выборки и ограниченности данных относительно нежелательных явлений, которые наблюдались у младенцев.
Применение у женщин и мужчин репродуктивного возраста. Необходимо обсуждать с женщинами в период предменопаузы возможность незапланированной беременности, поскольку терапия метформином может привести к овуляции у некоторых женщин с отсутствием овуляции.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работу с другими механизмами. Дапаглифлозин и метформин не влияют или оказывают незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Если дапаглифлозин применяют в сочетании с препаратами сульфонилмочевины или инсулином, следует предупредить пациентов о риске развития гипогликемии.
Дети Безопасность и эффективность применения препарата Ксигдуо Пролонг у пациентов педиатрического профиля (в возрасте до 18 лет) не установлены.

положительный тест на наличие глюкозы в моче
Дапаглифлозин. Мониторинг гликемического контроля с проведением тестов на наличие глюкозы в моче не рекомендуется пациентам, принимающих ингибиторы НЗКТГ2, поскольку ингибиторы НЗКТГ2 увеличивают выведение глюкозы с мочой, и это приведет к получению положительных результатов при определении содержания глюкозы в моче. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.
Интерференция с 1,5-ангидроглюцитом (1,5-АГ)
Дапаглифлозин. Мониторинг гликемического контроля с проведением анализа на определение 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения уровней 1,5-АГ является ненадежным методом исследования в оценке гликемического состояния у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ2. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.
Ингибиторы карбоангидразы. Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто приводят к снижению уровня бикарбоната в плазме крови и гиперхлоремическому метаболическому ацидозу без изменений анионного интервала, гиперхлоремическому метаболическому ацидозу. Сочетанное применение этих лекарственных средств с препаратом Ксигдуо Пролонг повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Может быть целесообразным более частый контроль состояния таких пациентов.
Препараты, снижающие клиренс метформина. Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на общую канальцевую транспортную систему почек, участвующую в выведении метформина почками (например, органические катионные транспортеры-2/ингибиторы экструзии лекарственных средств и токсинов, такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин). может увеличивать системную экспозицию метформина и повышать риск развития лактоацидоза (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Необходимо учитывать преимущества и риски такого одновременного применения.
Алкоголь способен усиливать действие метформина на метаболизм лактата. Следует предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения препарата Ксигдуо Пролонг.
Лекарственные средства, влияющие на гликемический контроль. Метформина гидрохлорид. Некоторые лекарственные средства повышают риск развития гипергликемии и могут привести к потере гликемического контроля. К таким препаратам относятся тиазиды и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные противозачаточные средства, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие препараты назначают пациенту, принимающему препарат Ксигдуо Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение пациента, чтобы поддерживать необходимый уровень гликемического контроля. Когда применение таких препаратов отменяют у пациента, который получает лечение препаратом Ксигдуо Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение пациента на предмет развития гипогликемии.

дапаглифлозин. Во время клинических исследований не зарегистрировано ни одной передозировки. В случае передозировки необходимо обратиться в токсикологический центр. Также целесообразно проведение поддерживающих мероприятий в зависимости от клинического состояния пациента. Выведение дапаглифлозина из организма с помощью гемодиализа не изучали.
Метформина гидрохлорид. При применении метформина гидрохлорида зарегистрированы случаи передозировки препарата, включая прием препарата в дозе >50 г. О развитии молочнокислого ацидоза сообщалось примерно в 32% случаев передозировки метформина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Метформин поддается диализу с клиренсом в 170 мл/мин в условиях надлежащей гемодинамики. Таким образом, для пациентов, у которых подозревается передозировка метформина, гемодиализ может быть полезным для выведения накопленного препарата.

при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.