Оверин (INN — криданимод) — иммуностимулирующее средство, содержащее в качестве действующего вещества оксодигидроакридинилацетат натрия, применяется прежде всего для лечения и профилактики различных вирусных инфекций. Криданимод является низкомолекулярным индуктором интерферона (Kovalenko A.L. et al., 2000). Антивирусная и иммуномодулирующая терапия остро необходимы в профилактике тех вирусных инфекций, которые невозможно контролировать посредством вакцинации (De Clercq E. 2013). Имеются данные о клинической пользе включения иммуномодуляторов в комплексную терапию инфекционного мононуклеоза (Gordeets A.V. et al., 2011). Противовирусная эффективность Оверина прежде всего обусловлена его способностью индуцировать выработку интерферона, а также оказывать губительное действие на РНК- и ДНК-содержащие вирусы. Оверин перспективен в этом плане в отношении профилактики ОРВИ, цитомегаловирусной инфекции, инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и др. Он обладает также противовоспалительным эффектом и антипролиферативным действием, так как криданимод способен активировать натуральные киллеры при онкологических заболеваниях (Kovalenko A.L. et al., 2000). Оверин активирует иммунокомпетентные клетки, нормализует баланс между их субпопуляциями.
Противовирусная активность криданимода активно изучается, начиная с 1970-х годов, с момента его открытия в 1976 г. (Kramer M.J. et al., 1976; Taylor J.L. et al., 1980). По химическому строению криданимод — это производное акридинуксусной кислоты (Kovalenko A.L. et al., 2000).

Роль интерферона в иммунной системе

Интерферон является наиболее важным медиатором естественного иммунитета, что предполагает применение индукторов интерферона в качестве терапевтических и профилактических лекарственных средств.
Интерфероны представляют собой семейство гликопептидов, которые делятся на тип I и тип II. Тип I интерферонов это так называемые альфа- и бета-интерфероны, они продуцируются лимфоцитами, нормальными киллерами, эндотелием. Цитокины семейства интерферонов I типа играют основную роль в выявлении противовирусных, но также и антибактериальных эффекторных функций. Тип II интерферонов представляет собой гамма-интерферон, который выделяется активированными Т-хелперами и нормальными киллерами. Именно ему приписывают антипролиферативный эффект и способность регулировать иммунный ответ организма.
Интерфероны обладают широким спектром иммунных эффектов, затрагивающих по сути все основные звенья иммунного ответа. Это прежде всего противовирусный и антибактериальный эффект. Также к эффектам интерферона относятся иммуномодулирующий и антипролиферативный (Stewart W.E.,1979). Также доказано, что под воздействием интерферонов в клетках происходит активация генов, участвующих в ответе на внедрение вируса (de Veer M.J. et al., 2001). Продукты этих генов обладают множеством противовирусных эффектов, которые пересекаются и усиливают друг друга, в настоящее время они еще не до конца понятны и подлежат дальнейшему детальному изучению (Schoggins J.W., Rice C.M., 2011).
Противовирусный эффект реализуется посредством разрушения РНК вируса. Также большую роль играет угнетение синтеза матричной РНК, что приводит к нарушению синтеза вирусных оболочечных белков. Противоопухолевый эффект реализуется прежде всего за счет активации цитотоксических клеток и модуляции продукции антител. Под воздействием интерферонов происходит угнетение образования опухолевых клеточных белков, РНК и факторов роста, замедление деления клеток новообразования. Показано, что интерфероны угнетают процесс сосудообразования в опухоли. Имеют значение и другие механизмы, вплоть до модуляции чувствительности к цитостатической терапии.
Иммуномодулирующий эффект интерферонов связывают с повышением экспрессии HLA-антигенов, активацией эффекторных цитотоксических клеток и регуляцией чувствительности клеток к цитокинам.
Антибактериальный эффект интерферонов объясняется их способностью изменять состав ферментов и вызывать нарушение метаболизма в бактериальной клетке и таким образом приводить к ее разрушению (Дранник Г.Н., 2003). Интерфероны обладают очень высокой биологической активностью. Наличие широкого спектра иммунных эффектов интерферона натолкнуло ученых на поиски возможностей индуцировать его образование для таргетного использования в лечении инфекционных заболеваний, состояний иммуносупрессии и в онкологии.

Поиск препаратов, способных индуцировать выработку эндогенного интерферона

Вскоре после открытия в 1957 г. интерферона I типа А. Исааком (Isaacs A.) и Дж. Линденманном (Lindenmann J.) (Isaacs A., Lindenmann J., 1957) многочисленные группы ученых попытались определить механизмы его индукции. Ранее уже было отмечено, что препараты нуклеиновых кислот, полученные из вирусов или ферментных препаратов, способны вызывать сильные ответы интерферона I типа.
В начале 1970-х годов несколько групп пытались разработать низкомолекулярные соединения с пероральной биодоступностью, которые могли бы инициировать ответы интерферона I типа, блокируя тем самым репликацию вируса. В ходе этих исследований первым из описанных низкомолекулярных соединений было трициклическое соединение тилорон (2,7-бис (2-диэтиламино)этокси) флуорен-9-он), которое проявляло широкий спектр противовирусной активности против многих вирусов (Krueger R.E., Mayer G.D., 1970). Однако, хотя большинство этих низкомолекулярных соединений показали отличную индукцию интерферона I типа и противовирусную активность у грызунов (Kramer M.J. et al., 1976; Taylor J.L. et al., 1980a, J.L. еt al., 1980b), эти многообещающие результаты не подтвердились в исследованиях как in vitro на человеческих клетках, так и in vivo у людей. Тилорон, например, не выявил индукции интерферона I типа в организме человека как при системном, так и при местном введении (Kaufman H.E. et al., 1971). Впоследствии сообщалось, что разнородные гетероциклические соединения индуцируют интерфероны I типа, включая различные производные хинолина, антрахинона и акридина. Так, после продолжительного исследовательского поиска молекулой, которая даже превзошла большинство этих соединений по противовирусной активности, стал криданимод (оксодигидроакридинилацетат натрия, химическое название, принятое на тот момент в западных странах, где проводились исследования, 10-карбоксиметил-9-акриданон), выявленный Е. Grunberg с коллегами в 1976 г. (Kramer M.J. et al., 1976).
Впоследствии в исследованиях на грызунах (в качестве моделей были взяты мыши и хомячки) было показано, что криданимод обладает мощной противовирусной активностью, и это в основном можно объяснить его способностью индуцировать выработку интерферона I типа (Taylor J.L. еt al., 1980; Kramer M.J. et al., 1981; Storch E., Kirchner H., 1982). Также криданимод продемонстрировал свою способность индуцировать выработку интерферона in vitro в культурах клеток мышиных макрофагов (Brehm G. еt al., 1986) и на линиях Т-клеток мышей (Storch E. еt al., 1986).
В те же годы исследования криданимода были практически прекращены. Тем не менее в настоящее время криданимод широко распространен и применяется в странах постсоветского пространства в качестве иммуномодулирующей и противовирусной терапии, в том числе в отношении вируса гепатита B, гепатита C, ВИЧ и вируса простого герпеса (Silin et al., 2009).

Криданимод в исследованиях

Криданимод (химические название: оксодигидроакридинилацетат натрия; 9-оксо-10(9H)-акридинуксусная кислота (натриевая соль); или 10-карбоксиметил-9-акриданон) — низкомолекулярный индуктор интерферона, подтвердивший свой мощный эффект в ряде исследований (Inglot A.D. еt al., 1985).
В исследовании in vitro на культурах макрофагов, полученных из мышиного костного мозга, была продемонстрирована индукция интерферона криданимодом. Данный препарат индуцировал высокие титры интерферона в культурах лейкоцитов мыши. Клетки тимоцитов, лимфатических узлов, селезенки и перитонеального экссудата реагировали на обработку криданимодом продукцией интерферона. Чистые макрофаги, полученные из костного мозга, были наиболее эффективными продуцентами индуцированного криданимодом интерферона. Было установлено, что криданимод является первым низкомолекулярным соединением, которое индуцирует in vitro титры интерферона, практически такие же высокие, как полученные после воздействия вируса ньюкаслской болезни, который является одним из наиболее мощных индукторов интерферона (Storch E., Kirchner H., 1982).
В исследовании in vivo на грызунах (в качестве подопытных животных были взяты мыши и хомячки) изучалась эффективность применения криданимода при заражении вирусом японского энцефалита. Опираясь на описанную способность криданимода повышать титры интерферона in vitro была поставлена задача изучить терапевтический эффект данного вещества при заражении грызунов тяжелой вирусной инфекцией. Согласно полученным данным, низкомолекулярный химический индуктор интерферона, криданимод, эффективно предотвращал летальный исход, вызванный вирусом японского энцефалита, введенный периферически мышам-отъемышам и детенышам хомяков. Заметное снижение летального исхода наблюдалось у мышей даже при однократном введении данного препарата внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно животным, зараженным внутрибрюшинно вирусом японского энцефалита. Степень защиты зависела от дозы и времени введения криданимода в зависимости от заражения вирусом: все хомяки, получавшие данный препарат в тот же день, что и вирус японского энцефалита, выжили, вероятность выживаемости снижалась (хотя и оставалась значительно выше, чем в контрольной группе, не получавшей криданимод) при задержке введения препарата. Вирусемия, важная характеристика патогенеза естественной инфекции вирусом японского энцефалита, была снижена почти в 10 000 раз у хомяков, получавших криданимод. Таким образом, в экспериментальных животных моделях, разработанных для этих исследований, криданимод оказывал выраженный терапевтический и профилактический эффект против вируса японского энцефалита (Taylor J.L. et al., 1980). В эксперименте были получены данные, что криданимод является ингибитором фосфодиэстеразы (Römer W., Schulze W., 1983).
В другом исследовании изучалось влияние криданимода при пероральном введении в различных концентрациях (400, 600 и 800 мг/кг) на изменения циклического АМФ в отношении продукции интерферона у самцов гибридных мышей ABD2F1. Максимальные титры интерферона регистрировали после введения дозы 800 мг/кг. Измерение внутриклеточных концентраций циклического АМФ в тимусе и селезенке показало дозозависимое повышение концентрации данного вещества под действием криданимода. Таким образом увеличение продукции интерферонов было пропорциональным повышению внутриклеточной концентрации цАМФ. Препарат действовал как ингибитор цАМФ-фосфодиэстеразы (Römer W. et al., 1986).
В исследовании in vitro также выявлено мембраноактивное действие криданимода. Было продемонстрировано стабилизирующее действие данного препарата на мембраны эритроцитов человека при воздействии на них гипотоническим раствором (Piasecki E. et al., 1985).

Заключение

Оверин — низкомолекулярный индуктор интерферона, обладающий противовирусной активностью в отношении широкого спектра вирусов. Данный препарат обладает способностью активировать стволовые клетки костного мозга, усиливать активность иммунокомпетентных клеток (в том числе макрофагов и нормальных киллеров, а также полиморфноядерных лейкоцитов). Оверин может применяться в комплексной терапии вызванных ДНК- и РНК-вирусами заболеваний. Показана эффективность его профилактического применения при инфекционных заболеваниях. Способность Оверина снижать выработку фактора некроза опухолей нашла свое клиническое применение в терапии сепсиса и ВИЧ-инфекции. Применение Оверина эффективно в случаях угнетения иммунитета (в том числе под воздействием радиационного облучения). Рекомендуется включение Оверина в схемы лечения рассеянного склероза. Благодаря своему противоопухолевому эффекту данный препарат может включаться в комплексные схемы лечения онкологических заболеваний.

Аналоги Оверин®