Фуросемид (INN фуросемид) — высокоактивный диуретический препарат из группы сульфаниламидов. Фуросемид активно секретируется проксимальными канальцами в мочу, прежде чем достигнет места реализации своего эффекта в восходящем отделе петли Генле. Именно концентрация фуросемида в моче определяет его мочегонный эффект (Ho K.M., Power B.M., 2010). Он ингибирует пассивную реабсорбцию ионов натрия, хлора, усиливает секрецию калия, а также выведение кальция и магния (Heo J.H. Et al., 2018). Фуросемид ингибирует способность почек концентрировать мочу и, соответственно, приводит к увеличению диуреза. Дополнительно фуросемид оказывает слабое ингибирующее действие в отношении карбоангидразы. Лекарственные препараты, ингибирующие карбоангидразу, увеличивают выведение с мочой HCO₃^– и фосфатов (Pacifici G.M., 2013). Кроме того, фуросемид увеличивает кровоток в корковом слое почек. Вероятно, это объясняется активацией калликреин-кининовой системы и увеличением выработки простагландинов (Фетисова Н.В., Лукичев Б.Г., 2003).
Фуросемид применяется в лечении различных заболеваний, сопровождающихся задержкой жидкости и отеками, в том числе острой и хронической почечной недостаточности, нефротического синдрома, заболеваний печени (асцит при циррозе), артериальной гипертензии. При выраженных и/или рефрактерных отеках фуросемид может применяться в комплексной терапии с диуретическими препаратами других групп.
По химическому строению фуросемид — это производное антраниловой кислоты; 4-хлор-N-(2-фурилметил)-5-сульфамоил-антраниловая кислота является слабой органической кислотой (Фетисова Н.В., Лукичев Б.Г., 2003). Он был синтезирован в начале 1960-х годов и уже в 1963 г. впервые использован в клинической практике (Кириченко А.А., 2016)

Фуросемид в терапии сердечной недостаточности

Сердечная недостаточность (СН) — клинический синдром, при котором нарушается способность сердца обеспечивать необходимую величину минутного объема крови (МОК) и, соответственно, достаточную перфузию тканей и органов. При СН происходит целый ряд гемодинамических реакций, направленных на поддержание МОК, прежде всего повышается давление наполнения сердечных камер. Важнейшая роль в патогенезе СН принадлежит активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС) (Швец Н.И. и соавт., 2008).
Применяются различные классификации СН по степени тяжести, общей чертой большинства из них является выраженность застойных явлений, то есть отечного синдрома. В большинстве случаев терапия СН включает применение диуретических средств. Их назначение за счет стимуляции диуреза позволяет добиться уменьшения ОЦК и выраженности застойных явлений в периферических тканях (прежде всего нижних конечностей) и в легких. При выраженной декомпенсации СН препараты данной группы способствуют как снижению давления заполнения полостей сердца, так и активности симпатоадреналовой системы и РААС. Петлевые диуретики, прежде всего фуросемид, являются препаратами выбора при острой сердечной недостаточности (ОСН) (Швец Н.И. и соавт., 2008).
Фуросемид является наиболее часто назначаемым в мире петлевым диуретиком, что объясняется большим клиническим опытом применения данного препарата и более низкой стоимостью лечения по сравнению с другими препаратами этой группы (в том числе торасемидом). В крупном международном исследовании ОСН авторы выявили, что в большинстве стран ЕС и США фуросемид назначается в 85% случаев всех назначений петлевых диуретиков, в то время как в Германии и Украине в более чем 60% случаев применяется торасемид (Mentz R.J. et al., 2015). В исследованиях было показано, что раннее начало в/в диуретической терапии при острой СН снижает риск внутрибольничного летального исхода. Это свидетельствует о том, что ключевым фактором, определяющим прогноз лечения у больных данной категории, является устранение застойных явлений (Ward M.J. et al., 2018).
В исследовании, включившем 1004 пациента с СН, не выявлено преимуществ торасемида по сравнению с фуросемидом. Напротив, при аналогичных исходах на 30–й день лечения было отмечено, что к 150–му дню терапии возрастал риск летального исхода в группе торасемида (Mentz R.J. et al., 2015)

Фуросемид: общие принципы диуретической терапии СН

Принципы применения диуретиков в лечении СН:
— предпочтительными препаратами для начала мочегонной терапии являются петлевые диуретики;
— подбор начальной дозы производится исходя из клинического состояния больного, выраженности застойных явлений;
— в дальнейшем проводится титрование дозы с учетом клинического ответа;
— при уменьшении выраженности отечного синдрома дозу снижают;
— ограничение употребления поваренной соли (до 1,5 г/сут), может рекомендоваться ограничение количества общей принимаемой жидкости (в том числе с пищей);
— необходим регулярный контроль АД, массы тела, диуреза, лабораторных показателей (электролитов в плазме крови, креатинина, гематокрита);
— в период активной диуретической терапии у больных с выраженной отечностью осуществляется подбор дозы диуретика, обеспечивающей уменьшение массы тела больного на 1 кг/сут;
— после исчезновения отеков и других симптомов задержки жидкости рекомендуется поддерживающая терапия мочегонным препаратом;
— снижение дозы диуретика проводится не ранее чем через 1–2 нед после исчезновения отеков;
— в случае увеличения массы тела больного более чем на 1 кг за неделю при отсутствии других видимых причин необходимо вновь повысить дозу диуретика.
Выбор способа введения определяется тяжестью состояния больного. При умеренной задержке жидкости возможен пероральный прием диуретиков, в тяжелых случаях предпочтение следует отдать в/в введению, при этом по мере улучшения состояния больного возможен перевод с в/в введения на таблетированные формы (Швец Н.И. и соавт., 2008).

Фуросемид: как преодолеть рефрактерность к диуретической терапии?

При назначении мочегонных препаратов возможно развитие рефрактерности к ним — то есть уменьшение выраженности клинического ответа на диуретическую терапию при сохранении признаков застойных явлений. Причинами рефрактерности, или устойчивости, могут быть снижение канальцевой секреции (вследствие ХПН или приема НПВП), низкий сердечный выброс, ведущий к снижению перфузии почек, гиповолемия, нарушения всасывания в кишечнике (соответственно, снижение биодоступности применяемых перорально препаратов), повышенное потребление натрия с пищей и др.
Для борьбы с рефрактерностью необходимо нормализовать потребление жидкости, ограничить употребление натрия с пищей. Желателен контроль электролитного состава крови. При гиповолемии проводится ее коррекция. Также рекомендуется снижение дозы ингибиторов АПФ. Рекомендуется повысить дозу/кратность приема диуретика, либо перейти на в/в введение.
Кроме того, для преодоления устойчивости к диуретику рекомендуется применение комбинированных схем терапии: например, комбинаций фуросемида и гидрохлоротиазида, фуросемида и спиронолактона, фуросемида с гидрохлоротиазидом и спиронолактоном (Швец Н.И. и соавт., 2008).
Биодоступность фуросемида у здоровых людей составляет около 50% с широким диапазоном 20–80%, в значительной степени эта вариабельность обусловлена различиями абсорбции в ЖКТ, которая зависит от опорожнения желудка и приема пищи. Абсорбция при сублингвальном применении не зависит от этих факторов и может обладать терапевтическими преимуществами для некоторых групп пациентов. В первую очередь, в/в введение Фуросемида применяется при декомпенсированной СН, когда требуется быстрое достижение мочегонного эффекта, а всасывание фуросемида в кишечнике может быть нарушено из-за отека ЖКТ. Таким образом, время достижения пиковой сывороточной концентрации и концентрация препарата в сыворотке крови после перорального приема могут быть различными у компенсированных и декомпенсированных пациентов при пероральном приеме препарата, в то время как Т_½ остается аналогичным. Было предложено сублингвальное применение таблеток Фуросемида в случаях, когда в/в введение препарата недоступно и есть риск нарушения всасывания препарата в ЖКТ (Haegeli L. et al., 2007).

Фуросемид: другие сферы применения

Асцит — наиболее частое осложнение цирроза печени, развивающееся у около 50% пациентов, наблюдаемых в течение 10 лет. Возникновение асцита считается предиктором развития других осложнений портальной гипертензии, в том числе кровотечения из варикозно расширенных вен и печеночной энцефалопатии и даже летального исхода. Асцит часто является причиной госпитализации пациентов с декомпенсированным циррозом печени. В настоящее время при асците, обусловленном циррозом печени, обычно рекомендуется титрование дозы пероральных диуретиков. Препаратами выбора являются фуросемид и спиронолактон и их комбинации. В исследованиях показана безопасность и эффективность фуросемида в лечении данной патологии (Rogers A.N. et al., 2013).
Применение петлевых диуретиков и фуросемида является неотъемлемой частью комплексной терапии ХПН. Оно необходимо для улучшения качества жизни и снижения риска летального исхода у больных данной категории. При этом у пациентов с ХПН возможно снижение эффекта фуросемида. Это может быть обусловлено гипоальбуминурией, уменьшением количества функционирующих нефронов в почках, снижением клубочковой фильтрации натрия, нарушением поступления препарата в почечные канальцы. Для преодоления снижения диуретического эффекта возможно применение фуросемида в комбинации с тиазидными диуретиками, поскольку действуя в разных отделах нефрона они взаимодополняют и взаимоусиливают действие друг друга (Фетисова Н.В., Лукичев Б.Г., 2003).
Хороший диуретический ответ на прием Фуросемида у больных с почечной недостаточностью можно рассматривать как косвенный признак сохранения некоторой остаточной функции почек (Ho K.M., Power B.M., 2010).
Фуросемид может применяться у пациентов с риском развития острой почечной недостаточности (ОПН). Например, было показано, что Фуросемид снижает портальную гипертензию и улучшает скорость клубочковой фильтрации у пациентов с портальной гипертензией и асцитом, вероятно, за счет подавления гиперактивированной оси ренин — ангиотензин — альдостерон. Фуросемид также оказывается более эффективным, чем маннит, в сочетании с в/в гидратацией с применением 0,9% физиологического р-ра для предотвращения нефротоксичности, вызванной цисплатином. У пациентов с сопутствующим острым поражением легких, находящихся на ИВЛ, без признаков гемодинамической нестабильности фуросемид показан для предупреждения застойных явлений в легких.
В экспериментальных исследованиях на модели изолированной перфузируемой почки было показано, что фуросемид уменьшает повреждение мозгового вещества почек в условиях гипоксии. Фуросемид может улучшить обеспечение нефронов кислородом за счет угнетения активности котранспортера Na-K-C_l2 и увеличения продукции простагландинов и почечного кровотока. Однако следует иметь в виду, что эти эффекты нивелируются приемом НПВП и обезвоживанием.
Фуросемид способствует увеличению выведения воды, натрия, калия, бикарбоната и кальция с мочой и, таким образом, может применяться для снижения тяжести гиперкалиемии, ацидоза и перегрузки жидкостью при ОПН легкой степени. Точно так же Фуросемид может применяться для коррекции гиперхлоремического ацидоза после введения большого количества 0,9% физиологического р-ра в/в, при достаточной или избыточной гидратации больного (Ho K.M., Power B.M., 2010).
Фуросемид широко применяется в качестве дополнительного средства при артериальной гипертензии (АГ). В недавнем исследовании, включившем 184 пациента с АГ, оценивалась эффективность моксонидина и комбинации моксонидин + фуросемид. Было установлено, что моксонидин оказывал выраженный гипотензивный эффект у пациентов с гиперсимпатикотонией. В то же время комбинированная терапия с добавлением фуросемида позволяла достичь снижения артериального давления у пациентов как с, так и без повышенного тонуса симпатической нервной системы. Повышение тонуса симпатической нервной системы диагностировалось с учетом таких критериев: преимущественное повышение систолического АД, учащение пульса и ЧСС, нервное возбуждение, склонность к гиперемии кожных покровов. При этом следует отметить меньшую частоту развития побочных эффектов в группе комбинированной терапии (Руксин В.В. и др., 2014).

Фуросемид: заключение

Первые представители группы петлевых диуретиков, в том числе фуросемид, были разработаны в 1960-е годы (Pacifici G.M., 2013). С тех пор препараты этой группы стали краеугольным камнем терапии отечного синдрома. Благодаря мощному антидиуретическому эффекту фуросемид широко применяется в терапии СН. Для достижения наилучшего эффекта диуретической терапии при этом рекомендуется индивидуальный подбор дозы (от 20 до 80 мг/сут и выше) в зависимости от выраженности исходной задержки жидкости и под ежедневным контролем АД, диуреза и уменьшения массы тела больного.

Аналоги Фуросемид