Цисплатина Аккорд концентрат для раствора для инфузий 1 мг/мл флакон 10 мл №1

действующее вещество: cisplatin;

1 флакон содержит 10 мг или 25 мг, или 50 мг, или 100 мг цисплатина (1 мг/мл);

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код ATС L01XA01.

Фармакодинамика.

Цисплатин обладает биохимическими свойствами, подобными бифункциональным алкилирующим агентам. Он ингибирует синтез ДНК путем формирования перекрестных связей (сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также угнетаются, но в меньшей степени.

Хотя противоопухолевое действие цисплатина связано преимущественно с ингибированием синтеза ДНК, другие механизмы, включая повышение иммуногенности опухолей, могут быть вовлечены в его антинеопластическое действие. Цисплатин также обладает иммуносупрессивными, антимикробными свойствами и повышает чувствительность к облучению.

Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Цисплатин хорошо поглощается почками, печенью и кишечником. Более 90% соединений, содержащих платину и остающихся в крови, связывается (возможно необратимо) с белками плазмы крови.

Степень проникновения в ликвор является низкой, хотя значительное количество цисплатина может быть обнаружено во внутримозговых опухолях.

Распределение

Выведение общей платины из плазмы крови является быстрым в течение первых четырех часов после внутривенного введения, но затем более медленное течение, учитывая ковалентность связей с белками плазмы крови. Уровни свободной платины снижаются с периодом полувыведения в течении 20 мин — 1 ч в зависимости от скорости инфузии.

Выведение

Выведение свободного вещества и различных платинсодержащих продуктов биотрансформации происходит с мочой. Около 15–25% введенной платины быстро выводится из организма в первые 2–4 часа после применения цисплатина. Такое раннее выведение главным образом касается преимущественно свободного цисплатина. В первые 24 ч после применения выводится 20–80% цисплатина, а остаток представляет собой вещество, связанное с тканями или белками плазмы крови.

• Распространенный или метастатический рак яичка;
• распространенный или метастатический рак яичника;
• распространенный или метастатический рак мочевого пузыря;
• распространенный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи;
• распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких;
• распространенный или метастатический мелкоклеточный рак легких;
• лечение цервикальных опухолей в сочетании с лучевой терапией.

Цисплатин можно применять в качестве монотерапии, а также в комбинированной терапии.

Препарат применяют для лечения взрослых и детей.

• Гиперчувствительность к цисплатину или любому компоненту препарата. Цисплатин может вызывать аллергические реакции у некоторых пациентов. Его применение противопоказано пациентам с аллергическими реакциями на цисплатин или другие препараты, содержащие платину, или на любой компонент препарата в анамнезе.
• Цисплатин вызывает кумулятивную нефротоксичность, поэтому он противопоказан пациентам с нарушениями почечной функции в анамнезе.
• Было также показано, что цисплатин обладает также кумулятивной нейротоксичностью (в том числе ототоксичностью), и не следует применять пациентам с нарушениями слуха в анамнезе. Цисплатин также противопоказан пациентам с миелосупрессией и дегидратацией.
• Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки и проведение профилактической терапии фенитоином.

Лечение цисплатином должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога только в специализированных подразделениях в условиях, позволяющих осуществлять надлежащий мониторинг и наблюдение. Для контроля анафилактических реакций необходимо наличие соответствующего реанимационного оборудования.

Цисплатин реагирует с алюминием с образованием чёрного платинового осадка. Следует избегать использования всех алюминийсодержащих систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров и шприцев.

Раствор для инфузий не смешивать с другими лекарственными средствами или вспомогательными веществами.

Надлежащий контроль и управление лечением и его осложнениями возможны только при наличии адекватного диагноза и четких схем лечения.

Нефротоксичность

Цисплатин вызывает тяжелые кумулятивные нефротоксические эффекты, которые могут потенцировать применение аминогликозидов. Перед началом лечения цисплатином, а также перед каждым последующим курсом терапии следует проводить мониторинг уровня креатинина плазмы крови, мочевины плазмы крови, клиренс креатинина, а также уровней магния, натрия, калия и кальция. Цисплатин не следует применять чаще 1 раза в каждые 3–4 недели. Диурез 100 мл/ч или более должен минимизировать нефротоксическое действие цисплатина. Надлежащий диурез может быть обеспечен с помощью предварительной гидратации путем введения 2 л соответствующего раствора или аналогичной гидратации после введения цисплатина (рекомендуется введение раствора в объеме 2500 мл/м² в течение 24 часов). Если активной гидратации недостаточно для поддержания надлежащего диуреза, могут быть назначены осмотические диуретики (например маннитол).

Нейропатия

Сообщалось о случаях тяжелой нейропатии. Эти случаи нейропатии могут быть необратимыми и могут проявляться в виде парестезии, арефлексии, потери проприоцептивной чувствительности и вибраций. Сообщалось также о случаях потери двигательной функции. Неврологическое обследование пациентов следует проводить на регулярной основе.

Нейротоксичность, как известно, кумулятивна.

Перед началом каждого курса лечения следует убедиться в отсутствии симптомов периферической нейропатии.

Ототоксичность

Ототоксичность наблюдалась у 31% пациентов, применявших разовую дозу цисплатина 50 мг/м2; и проявлялась шумом в ушах и/или ухудшением слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). В некоторых случаях может наблюдаться нарушение слуха в речевом диапазоне. Ототоксический эффект может быть более выраженным у детей, получающих лечение цисплатином. Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и имеет большую частоту и тяжесть при повторном введении препарата, но в редких случаях сообщали о развитии глухоты после первого введения цисплатина. Предыдущее или одновременное облучение зоны черепа увеличивает риск ототоксических осложнений, что может быть связано с пиком концентрации цисплатина в плазме крови. Не установлено, является ли ототоксичность, индуцированная цисплатином, обратимой. Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого последующего курса терапии необходимо снимать аудиограмму. Также сообщали о вестибулярной токсичности (см. раздел «Побочные реакции»).

Аллергические реакции

При применении цисплатина отмечали анафилактические реакции. Эти реакции могут иметь место в течение нескольких минут после введения у пациентов, ранее применявших цисплатин, их можно контролировать с помощью адреналина, глюкокортикоидов и антигистаминных препаратов.

Как и при применении других платинсодержащих лекарственных средств могут возникать реакции гиперчувствительности, в большинстве случаев в течение перфузии. Они требуют прекращения перфузии и проведения соответствующего симптоматического лечения. Сообщалось о перекрестных реакциях, иногда летальных, со всеми соединениями платины (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Функция печени и формула крови

Следует регулярно контролировать формулу крови и функцию печени.

Возможность канцерогенного воздействия

В единичных случаях у людей возникновение острой лейкемии совпадало по времени с применением цисплатина; эти случаи обычно были связаны с применением других лейкемогенных средств.

Цисплатин представляет собой бактериальный мутаген и влечет за собой хромосомные аберрации в культурах животных клеток. Канцерогенность возможна, но до сих пор не была продемонстрирована. Цисплатин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое влияние на мышей.

Реакции в месте введения

При введении цисплатина могут возникать реакции в месте введения. Учитывая возможность экстравазации, при введении препарата следует внимательно наблюдать место инфузии относительно возможной инфильтрации. Специфическая терапия в случае возникновения реакций экстравазации в настоящее время неизвестна.

Предостережения

Это цитостатическое средство имеет более выраженную токсичность, чем обычные средства противоопухолевой химиотерапии.

Почечная токсичность, прежде всего кумулятивная, тяжелая и требует особых мер предосторожности при введении препарата (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Тошнота и рвота могут быть интенсивными и нуждаться в соответствующем лечении антиэметичными средствами. Следует тщательно контролировать состояние пациента в отношении ототоксичности, миелосупрессии и анафилактических реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Приготовление раствора для внутривенного введения

Предостережения

Как и в случае с другими потенциально токсичными средствами, при работе с раствором цисплатина необходимо соблюдать меры безопасности. При случайном воздействии средства возможно поражение кожи. Рекомендуется одевать защитные перчатки. При попадании раствора цисплатина на кожу или слизистые оболочки следует тщательно промыть кожу или слизистые оболочки водой с мылом.

Рекомендуется соблюдать процедуры, необходимые для обращения и утилизации цитостатических веществ.

Перед введением раствора пациенту следует проверить прозрачность и отсутствие механических включений.

Вспомогательные вещества

Пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету, следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства, поскольку оно содержит:

флакон 10 мг/10 мл — 1,52 ммоль (35 мг)/дозу натрия; флакон 25 мг/25 мл — 3,80 ммоль (87,5 мг)/дозу натрия; флакон 50 мг/50 мл — 7,60 ммоль (175 мг)/дозу натрия; флакон 100 мг/100 мл — 15,21 ммоль (350 мг)/дозу натрия.

Дозирование

Взрослые пациенты и дети

Дозы цисплатина следует определять в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции на терапию, а также учитывая, необходимо ли применять цисплатин в виде монотерапии или как составляющую комбинированной химиотерапии. Нижеследующие дозы рекомендованы как для взрослых, так и для детей.

При монотерапии рекомендованы следующие схемы лечения:

• однократное введение дозы 50–120 мг/м2 поверхности тела каждые 3–4 недели;
• ежедневное введение доз 15–20 мг/м2 поверхности тела в течение 5 дней с повторением курсов каждые 3–4 недели.

При комбинированной терапии дозы должны быть ниже. Обычно цисплатин следует назначать в дозе 20 мг/м2 поверхности тела или больше каждые 3–4 недели.

Для лечения цервикальных опухолей цисплатин необходимо применять в сочетании с лучевой терапией. Обычно цисплатин следует назначать в дозе 40 мг/м2 поверхности тела еженедельно в течение 6 недель.

Начинать следующий курс лечения можно только после комплексной оценки состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии нарушений функции почек или угнетении функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать (см. раздел «Противопоказания»).

Раствор для инфузий, приготовленный в соответствии с инструкциями, приведенными в разделе «Особые меры предосторожности», можно вводить только путем внутривенной капельной инфузии в течение 6–8 часов.

В течение 2–12 часов до введения препарата и не менее 6 часов после окончания инфузии цисплатина следует проводить адекватную гидратацию организма. Она необходима для поддержания достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатина. Гидратация у взрослых осуществляется путем внутривенного вливания 0,9% раствора хлорида натрия или смеси 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1:1.

Гидратация до лечения цисплатином: внутривенная инфузия одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/ч в течение 6–12 часов с общим объемом не менее 1 л.

Гидратация после введения препарата: внутривенная инфузия еще 2 л одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/ч в течение 6–12 часов.

Если после гидратации мочеотделения менее 100–200 мл/ч, может потребоваться форсированный диурез. Для этого пациенту внутривенно следует ввести 37,5 г маннитола (375 мл 10% раствора) или применять диуретики (при нормальной функции почек).

Манитол или диуретики также следует назначать в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг/м2 поверхности тела.

Пациенты должны принимать большое количество жидкости в течение 24 ч после введения цисплатина для обеспечения достаточного мочеотделения.

Способ применения

Стерильный концентрат Цисплатина Аккорд 1 мг/мл следует разводить до введения. Инструкции по разведению препарата перед применением см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Разбавленный раствор следует вводить только путем внутривенной капельной инфузии. При введении необходимо избегать использования любых устройств, содержащих алюминий, которые могут контактировать с цисплатином (системы для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев).

У детей перед началом следующего курса лечения главные показатели (креатинин плазмы крови, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) должны возвращаться в соответствующие возрастные нормы.

Побочными явлениями при применении цисплатина, о которых сообщалось чаще всего (>10% случаев), были: гематологические (лейкопения, тромбоцитопения и анемия), желудочно-кишечные (анорексия, тошнота, рвота и диарея), расстройства слуха (нарушения слуха), (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадка.

У около 1/3 пациентов, получавших цисплатин в виде монотерапии, сообщали о серьезном ототоксическом действии, влиянии на почки, костный мозг; эти эффекты в целом являются дозозависимыми и кумулятивными. У детей ототоксичность может быть более тяжелой.

При оценке побочных действий были использованы следующие критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до ≤1/100), редко (от ≥1/10000 до ≤1/1000), очень редко (≤1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Часто — сепсис; частота неизвестна — инфекцияа.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — угнетение функции костного мозга, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; частота неизвестна — Кумбс–положительная гемолитическая анемия.

Доброкачественные, злокачественные, неспецифические опухоли

Редко — острая лейкемия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — анафилактоидные реакцииb.

Со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна — повышение уровня амилазы в плазме крови, неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма

Очень часто — гипонатриемия; нечасто — гипомагниемия; частота неизвестна — дегидратация, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипокальциемия, тетания.

Со стороны нервной системы

Редко — судороги, периферическая нейропатия, лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии; частота неизвестна — цереброваскулярное осложнение, геморрагический инсульт, ишемический инсульт, потеря вкуса, церебральный артериит, симптом Лермитта, миелопатия, автономная нейропатия.

Со стороны органов зрения

Частота неизвестна — нечеткость зрения, нарушение цветовосприятия, корковая слепота, ретробульбарный неврит, отек диска зрительного нерва, пигментация сетчатки.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто — ототоксичность; частота неизвестна — шум в ушах, глухота.

Со стороны сердца

Часто — аритмия, брадикардия, тахикардия; редко — инфаркт миокарда; очень редко — остановка сердца; частота неизвестна — нарушение сердечной деятельности.

Со стороны сосудов

Часто — венозная тромбоэмболия; частота неизвестна — тромботическая микроангиопатия (гемолитический уремический синдром); феномен Рейно.

Со стороны пищеварительного тракта

Редко — стоматит; частота неизвестна — рвота, тошнота, анорексия, икота, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы

Частота неизвестна — повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина крови.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна — легочная эмболия.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Частота неизвестна — сыпь, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Частота неизвестна — спазм в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Частота неизвестна — острая почечная недостаточность, почечная недостаточностьс, нарушение функции почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто — нарушение сперматогенеза.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Частота неизвестна — лихорадка, астения, недомогание, экстравазация в месте инъекцииd.

a — осложнения инфекции были летальными у некоторых пациентов;

b — симптомы анафилактоидной реакции, такие как отек лица, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия и артериальная гипотензия будут включены в скобки для анафилактоидной реакции в перечне частоты побочных реакций, указанном выше;

c — повышение уровня азота мочевины крови, креатинина, мочевой кислоты в плазме крови и/или снижение клиренса креатинина относятся к почечной недостаточности;

d — локальная токсичность для мягких тканей, включая целлюлит, фиброз и некроз (часто), боль (часто), отек (часто) и эритема (часто) являются результатом экстравазации.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать. Не замораживать.

Флакон из коричневого стекла, укупоренный пробкой из хлорбутилового каучука с фторполимерным покрытием и алюминиевым колпачком; 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту.

Аккорд Хелскеа Лимитед/Accord Healthcare Limited.