Тамоксифен "Эбеве" (Tamoxifen "Ebewe")
Тамоксифен - 20 мг
фармакодинамика. Тамоксифен является мощным нестероидным антагонистом эстрогенов. Он также может иметь частичные или полные агонистические свойства в зависимости от тканей организма и вида животных. У человека наблюдается преимущественно антиэстрогенный эффект, объясняющийся связыванием тамоксифена с гормонсвязывающим доменом рецептора эстрогенов и блокированием действия эстрадиола.
Фармакокинетика. При пероральном применении тамоксифен быстро всасывается. Cmax тамоксифена в плазме крови достигается через 4–7 ч после приема, а равновесная концентрация — после 4–6 нед терапии. После однократного приема тамоксифена в виде р-ра Cmax тамоксифена в плазме крови мужчин-добровольцев составляла 42 мкг/л, а концентрация метаболита N-дезметилтамоксифена — 12 мкг/л. Т½ тамоксифена и его метаболита составляли соответственно 4 и 9 дней. Соотношение концентраций N-дезметилтамоксифена и тамоксифена в крови постепенно увеличивается примерно с 20% после приема первой дозы до 200% в равновесном состоянии, вероятно, вследствие длительного Т½ метаболита. При терапии тамоксифеном в дозе 20 мг 2 раза в сутки средняя равновесная концентрация тамоксифена в плазме крови больных составляла 310 мкг/л (диапазон 164–494 мкг/л), а N-дезметилтамоксифена — 481 мкг/л (диапазон 300–851 мкг/л).
При терапии тамоксифеном в дозе 40 мг/сут концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена в тканях опухолей составляли соответственно 5,4–117 нг/мг (в среднем 25,1 нг/мг) белка и 7,8–210 нг/мг (в среднем 52 нг/мг) белка. Концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена в плазме крови составляли соответственно 27–520 нг/мг (в среднем 300 нг/мг) и 210–761 нг/мг (в среднем 462 нг/мг). Более 99% тамоксифена связывается с белками плазмы крови.
В организме человека тамоксифен метаболизируется в печени и выводится преимущественно с желчью. Экскреция исходного соединения с мочой очень незначительна. Главным путем метаболической трансформации тамоксифена у человека является деметилирование с образованием активного метаболита N-дезметилтамоксифена, затем N-деметилирование с образованием N-дездиметил метаболита.
Процесс элиминации тамоксифена носит двухфазный характер. У женщин Т½ в начальной фазе составляет 7–14 ч, а в терминальной фазе — около 7 сут. Т½ N-дезметилтамоксифена составляет около 14 сут.
Клинический ответ на терапию наблюдается при концентрации тамоксифена в плазме крови более 70 мкг/л.
Специальных исследований фармакокинетики тамоксифена и его основных метаболитов у лиц пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции печени не проводили. Также нет данных об изменениях фармакокинетики в случае приема препарата после еды или натощак.
— адъювантная химиотерапия после первичного лечения рака молочной железы;
— метастатический рак молочной железы.
начальная доза регулируется в соответствии с общим состоянием пациента. Доза в норме составляет 20–40 мг/сут, которую следует принимать в один прием или разделить на два приема. Обычно доза 20 мг/сут достаточно эффективна для лечения. Продолжительность терапии зависит от тяжести и болезни. Обычно лечение длительное.
Для адъювантной терапии раннего гормон-рецептор положительного подтипа рака молочной железы рекомендована продолжительность лечения составляет по меньшей мере 5 лет. Оптимальная продолжительность терапии тамоксифеном до сих пор не установлена.
Таблетки проглатывают не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.
Лечение специальных групп пациентов. Для больных пожилого возраста, а также пациентов с нарушениями функции печени или почек, коррекции доз не требуется.
Дети. Рекомендации по лечению тамоксифеном детей до сих пор не разработаны.
• повышенная чувствительность к тамоксифену или другим компонентам препарата.
• Тяжелая тромбоцитопения, лейкопения.
• Тяжелая гиперкальциемия.
• Одновременное применение анастразола и тамоксифена.
• Беременность и период кормления грудью.
большинство из указанных ниже побочных эффектов обратимы, часто они проходят после снижения доз.
Следующие категории используются для указания частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (≥1/100—<1/10), нечасто (≥1/1000—<1/100), редко (≥1/10 000—<1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: буллезный пемфигоид.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): отмечены случаи обострения заболевания. У небольшого количества больных с метастазами в костях в начале терапии тамоксифеном развивается гиперкальциемия. В этот начальный период может усиливаться боль в костях и опухоли, а также увеличиваться эритема вокруг поражений кожи, что свидетельствует о реакции на терапию. Также могут увеличиваться поражения кожи или появляться новые.
Терапия тамоксифеном ассоциируется с повышением частоты случаев развития пролиферативных изменений в эндометрии, в частности полипов и рака эндометрия. Риск развития рака эндометрия возрастает с увеличением продолжительности терапии тамоксифеном и примерно в 2–3 раза превышает вероятность развития рака эндометрия у женщин, не принимавших препарат. Также несколько возрастает частота случаев развития саркомы матки (преимущественно злокачественных смешанных мюллеровских опухолей). Однако клиническая польза от лечения тамоксифеном рака молочной железы превосходит потенциальный риск развития новообразований эндометрия. Часто — миома матки; нечасто — рак эндометрия; очень редко — саркома матки (в основном смешанные мюллеровские злокачественные опухоли).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — транзиторная анемия; нечасто — лейкопения, транзиторная тромбоцитопения; редко — панцитопения; очень редко — агранулоцитоз, нейтропения.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: очень часто — приливы; нечасто — гиперкальциемия.
Расстройства метаболизма: очень часто — задержка жидкости в организме; часто — повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, анорексия; редко — тяжелая гипертриглицеридемия, иногда сопровождающаяся панкреатитом.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, сонливость, нарушение чувствительности (парестезия, дисгевзия).
Психические расстройства: очень редко — депрессия.
Со стороны органа зрения: часто — снижение остроты зрения, помутнение роговицы, развитие катаракты и ретинопатии. Вероятно, эти эффекты зависят от доз тамоксифена и продолжительности терапии. Они могут быть частично обратимы после прекращения лечения тамоксифеном; очень редко — оптическая нейропатия, неврит зрительного нерва (в редких случаях наблюдалась потеря зрения).
Со стороны сосудистой системы: часто — приливы крови к лицу, ишемические цереброваскулярные события, судороги нижних конечностей, тромбоз, инсульт. При терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами может возрастать риск тромбоэмболических событий, включая венозную тромбоэмболию: тромбоз глубоких вен, микрососудистый тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии. Нечасто — инсульт; частота неизвестна — тромбофлебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — интерстициальный пневмонит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, запор, диарея; нечасто — панкреатит; очень редко — потеря вкусовой чувствительности, расстройства аппетита.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — изменение уровня печеночных энзимов, жировая инфильтрация печени; нечасто — цирроз, жировой гепатоз; редко — холестаз, гепатит, желтуха, некротический гепатит, гепатоцеллюлярные поражения, печеночная недостаточность. Иногда более тяжелые расстройства со стороны печени приводили к летальным исходам.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь (в том числе сообщали об единичных случаях развития мультиформной эритемы, синдрома Стивенса — Джонсона или буллезного пемфигоида); часто — алопеция, реакции гиперчувствительности, в том числе единичные случаи ангионевротического отека, увеличение существующих или возникновение новых поражений кожи; очень редко — гипертрихоз, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, буллезный пемфигоид, кожный васкулит, ангионевротический отек; редко — также зафиксированы случаи красной волчанки кожи.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: часто — судороги ног, миалгия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто — влагалищные выделения, нарушения менструального цикла и угнетение менструаций в период пременопаузы, влагалищные кровотечения; часто — генитальный зуд, увеличение размеров маточных фиброидов, пролиферативные изменения эндометрия (неоплазия эндометрия, гиперплазия и полипы, изредка эндометриоз); нечасто — рак эндометрия; очень редко — импотенция у мужчин, кистозный отек яичников, саркома матки (преимущественно смешанные злокачественные мюллеровские опухоли), вагинальные полипы.
Врожденные, наследственные и генетические расстройства: редко — хроническая гематопорфирия.
Общие и местные реакции: очень часто — приливы жара, частично обусловленные антиэстрогенным эффектом тамоксифена, усталость; очень редко — в начале терапии — боль в костях и в области пораженной ткани в ответ на терапию тамоксифеном.
Изменения лабораторных показателей: изменения липидного профиля сыворотки крови; повышение активности печеночных ферментов.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: редко — реакции облучения.
больные с эстроген-рецептор-положительными опухолями и пациентки в период постменопаузы лучше отвечают на терапию тамоксифеном.
Тамоксифен следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или почек, сахарным диабетом, тромбоэмболическими заболеваниями в анамнезе, а также офтальмологическими нарушениями.
У женщин предклимактерического возраста, применяющих тамоксифен при раке молочной железы, возможно прекращение менструаций.
Сообщалось о повышенной частоте развития изменений в эндометрии, включая гиперплазию, полипы, рак и саркому матки (преимущественно злокачественные смешанные мюллеровские опухоли) у больных, лечившихся тамоксифеном. Частота и характер этих изменений свидетельствуют о том, что они могут быть вызваны эстрогенным действием тамоксифена.
Перед началом лечения, а также каждые 6 мес, в дальнейшем пациентки должны проходить гинекологическое обследование. При появлении каких-либо необычных симптомов (в том числе аномальных вагинальных кровотечений, нарушений менструального цикла, вагинальных выделений, боли или ощущения давления в области таза) следует немедленно провести тщательное обследование.
Необходимо внимательно следить за признаками возможного развития гиперплазии эндометрия у больных, принимающих тамоксифен для профилактики рака молочной железы. В случае развития атипичной гиперплазии эндометрия тамоксифен отменяют, назначают соответствующее лечение и оценивают целесообразность проведения гистерэктомии, прежде чем продолжать терапию тамоксифеном.
Во время клинических исследований после лечения тамоксифеном пациенток с раком молочной железы отмечены случаи развития других первичных опухолей, локализованных не в эндометрии или в противоположной молочной железе. Причинная взаимосвязь этих событий не установлена и клиническая значимость этих наблюдений остается неясной.
Сообщалось о нарушении зрения, в частности снижении остроты зрения, помутнении роговицы, развитии катаракты и ретинопатии у пациентов, принимавших тамоксифен. Поэтому до начала терапии и периодически в процессе лечения тамоксифеном рекомендуется проводить офтальмологические обследования с целью раннего выявления поражений роговицы или сетчатки, которые могут быть обратимы в случае своевременного прекращения лечения препаратом.
При наличии у пациента заболеваний печени в анамнезе нужно тщательно контролировать функцию печени. У всех больных необходимо периодически определять количество форменных элементов крови (особенно тромбоцитов), показатели функции печени и почек, уровень кальция и глюкозы в сыворотке крови. В целях раннего выявления возможных метастазов рекомендуется периодически проводить рентгенологические исследования легких и костей, а также ультразвуковое исследование печени.
Рекомендуется периодически контролировать количество форменных элементов крови, включая тромбоциты, показатели функции печени и уровень кальция в сыворотке крови.
Из печатных источников известно, что у пациентов с недостаточной скоростью метаболической биотрансформации с участием цитохрома CYP2D6 отмечается низкий уровень эндоксифена, одного из важнейших активных метаболитов тамоксифена. Одновременное применение препаратов, ингибирующих действие цитохрома CYP 2D6, может привести к снижению концентрации активного метаболита эндоксифена. Соответственно, если возможно, во время терапии тамоксифеном следует избегать применения сильных ингибиторов цитохрома CYP 2D6, таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион.
При лечении тамоксифеном повышается риск развития венозной тромбоэмболии. Такой риск возрастает у пациентов с высокой степенью ожирения, увеличением возраста, при сопутствующей химиотерапии и при наличии других факторов риска развития тромбоэмболических явлений. Для некоторых больных раком молочной железы, у которых выявлено несколько факторов риска развития венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность назначения длительного лечения антикоагулянтами. Если у пациента отмечена венозная тромбоэмболия, необходимо немедленно прекратить лечение тамоксифеном и начать антитромбоцитарную терапию. Не следует применять тамоксифен для лечения пациентов, у которых были зафиксированы случаи тромбоэмболических явлений.
При отсроченной микрохирургической реконструкции груди тамоксифен может повысить риск микроваскулярных осложнений, связанных с пересаженным лоскутом.
Применение тамоксифена может давать положительные результаты при проверке на допинг.
Воздействие пищи на абсорбцию тамоксифена не изучалось. Однако маловероятно, что еда может влиять на равновесные фармакокинетические показатели тамоксифена.
Препарат содержит лактозу, что следует учитывать больным с непереносимостью лактозы и галактозы.
Применение в период беременности или кормления грудью. Тамоксифен «Эбеве» противопоказан к применению в период беременности или кормления грудью. Сообщалось об единичных случаях спонтанных абортов и врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали тамоксифен в период беременности, однако причинно-следственная взаимосвязь этих событий не установлена.
До начала терапии тамоксифеном необходимо убедиться, что пациентка не беременна. Больные репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и не менее 3 мес после окончания лечения Тамоксифеном «Эбеве». Учитывая возможность взаимодействия, гормональные противозачаточные средства применять нельзя.
Тамоксифен в дозе 20 мг 2 раза в сутки ингибирует лактацию у женщин, которая не восстанавливается даже после окончания терапии. Неизвестно, проникает ли тамоксифен в материнское молоко, поэтому рекомендуется отказаться от кормления грудью в период лечения этим препаратом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Воздействие тамоксифена на скорость реакции при управлении транспортными средствами и использовании других механизмов маловероятно. Однако во время лечения тамоксифеном сообщалось об истощении, сонливости и ухудшении остроты зрения. Пациентам, у которых наблюдаются указанные симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и использовании других механизмов.
при применении тамоксифена в сочетании с другими гормональными препаратами, содержащими эстрогены, возможно снижение эффективности обоих лекарственных средств (в частности, ненадежный контрацептивный эффект соответствующих препаратов).
Сообщалось об увеличении частоты тромбоэмболических событий при терапии тамоксифеном в сочетании с другими препаратами для химиотерапии.
При комбинированном применении тамоксифена и ингибиторов агрегации тромбоцитов может усиливаться тенденция к кровотечениям во время возможной тромбоцитопенической фазы.
При применении тамоксифена в сочетании с антикоагулянтами кумаринового ряда, например варфарином, возможно значительное усиление антикоагулянтного эффекта. Пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты с тамоксифеном, рекомендуется тщательно контролировать коагуляционный статус, особенно в начале лечения.
Одновременное применение тамоксифена и ингибиторов ароматазы во время адъювантной терапии не показало повышения эффективности по сравнению с применением только тамоксифена.
Основным известным путем метаболизма тамоксифена у человека является деметилирование, вызванное энзимами CYP 3A4. В литературе сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии с индуктором CYP 3A4 рифампицином, в результате которого происходит снижение уровня тамоксифена в плазме крови.
Клиническая значимость этого понижения неизвестна.
В литературе сообщалось о фармакокинетических взаимодействиях с ингибиторами CYP 2D6, которые влияют на снижение уровня активного метаболита тамоксифена 4-гидрокси-N-дезметилтамоксифена (эндоксифена) в плазме крови.
Препараты, ингибирующие действие цитохрома CYP 2D6, снижают на 65–75% концентрацию эндоксифена, активного метаболита тамоксифена, что приводит к снижению эффективности его терапевтического действия. В процессе отдельных исследований при одновременном применении препарата с некоторыми антидепрессантами — селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например пароксетином) — отмечалось снижение эффективности тамоксифена. Поэтому по возможности следует избегать применения мощных ингибиторов цитохрома CYP 2D6, таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион.
При применении анастразола в период лечения тамоксифеном не наблюдалось усиления эффективности по сравнению с терапией одним только тамоксифеном.
При одновременном применении тамоксифена и ингибитора ароматазы летрозола плазменные концентрации летрозола снизились на 37%.
При сопутствующей терапии бромкриптином повышаются концентрации тамоксифена и его активного метаболита N-дезметилтамоксифена в сыворотке крови.
симптомы передозировки. Тамоксифен в высоких дозах вызывал эстрогенные эффекты у животных. Теоретически ожидается, что передозировка вызывает усиление антиэстрогенных побочных эффектов.
Случаи острой передозировки у человека не зафиксированы. О передозировке у людей известно мало. При дозах 160 мг/м2 и более возникали изменения в ЭКГ (удлинение интервала Q—T), а при дозах 300 мг/м2 ежедневно — нейротоксичность (тремор, гиперрефлексия, неустойчивая походка и вертиго).
Терапевтические мероприятия в случае передозировки. Специального антидота не существует. При передозировке проводят симптоматическое лечение.
не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.