Ибранс капсулы 125 мг блистер №21

действующее вещество: палбоциклиб;

1 капсула содержит 75 мг, 100 мг или 125 мг палбоциклиба;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171), шеллака Glaze 45% раствор в этаноле, спирт изопропиловый, аммония гидроксид 28%, спирт N-бутиловый, пропиленгликоль, симетикон.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 75 мг: непрозрачные твердые капсулы размера № 2 с корпусом светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «PBC 75») и крышкой светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от белого до желтого цвета;

капсулы по 100 мг: непрозрачные твердые капсулы размера № 1 с корпусом светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «PBC 100») и крышкой карамельного цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от белого до желтого цвета;

капсулы по 125 мг: непрозрачные твердые капсулы размера № 0 с корпусом карамельного цвета (с надписью белого цвета «PBC 125») и крышкой карамельного цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от белого до желтого цвета.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТС L01X E33.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Палбоциклиб является высокоселективным, обратимым ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и CDK4/6 являются компонентами многих нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию.

Фармакодинамические эффекты

Угнетением CDK4/6 палбоциклиб снижает пролиферацию клеток, блокируя переход клеток от фазы G1 в фазу S клеточного цикла. Тестирование палбоциклиба на линиях клеток рака молочной железы с идентифицированным молекулярным профилем показали высокую активность против люминального рака молочной железы, особенно ER-положительного рака молочной железы. В протестированных клеточных линиях потеря ретинобластомы (Rb) была связана с потерей активности палбоциклиба. Однако в ходе дальнейшего исследования на свежих образцах опухолей не было выявлено какой-либо связи между экспрессией RB1 и ответом опухоли. Также не наблюдалось никакой причинной связи при изучении ответа на лечение палбоциклибом in vivo на моделях ксенотрансплантатов опухолей, полученных у пациентов (модели PDX). Имеющиеся клинические данные представлены в разделе о клинической эффективности и безопасности (см. раздел «Фармакодинамика»).

Электрофизиология сердца

Влияние палбоциклиба на интервал QT, корректированный в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), оценивали с использованием электрокардиограммы (ЭКГ), подобранной по времени, путем оценки изменений по сравнению с начальными значениями и соответствующими фармакокинетическими данными, полученными у 77 пациентов с распространенным раком молочной железы . Палбоциклиб не удлиннял QTc в клинически значимых пределах в случае применения рекомендуемой дозы 125 мг один раз в день (режим 3/1)

Клиническая эффективность и безопасность

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-2: Ибранс в сочетании с летрозолом

Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с летрозолом по сравнению с применением летрозола и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с ER-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии с лечебной целью, либо с участием женщин с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших системного лечения распространенного заболевания.

В целом 666 женщин в период после менопаузы были рандомизированы 2:1 в группу лечения палбоциклибом и летрозолом или плацебо и летрозолом и стратифицированы по локализации заболевания (висцеральное по сравнению с невисцелярным), периодом без признаков заболевания с момента окончания (нео)адъювантной терапии до рецидива заболевания (метастазы de novo ≤12 месяцев по сравнению с метастазами de novo >12 месяцев), а также по типу предыдущей (нео)адъювантной противоопухолевой терапии (наличие предварительной гормональной терапии по сравнению с отсутствием предварительной гормональной терапии). Пациенты с прогрессирующим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%), не могли быть привлечены в исследование.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия участия в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группу лечения палбоциклибом и летрозолом и группу лечения плацебо и летрозолом. Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон 28–89), 48,3% пациентов получали химиотерапию и 56,3% получали антигормональную терапию в составе (нео)адъювантного лечения до диагностирования распространенного рака молочной железы, а 37,2% пациентов не получали никакой предварительной системной терапии в составе (нео)адъювантного лечения. У большинства пациентов (97,4%) были метастазы в начальном состоянии, 23,6% пациентов имели только костное заболевание и 49,2% пациентов имели висцеральное заболевание.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), определенная по критериям оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST) v1.1, по оценке исследователя. Вторичные конечные точки эффективности включали объективный ответ, клинический ответ, безопасность и изменение качества жизни.

До даты проведения среза данных 26 февраля 2016 г. исследование достигло своей основной цели — установления улучшения выживаемости без прогрессирования заболевания. Наблюдаемое отношение рисков составило 0,576 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,46, 0,72) в пользу применения палбоциклиба и летрозола, р-значение <0,000001 одностороннего стратифицированного лог-рангового критерия. После дополнительного 15-месячного периода дальнейшего наблюдения (дата проведения среза данных — 31 мая 2017 г.) выполнен обновленный анализ первичной и вторичной конечных точек. В целом было зарегистрировано 405 явлений ВБП: 245 явлений (55,2%) в группе палбоциклиба и летрозола и 160 явлений (72,1%) в группе препарата сравнения. Результаты изучения эффективности на основании первичного и обновленного анализов с учетом данных исследования PALOMA-2, по оценкам исследователя и независимого экспертного комитета, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Исследование PALOMA-2 (выборка «пациенты, которым назначено лечение»).

Результаты оценки эффективности на даты профедения среза данных для первичного и обновленного анализов.

N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; НО — не поддается оценке; ОВ — объективный ответ; ЧКО — частота клинического ответа; ВБП — выживаемость без прогрессирования.

*Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1.1.

Были проведены серии анализов ВБП внутри подгрупп на основании прогностических факторов и начальных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по факторам стратификации и начальным характеристикам, про что свидетельствуют результаты первичного и обновлённого анализов.

На дату проведения среза данных 31 мая 2017 г. это снижение в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола и далее наблюдалось в таких подгруппах: (1) пациенты с висцеральными метастазами (СР 0,62 [95% ДИ: 0,47; 0,81], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] 19,3 месяца по сравнению с 12,3 месяца), или без висцеральных метастазов (СР 0,50 [95% ДИ: 0,37; 0,67], мВБП 35,9 месяцев по сравнению с 17,0 месяца) и (2) пациенты только с заболеваниями костей (СР 0,41 [95% ДИ: 0,26; 0,63], мВБП 36,2 месяца по сравнению с 11,2 месяца) или пациенты с заболеваниями не только костей (СР 0,62 [95% ДИ: 0,50; 0,78], мВБП 24,2 месяца по сравнению с 14,5 месяца). Аналогично снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом наблюдалось у 512 пациентов, у которых был получен положительный результат иммуногистохимического (ИГХ) анализа опухоли на экспрессию белка Rb (СР 0,543 [95% ДИ: 0,433; 0,681], мВБП 27 4 месяца по сравнению с 13,7 месяца). Для 51 пациентов с отсутствием экспрессии Rb, подтвержденной ИГХ исследованием, разница между группами терапии палбоциклибом в комбинации с летрозолом и плацебо в комбинации с летрозолом не была статистически значимой (СР 0,868 [95% ДИ: 0,424; 1,777], мВБП 23,2 по сравнению с 18,5 месяца).

Дополнительные показатели эффективности (объективный ответ и время до первого ответа опухоли [ЧТС]), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, по состоянию на дату проведения среза данных 31 мая 2017 приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты исследования PALOMA-2 в отношении эффективности у пациентов с висцеральными и невисцеральним заболеванием (пациенты Intent-to-Treat, по состоянию на дату проведения среза данных 31 мая 2017).

N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; ОВ — объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.; ВПО — время до первого ответа опухоли.

По состоянию на дату проведения обновленного анализа медиана времени от рандомизации до второй линии дальнейшей терапии составила 38,8 месяца в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом и 28,8 месяца в группе плацебо в комбинации с летрозолом, СР 0,73 (95% ДИ: 0,58; 0,91).

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-3: Ибранс в сочетании с фулвестрантом

Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом по сравнению с применением фулвестранта и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии с лечебной целью, либо с участием женщин с метастатическим раком молочной железы независимо от статуса менопаузы, у которых прогрессировало заболевание после ранее проведенной гормональной терапии в составе (нео)адъювантной терапии или при метастазах.

В общем 521 женщину в период пре-/пери и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или по завершению адъювантной гормональной терапии, или в течение 1 месяца или по завершению предварительной гормональной терапии распространенного заболевания были рандомизированы в соотношении 2: 1 к группе применения палбоциклиба и фулвестранта или плацебо и фулвестранта. Пациентки были стратифицированы по задокументированной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре/пери или постменопаузы) и наличию метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре/перименопаузы получали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациенты с прогрессирующим/метастатическим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%) не могли быть вовлечены в исследование.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группы палбоциклиба и фулвестранта и группу плацебо и фулвестранта. Медиана возраста включенных в исследование пациентов составила 57 лет (диапазон от 29 до 88). Большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Примерно 20% пациентов были в периоде пре/перименопаузы. Все пациенты предварительно получали системную терапию, и большинство пациентов каждой группы лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первичного диагноза. Более половины пациентов (62%) имели функциональный статус по ECOG PS 0, у 60% пациентов были метастазы во внутренние органы и 60% пациентов получили более чем 1 предварительную гормональную терапию по поводу первичного диагноза.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определенного по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали объективный ответ, частоту клинического ответа, общую выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения симптомов по конечной точке интенсивность боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки — длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82% запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определенного предела эффективности Хейбиттла-Пето (α = 0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение выживаемости без прогрессирования заболевания и клинически значимый эффект лечения.

Более детальная информация об эффективности приведена в таблице 3.

После дальнейшего наблюдения (среднее время — 45 месяцев) был проведен окончательный анализ ОВ на основании 310 случаев (60% рандомизированных пациентов). Разница в медианной ОВ составила 6,9 месяца между группой палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом и группой плацебо в комбинации с фулвестрантом; этот результат не был статистически значимым в соответствии с предварительно определенным (односторонним) уровнем значимости 0,0235. В группе плацебо в комбинации с фулвестрантом 15,5% рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинозависимой киназы как дальнейшее лечение после прогрессирования заболевания.

Результаты в отношении ВБП, оцениваемой исследователем, и окончательные данные по ОВ, полученные в исследовании PALOMA-3, представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты в отношении эффективности — исследование PALOMA-3 (по оценке исследователя, пациенты Intent-to-Treat).

ЧКО — частота клинического ответа; ДИ — доверительный интервал; N — количество пациентов; ОВ — объективный ответ.

Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.

*Не имеет статистической значимости.

† Одностороннее p-значение, полученное на основе логарифмического рангового критерия, со стратификацией по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.

Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и фулвестранта наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по показаниям стратификации и начальным характеристикам. Эффект был показательным среди женщин в пре/перименопаузе (СР 0,46 [95% ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (СР 0,52 [95% ДИ: 0,40; 0,66] ), а также у пациентов с метастазами во внутренние органы (СР 0,50 [95% ДИ: 0,38; 0,65]) и пациентов без метастазов во внутренние органы (СР 0,48 [95% ДИ: 0,33 ; 0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предшествующей терапии при наличии метастазов, при 0 (СР 0,59 [95% ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (СР 0,46 [95% ДИ: 0,32; 0 64]), 2 (СР 0,48 [95% ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линий (СР 0,59 [95% ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧПО), которые оценивали в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 4.

Таблица 4. Результаты исследования PALOMA-3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании (пациенты Intent-to-Treat).

N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; OО = объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1.1; ЧПО — время до первого ответа опухоли.

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и модуля для рака молочных желез EORTC QLQ-BR23. В общем 335 пациентов из группы применения палбоциклиба и фулвестранта и 166 пациентов из группы монотерапии фулвестрантом ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после начала.

Время до ухудшения было заранее установлено как время между начальным уровнем боли и первым возникновением увеличение ≥ 10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения фулвестрантом значительно задерживало время до ухудшения симптомов боли по сравнению с применением плацебо и фулвестранта (в среднем 8,0 месяцев по сравнению с 2,8 месяца, СР 0,64 [95% ДИ: 0,49; 0,85 ]; p <0,001).

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований препарата Ибранс во всех субпопуляциях педиатрических пациентов при лечении рака молочной железы (см. информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Фармакокинетику палбоциклиба оценивали у пациентов с солидными опухолями, в том числе с распространенным раком молочной железы, и у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Среднее значение Cmax палбоциклиба обычно достигается через 6–12 часов после перорального приёма. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального применения дозы 125 мг составляет 46%. При применении доз в диапазоне от 25 мг до 225 мг площадь под кривой (AUC) и Cmax росли в целом пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 суток после применения препарата один раз в сутки. При повторяющемся применении один раз в сутки палбоциклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2,4 (диапазон 1,5–4,2).

Влияние пищи

Абсорбция и экспозиция палбоциклиба при применении натощак были очень низкими примерно у 13% пациентов. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в этой небольшой подгруппе пациентов, но не приводил к клинически значимым изменениям экспозиции палбоциклиба у остальных пациентов.

По сравнению с применением палбоциклиба утром натощак, средние значения AUCinf и Cmax палбоциклиба увеличились на 21% и 38% при применении с пищей с высоким содержанием жира, на 12% и 27% при применении с пищей с низким содержанием жира и на 13% и 24% , если еду с умеренным содержанием жира принимали за 1 час до и через 2 часа после применения дозы палбоциклиба. Кроме того, прием пищи значительно снизил межсубъектную и внутрисубьектную вариабельность экспозиции палбоциклиба. На основании этих результатов, палбоциклиб следует применять во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляет ~ 85% независимо от концентрации препарата. Среднее значение индекса фракции неизмененного палбоциклиба (fu) в плазме крови человека in vivo повышалась инкрементально при ухудшении функции печени. Четкой зависимости между средним значением индекса фракции неизмененного палбоциклиба (fu) в плазме крови человека in vivo и ухудшением функции почек не установлено. In vitro поглощение палбоциклибу в гепатоцитах человека происходит главным образом посредством пассивной диффузии. Палбоциклиб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Биотрансформация

Исследования in vivo и in vitro продемонстрировали, что у человека палбоциклиб метаболизируется в печени. После перорального однократного применения [14C] палбоциклиба в дозе 125 мг у человека основными метаболическими путями палбоциклиба были окисление и сульфирование, а вспомогательными путями — ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб в плазме был основным циркулирующим веществом, котрое высвободилось из лекарственного средства.

Большая часть препарата была выведена в виде метаболитов. В кале основным метаболитом лекарственного средства был конъюгат сульфаминовой кислоты и палбоциклиба, на него приходилось 25,8% применённой дозы. Исследования in vitro с применением гепатоцитов человека, печеночных цитозольных и S9 фракций и рекомбинантных ферментов сульфотрансферазы (SULT) продемонстрировали, что в основном CYP3A и SULT2A1 принимают участие в метаболизме палбоциклиба.

Выведение

Среднее геометрическое воображаемого общего клиренса (CL/F) палбоциклиба составило 63 л/ч, и среднее геометрическое периода полувыведения из плазмы крови составляло 28,8 часа у пациентов с распространенным раком молочной железы. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, которые получили однократную перорально дозу [14C] палбоциклиба, в среднем 92% примененной радиоактивной дозы были выведены в течение 15 суток преимущественно с калом (74% дозы), 17% дозы — с мочой. Выведение неизмененного палбоциклиба с калом и мочой составило 2% и 7% от введенной дозы соответственно.

In vitro палбоциклиб не является ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6, не является индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Оценивание, проводимое in vitro, продемонстрировало, что палбоциклиб имеет низкий потенциал ингибирования активности транспортера органических анионов (OAT) 1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT) 2, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1, OATP1B3 и транспортных белков желчных солей (BSEP) в клинически значимых концентрациях.

Особые популяции.

Возраст, пол и масса тела

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у 183 пациентов с раком (50 мужчин и 133 женщины в возрасте от 22 до 89 лет и с массой тела в диапазоне от 38 до 123 кг) пол не влиял на экспозицию палбоциклиба, возраст и масса тела не имели клинически важного влияния на экспозицию палбоциклиба.

Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов в возрасте <18 лет не оценивалась.

Нарушение функции печени

Данные полученные в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с различными уровнями функции печени свидетельствуют о снижении экспозиции неизмененного палбоциклиба (неизмененный AUCinf) на 17% у субъектов с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлд-Пью) и повышение на 34% и 77% у субъектов с умеренным (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелым (класс С по Чайлд-Пью) нарушением функции печени, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Максимальное значение экспозиции неизмененного палбоциклиба (неизмененный Cmax) повышалось на 7%, 38% и 72% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции печени, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых у 40 пациентов был легкая степень нарушения функции печени по классификации Национального института рака (NCI) (общий билирубин ≤ верхней границы нормы и аспартатаминотрансфераза (АсАТ) > верхней границы нормы или общий билирубин > 1,0 до 1,5 верхней границы нормы и любой уровень АсАТ), легкая степень нарушения функции печени не влияет на фармакокинетику палбоциклиба.

Нарушение функции почек

Данные полученные в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с различными уровнями функции почек свидетельствуют о повышении общей экспозиции палбоциклиба (AUCinf) на 39%, 42% и 31% при легком (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 90 мл/мин), умеренном (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 60 мл/мин) и тяжелом (клиренс креатинина креатинина > 90 мл/мин). Максимальное значение экспозиции палбоциклиба (Cmax) повышалось на 17%, 12% и 15% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции почек, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых у 73 пациентов был легкая степень нарушения функции почек и у 29 пациентов была умеренная степень нарушения функции почек, легкая и умеренная степень нарушения функции почек не влияла на фармакокинетику палбоциклиба. Фармакокинетика палбоциклиба не исследовались у пациентов, нуждающихся в гемодиализе.

Этническая принадлежность

В исследовании фармакокинетики с участием здоровых добровольцев значение AUCinf и Cmax палбоциклиба после применения одной дозы внутрь были на 30% и 35% выше у добровольцев из Японии по сравнению с таковыми у добровольцев неазиатского происхождения. Однако данные наблюдения не воспроизводились закономерно в последующих исследованиях с участием пациентов из Японии и Азии с раком молочной железы при применении нескольких доз. Основываясь на анализе кумулятивной фармакокинетики, данных по безопасности и эффективности среди монголоидной и немонголоидных популяций, коррекция дозы для пациентов монголоидной расы не считается необходимой.

Безопасность и эффективность применения препарата Ибранс детям и подросткам (в возрасте <18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Ибранс показан для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), негативного по рецепторам эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местно распространенного или метастатического рака молочной железы:

• в комбинации с ингибитором ароматазы;
• в комбинации с фулвестрантом у женщин, которые предварительно получали эндокринную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»).

У женщин в пременопаузе и перименопаузе эндокринную терапию следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизингового гормона (ЛГРГ).

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Применение препаратов, содержащих зверобой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Палбоциклиб метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A и фермента сульфотрансферазы SULT2A1. In vivo палбоциклиб является слабым ингибитором CYP3A, активность которого изменяется во времени.

Влияние других препаратов на фармакокинетику палбоциклиба

Влияние ингибиторов CYP3A

Одновременное многократное применение дозы итраконазола 200 мг ежедневно и однократное применение 125 мг палбоциклиба повышает общую экспозицию (AUCinf) и максимальную концентрацию (Cmax) палбоциклиба примерно на 87% и 34% соответственно, по сравнению с однократным применением дозы препарата палбоциклиба 125 мг отдельно.

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A, в том числе с кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, лопинавиром/ ритонавиром, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом и грейпфрутами или грейпфрутовым соком (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

При применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется.

Влияние индукторов CYP3A

Одновременное применение многократных доз 600 мг рифампина и разовой дозы палбоциклиба 125 мг снижало показатели AUCinf и Cmax палбоциклиба на 85% и 70% соответственно по сравнению с монотерапией палбоциклибом в дозе 125 мг.

Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, в том числе с карбамазепином, ензалутамидом, фенитоином, рифампином и зверобоем продырявленным (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное многократное применение умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг и разовой дозы препарата Ибранс 125 мг снижало AUCinf и Cmax палбоциклиба примерно на 32% и 11% соответственно, по сравнению с однократным применением дозы препарата Ибранс 125 мг отдельно. При одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A коррекции дозы не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние лекарственных средств, которые снижают кислотность

При условии совместного применения после приема пищи (употребление умеренно жирной пищи) однократной дозы препарата Ибранс 125 мг и многократных доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола снижалось Cmax палбоциклиба на 41% и имело ограниченное влияние на AUCinf (снижение на 13%) по сравнению с однократным применением дозы Ибранс.

Совместное применение натощак однократной дозы препарата Ибранс и многократных доз ингибитора протонной помпы рабепразола натощак снижало AUCinf и Cmax на 62% и 80% соответственно по сравнению с однократным применением препарата Ибранс отдельно. Поэтому Ибранс следует принимать с пищевыми продуктами, лучше во время еды (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Учитывая меньшее воздействие на pH желудка антагонистов рецепторов H2 и местных антацидов, по сравнению с ингибиторами протонной помпы, ожидается, что влияние этих лекарственных средств на экспозицию палбоциклиба при условии применения после еды будет отсутствовать.

Влияние палбоциклибу на фармакокинетику других препаратов

Палбоциклиб является слабым времязависимым ингибитором CYP3A при условии приема ежедневной дозы 125 мг в равновесном состоянии. Одновременное многократное применение палбоциклиба и мидазолама повышало значение AUCinf и Cmax мидазолама на 61% и 37% соответственно, по сравнению с применением мидазолама отдельно.

Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку препарат Ибранс может повышать их экспозицию.

Возможны лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали отсутствие взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом при их совместном применении.

Влияние тамоксифена на экспозицию палбоциклиба

Данные исследования с участием здоровых добровольцев-мужчин показали, что экспозиция палбоциклиба при одновременном применении одной дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена была сопоставимой с полученной при монотерапии палбоциклибом.

Лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и фулвестрантом

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и фулвестрантом при одновременном применении этих лекарственных средств отсутствует.

Возможны лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и оральными контрацептивами

Исследования лекарственных взаимодействий палбоциклиба с оральными контрацептивами не проводились (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Исследования применения с транспортерами in vitro

На основе данных, полученных в in vitro исследованиях, ожидается, что палбоциклиб подавляет активность транспортеров P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Поэтому применение палбоциклиба с лекарственными средствами, которые являются субстратами P-gp (например с дигоксином, дабигатраном, колхицином) или BCRP (например с правастатином, розувастатином, сульфасалазином), может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции.

На основании данных in vitro, палбоциклиб может подавлять поглощение транспортеров органических катионов OCT1, а затем — увеличивать экспозицию лекарственных средств — субстратов этих транспортеров (например метформина).

Женщины в пре/перименопаузальном периоде

Овариальная абляция или угнетение агонистом ЛГРГ является обязательным условием для женщин в пре-/перименопаузальном периоде, которым назначено лечение препаратом Ибранс в комбинации с ингибитором ароматазы, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Исследования проводились только для комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом женщин в пре-/перименопаузальном периоде в сочетании с агонистом ЛГРГ.

Критическое висцеральное заболевание

Безопасность и эффективность применения палбоциклиба пациентам с критическим висцеральным заболеванием не исследовались (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гематологические нарушения

В случае развития нейтропении степени 3 или 4 рекомендуется временное прекращение применения препарата, снижение дозы или отсрочка начала цикла лечения. Следует осуществлять соответствующий контроль (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

Тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи ИБЛ и/или пневмонита могут возникать у пациентов, получающих препарат Ибранс в комбинации с эндокринной терапией.

В клинических исследованиях (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) у 1,4% пациентов, получавших Ибранс, были зарегистрированы ИБЛ/пневмонит любой степени тяжести, у 0,1% — 3 степени, а явлений 4 степени или летальных случаев не наблюдалось. Кроме того, случаи ИБЛ/пневмонита, в том числе летальные, были зарегистрированы в послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления симптомов со стороны легких, указывающих на ИБЛ/пневмонит (таких как гипоксия, кашель, одышка). Если у пациента появились новые или усилились уже существующие респираторные симптомы и подозревается развитие ИБЛ/пневмонита, следует немедленно приостановить применение препарата Ибранс и направить пациента на обследование. Пациентам с тяжелой ИБЛ или пневмонитом применения препарата Ибранс необходимо полностью прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфекции

Поскольку Ибранс оказывает миелосупрессивное действие, возможна склонность пациентов к развитию инфекций.

Сообщалось про более высокие уровни инфекций у пациентов, получавших Ибранс в рандомизированных клинических исследованиях, по сравнению с пациентами соответствующей группы сравнения. Инфекции 3 и 4 степени возникали соответственно у 5,6% и 0,9% пациентов, получавших Ибранс в любой комбинации (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо контролировать пациентов относительно возникновения симптомов инфекции и лечить в соответствии с рекомендациями (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Врачи должны информировать пациентов о необходимости немедленного сообщения о любых случаях лихорадки.

Нарушения функции печени

Поскольку данные отсутствуют, Ибранс следует применять с осторожностью пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Поскольку данные отсутствуют, Ибранс следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению токсичности препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A с палбоциклибом. Одновременное применение следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и риска. Если невозможно избежать одновременного применения препарата Ибранс с мощным ингибитором CYP3A, дозу препарата Ибранс следует снизить до 75 мг один раз в сутки. После отмены мощного ингибитора дозу препарата Ибранс следует увеличить (по окончании 3–5 периодов полураспада ингибитора) до той дозы, которую принимали до начала применения мощного ингибитора CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение индукторов CYP3A может привести к ослаблению действия палбоциклиба, а впоследствии — к потере эффективности. Поэтому следует избегать одновременного применения палбоциклиба с мощными индукторами CYP3A4. Корректировка дозы не требуется при применении палбоциклиба с умеренными индукторами CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины репродуктивного возраста или их партнеры

Женщины репродуктивного возраста или их партнеры-мужчины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при применении препарата Ибранс (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лактоза

Данное лекарственное средство содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Лечение препаратом Ибранс должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 125 мг палбоциклибу перорально 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующей 7-дневным перерывом (режим 3/1), чтобы создать полный цикл из 28 дней. Лечение препаратом Ибранс следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность терапии, или до появления его неприемлемого токсического действия.

При одновременном применении с палбоциклибом ингибитор ароматазы следует применять по схеме, указанной в инструкции по применению этого лекарственного средства. При лечении женщин в пре- или перименопаузальном периоде комбинированную терапию палбоциклибом и ингибитором ароматазы следует всегда сочетать с агонистом ЛГРГ (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении с палбоциклибом рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг внутримышечно, которую применяют в 1-й, 15-й и 29-й день лечения, а затем — 1 раз в месяц. Для получения более детальной информации см. инструкцию по применению фулвестранта. Женщинам в пре-/перименопаузальном периоде перед началом и во время комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом, следует применять агонисты ЛГРГ в соответствии с локальными стандартами клинической практики.

Пациентам следует рекомендовать принимать дозу препарата Ибранс примерно в одно и то же время каждый день. Если у пациента возникла рвота или он пропустил дозу, дополнительную дозу принимать не нужно. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время.

Изменение дозы

Рекомендуется менять дозировку препарата Ибранс учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости.

Лечение некоторых побочных реакций может потребовать временного приостановления терапии/отсрочки применения дозы и/или снижения дозы препарата или окончательного прекращения приема препарата в соответствии со схемами снижение дозы, приведенными в таблицах 5, 6 и 7 (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Таблица 5. Рекомендуемая модификация дозы препарата Ибранс в случае возникновения побочных реакций.

*Если необходимо дальнейшее снижение дозы (ниже 75 мг/сут), лечение следует прекратить.

До начала лечения препаратом Ибранс и в начале каждого цикла, а также на 15-й день первых 2 циклов и в случае клинической необходимости необходимо проводить общий анализ крови.

Пациентам, у которых наблюдается нейтропения максимум степени 1 или 2 в течение первых 6 циклов, следует проводить общий анализ крови для последующих циклов каждые 3 месяца, перед началом цикла или в случае клинической необходимости.

Рекомендуется применять препарат Ибранс, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥1000/мм 3 и тромбоцитов ≥50000/мм 3.

Таблица 6. Модификация дозы препарата Ибранс и лечения. Гематологическая токсичность.

Определение степени в соответствии с CTCAE 4.0.

АКН — абсолютное количество нейтрофилов; CTCAE — Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций; НГН — нижняя граница нормы.

a Касается всех гематологических побочных реакций, кроме лимфопении (если она не связана с клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями).

b АКН: степень 1: АКН <НГН — 1500/мм 3; ступень 2: АКН 1000 — <1500/мм 3; степень 3: АКН 500 — <1000/мм 3; степень 4: АКН <500/мм 3.

Таблица 7. Модификация дозы препарата Ибранс и лечения. Негематологическая токсичность.

Определение степени в соответствии с CTCAE 4.0.

CTCAE = Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций.

Пациентам с тяжелыми формами интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита применение препарата Ибранс следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Пожилым пациентам (в возрасте старше 65 лет) коррекция дозы препарата Ибранс не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Ибранс не нужна. Пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) рекомендуется применять дозу 75 мг 1 раз в день по схеме 3/1 (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (клиренс креатинина [CrCl] ≥ 15 мл/мин) коррекция дозы препарата Ибранс не нужна. Данных для предоставления рекомендаций по коррекции дозы препарата пациентам, которым требуется гемодиализ, недостаточно (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Ибранс предназначен для перорального применения. Препарат следует принимать с пищей, желательно с той, которая обеспечила бы устойчивую экспозицию палбоциклиба (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует избегать приема палбоциклиба с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Капсулы Ибранс следует глотать целиком (не разжевывая, не ломая и не открывая их перед проглатыванием). Не следует принимать капсулы, если они сломаны, треснувшие или имеют другие повреждения.

Краткий обзор профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Ибранс основывается на объединенных данных, полученных от 872 пациентов, получавших палбоциклиб в сочетании с гормональной терапией (N = 527 в комбинации с летрозолом и N = 345 в комбинации с фулвестрантом) в рандомизированных клинических исследованиях при HR-положительном, HER2-негативном распространенном или метастатическом раке молочной железы.

Наиболее распространенные побочные реакции (≥20%) любой степени, которые были зарегистрированы у пациентов, принимавших палбоциклиб в рандомизированных клинических исследованиях, включали нейтропению, инфекции, лейкопению, повышенную утомляемость, тошноту, стоматит, анемию, диарею, алопецию и тромбоцитопению. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥2%) 3 степени или выше при применении палбоциклиба были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, увеличение уровня аспартатаминотрансферазы (АсАТ), повышенная утомляемость и увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ).

Снижение или модификация дозы вследствие возникновения каких-либо побочных реакций были необходимы 38,4% пациентов, получавших Ибранс в рандомизированных клинических исследованиях независимо от комбинации.

Применение препарата было окончательно прекращено вследствие возникновения побочных реакций у 5,2% пациентов, получавших Ибранс в рандомизированных клинических исследованиях независимо от комбинации.

Табличный обзор побочных реакций

В таблице 8 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе 3 рандомизированных исследований. Медиана продолжительности лечения палбоциклибом по данным сводного набора данных на момент проведения окончательного анализа общей выживаемости (ОВ) составляла 14,8 месяца.

В таблице 9 приведены отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались в ходе 3 рандомизированных исследований.

Побочные реакции приводятся по классу системы органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10) и нечасто (>1/1000, <1/100).

Таблица 8. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе 3 рандомизированных исследований (N = 872).

АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ИБЛ — интерстициальная болезнь легких; N (n) — количество пациентов; Н/П — не применяется.

* Побочная реакция на лекарственное средство (ПРЛ), зарегистрированная в послерегистрационный период.

a Указаны предпочтительные сроки (ПС) для явлений в соответствии с MedDRA 17.1.

b Все ПС, относящиеся к классу системы органов: инфекции и инвазии.

c В т.ч.: нейтропения, сниженное количество нейтрофилов.

d В т.ч.: лейкопения, сниженное количество лейкоцитов.

е В т.ч .: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита.

f В т.ч .: тромбоцитопения, сниженное количество тромбоцитов.

g В т.ч.: стоматит, хейлит, глоссит, глосодения, язвы в ротовой полости, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости, орофаренгиальний дискомфорт, орофаренгиальная боль, стоматит.

h В т.ч.: сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь с зудом, эритематозная сыпь, папулёзная сыпь, дерматит, угревой дерматит, токсичные кожные высыпания.

I Случаи ИБЛ/пневмонита включают любые зарегистрированные сообщения, указанные предпочтительными сроками словаря MedDRA по стандартизированному запросу «интерстициальная болезнь легких» (узкий поиск).

Таблица 9. Отклонение лабораторных показателей, которые наблюдались в ходе 3 рандомизированных исследований (N = 872).

АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; N — количество пациентов; Н/п — не применимо.

Примечание: степень тяжести отклонения определена в соответствии со шкалой CTCAE 4.0. Национального института рака США (NCI).

Летрозол или фулвестрант.

Описание отдельных побочных реакций.

В целом о нейтропении любой степени сообщалось у 716 (82,1%) пациентов, получавших Ибранс независимо от комбинации, про нейтропению 3 степени сообщалось у 500 (57,3%) пациентов и про нейтропению 4 степени сообщалось у 97 (11, 1%) больных (см. таблицу 8).

В 3 рандомизированных клинических исследованиях медиана времени до первого эпизода нейтропении любой степени составляла 15 дней (13–317), медиана продолжительности нейтропении 3 степени и выше — 7 дней.

Про возникновение фебрильной нейтропении сообщалось у 0,9% пациентов, получавших Ибранс в сочетании с фулвестрантом, и у 1,7% пациентов, получавших палбоциклиб в комбинации с летрозолом.

Про возникновение фебрильной нейтропении сообщалось у 2% пациентов, получавших Ибранс течение всей клинической программы.

Сообщения про подозреваемые побочные реакции.

Сообщения про подозреваемые побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Врачам следует отчитываться про любые подозреваемые побочные реакции в соответствии с требованиями законодательства.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре ниже 30 °С.

По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчеленд ГмбХ/

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.