Праксбайнд® раствор для инъекций и инфузий 2,5 г/мл флакон 50 мл №2

действующее вещество: идаруцизумаб;

1 мл раствора для инъекций/инфузий содержит 50 мг идаруцизумаба;

1 флакон (50 мл) содержит 2,5 г идаруцизумаба;

вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат; кислота уксусная; сорбит; полисорбат 20; вода для инъекций.

Раствор для инъекций/инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или слегка желтоватого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.

Антидоты. Код АТС V03A B37.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Идаруцизумаб является специфическим антидотом дабигатрана. Он представляет собой фрагмент моноклональных антител человека (Fab), который связывается с дабигатраном с очень высоким сродством, примерно в 300 раз выше, чем связующее сродство дабигатрана до тромбина. Для комплекса идаруцизумаб-дабигатран характерны быстрая реакция и очень медленный распад, результатом которого является образование очень стабильного комплекса. Идаруцизумаб сильно и специфически связывается с дабигатран и его метаболитами и нейтрализует их антикоагулянтный эффект.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследуемая популяция пациентов включала здоровых добровольцев и пациентов с особыми характеристиками, такими как возраст, масса тела, раса, пол и наличие нарушения функции почек. Во время этих исследований диапазон доз идаруцизумаба составлял от 20 мг до 8 г, а время проведения инфузии — от 5 минут до 1 часа.

Характерные значения фармакокинетических и фармакодинамических параметров были установлены у здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, принимавших 5 г идаруцизумаба.

В исследовании по лечению взрослых пациентов при угрозе неконтролируемых или опасных для жизни эпизодов кровотечения (группа A) на фоне применения дабигатрана или в случае возникновения необходимости неотложной операции или экстренных манипуляций (группа B) первичной конечной точкой был максимальный процент нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана в течение 4 часов после применения идаруцизумаба на основе значений разбавленного тромбинового времени (рТВ) или экаринового времени свертывания крови (ЭВСК), установленных в центральной лаборатории. Ключевой вторичной конечной точкой было восстановление гемостаза.

Результаты клинического исследования по 503 пациентам: 301 пациент с серьезным кровотечением (группа A) и 202 пациента, которым требовались экстренные манипуляции/хирургические операции (группа B). Около половина из этих пациентов в каждой группе была мужского пола. Средний возраст составил 78 лет, а средний клиренс креатинина — 52,6 мл/мин. 61,5% пациентов в группе A и 62,4% пациентов в группе В получали дабигатран в дозе 110 мг дважды в сутки.

Нейтрализация была оценена только для тех пациентов, у которых было продлено время коагуляции до начала терапии идаруцизумабом. У большинства пациентов в группах A и B отмечалась полная нейтрализация антикоагулянтного эффекта дабигатрана, (рТВ: 98,7%; ЭВСК: 82,2%; АЧТВ: 92,5% у оцененных пациентов соответственно) в первые 4 часы после приема 5 г идаруцизумаба. Нейтрализующий эффект становится очевидным сразу после применения.

Восстановление гемостаза было достигнуто в 80,3% обследованных пациентов, имевших значительное кровотечение, а нормальный гемостаз наблюдался у 93,4% пациентов, нуждающихся в экстренных манипуляциях.

Из всех 503 пациентов 101 пациент умер; каждая из этих смертей могла быть или осложнением основного состояния, или связанной с сопутствующими заболеваниями. Отмечено тромботические осложнения у 34 больных; (23 из 34 пациентов не получали антитромботической терапии для лечения осложнения), и в каждом из этих случаев тромботические явления можно рассматривать как осложнение основного заболевания пациента. Сообщалось об умеренных симптомы повышенной чувствительности (лихорадку, бронхоспазм, гипервентиляцию, сыпь и зуд). Причинно-следственная связь между приемом идаруцизумаба и побочными реакциями не может быть установлен.

Влияние на фармакодинамику

Фармакодинамика идаруцизумаба после введения дабигатрана этексилата изучалась у 141 пациента во время исследований фазы I. Результаты сравнивали с репрезентативной подгруппой из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, получавших дозу 5 г путем внутривенной инфузии. Средняя пиковая экспозиция дабигатрана у исследуемых здоровых добровольцев наблюдалась в диапазоне 150 мг дабигатрана этексилата 2 раза в сутки.

Влияние идаруцизумаба на экспозицию и антикоагулянтное действие дабигатрана

Сразу после введения идаруцизумаба плазменные концентрации несвязанного дабигатрана снизились более чем на 99%, до уровней, не имевших проявлений антикоагулянтного действия.

У большинства пациентов наблюдалась длительное изменение концентрации дабигатрана в плазме крови в течение 12 часов (≥ 90%). В подгруппе пациентов наблюдалось восстановление плазменных уровней несвязанного дабигатрана и одновременное увеличение показателей тестов для оценки свертывания крови, вероятно в результате перераспределения дабигатрана с периферии. Это происходило через 1–24 часа после применения идаруцизумаба, главным образом в момент времени ≥12 ч.

Дабигатран пролонгирует время свертывания маркеров коагуляционной активности, а именно: разбавленного тромбинового времени (рТВ), тромбинового времени (ТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и экаринового времени свертывания крови (ЭВСК) — которые дают приблизительное представление об интенсивности антикоагулянтного действия. Значение в пределах нормы после применения идаруцизумаба свидетельствует о том, что пациент больше не получает антикоагулянтную терапию. Значение выше нормы может свидетельствовать об остаточном активном дабигатране или другие клинические состояния, например о наличии других средств или трансфузионную коагулопатию. Эти тесты используются для оценки антикоагулянтного эффекта дабигатрана. Полное или длительное изменение вызванной дабигатраном пролонгации времени свертывания крови наблюдалась сразу после инфузии идаруцизумаба, продолжавшееся в течение всего периода наблюдения (не менее 24 часов).

Показатели теста генерации тромбина

Дабигатрана оказывает выраженное влияние на показатели эндогенного тромбинового потенциала (ЭТП). Лечение идаруцизумабом нормализовало как соотношение периода инициации образования тромбина, так и соотношение времени до пика начальных уровней через 0,5–12 часов после окончания инфузии идаруцизумабом. Идаруцизумаб в качестве монотерапии ни проявлял прокоагулянтного эффекта, измеренного как ЭТП. Это дает основание считать, что идаруцизумаб не проявляет протромботического эффекта.

Повторное применение дабигатрана этексилата

Через 24 часа после инфузии идаруцизумаба повторное применение дабигатрана этексилата вызывало ожидаемое антикоагулянтное действие.

Иммуногенность

Были протестированы образцы сыворотки, взятые у 283 пациентов I фазе исследования (224 добровольца получали идаруцизумаб) и 501 пациент тестировался для выявления антител к идаруцизумабу до и после лечения. Антитела с перекрестной реактивностью к идаруцизумабу были обнаружены примерно у 12% (33 из 283) исследуемых в фазе I и 3,8% (19 из 501) пациентов. Не наблюдалось влияния на фармакокинетику или на нейтрализующий эффект идаруцизумаба или реакций гиперчувствительности.

Связанные с терапией достоверно стойки антитела к идаруцизумабу в низких титрах наблюдались у 4% (10 из 224) исследуемых в фазе I и 1,6% (8 из 501) пациентов, что свидетельствовало о низком иммуногенном потенциале идаруцизумаба. В подгруппе из 6 пациентов фазы I идаруцизумаб вводили снова через два месяца после первого введения. Перед повторным применением антитела к идаруцизумабу не были обнаружены у этих пациентов. У одного пациента связанные с терапией антитела к идаруцизумабу были обнаружены после второго введения. Девять пациентов получили повторную дозу идаруцизумаба течение 6 дней после первой дозы идаруцизумаба. Ни у одного из них не было положительного теста при обнаружении антител к идаруцизумабу.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика идаруцизумаба исследовалась у 224 пациентов при проведении исследований фазы I. Результаты сравнивали с репрезентативной подгруппой из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, получавших дозу 5 г путем внутривенной инфузии.

Распределение

Идаруцизумаб демонстрирует многофазную кинетику распределения, а также ограниченное экстраваскулярное распределение. После инфузии в дозе 5 г геометрический средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 8,9 л (геометрический коэффициент вариации (gCV) 24,8%).

Метаболизм

Описано несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть низкомолекулярных пептидов и аминокислот, которые впоследствии реабсорбируются и привлекаются к общему синтезу белков.

Выведение

Идаруцизумаб быстро выводился из организма при общем клиренсе 47,0 мл/мин (gCV 18,4%), периоде полувыведения в начальной фазе 47 минут (gCV 11,4%) и периоде полувыведения в терминальной фазе 10,3 часа (gCV 18 9%). После введения 5 г идаруцизумаба 32,1% (gCV 60,0%) дозы было выявлено в моче в течение 6-часового периода сбора, а менее 1% — в течение следующих 18 часов. Другая часть выводится путем катаболизма белков, главным образом почками.

Сообщалось о случаях протеинурии после лечения идаруцизумабом. Транзиторная протеинурия является физиологической реакцией на повышение нагрузки на почки вследствие потребления белка после болюсного/непродолжительного введения 5 г идаруцизумаба внутривенно. Пик транзиторной протеинурии обычно имел место примерно через 4 часа после введения идаруцизумаба. Состояние пациента нормализовалось в течение 12–24 часов. В редких случаях транзиторная протеинурия длилась более 24 часов.

Пациенты с нарушением функции почек

Во время исследований фазы I применения препарата ПРАКСБАЙНД изучалось у пациентов с клиренсом креатинина от 44 до 213 мл/мин. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 44 мл/мин не участвовали в исследованиях фазы I.

В зависимости от степени нарушения функции почек общий клиренс снижался по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, что приводило к увеличенной экспозиции идаруцизумаба.

По оценке результатов фармакокинетического анализа, полученных у 347 пациентов с различной степенью почечной недостаточности (средний клиренс креатинина (CrCl) 21–99 мл/мин), средняя экспозиция идаруцизумаба (AUC0–24h) увеличивается на 38% у пациентов с незначительным нарушением функции почек (CrCl 50 — <80 мл/мин), на 90% у пациентов с умеренным нарушением функции почек (30 — <50 мл/мин.) и на 146% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (0 — <30 мл/мин ). Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, повышение экспозиции дабигатрана также наблюдается при нарушении функции почек.

Учитывая эти данные и объем нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана у пациентов, можно утверждать, что нарушение функции почек не оказывает никакого влияния на реверсивный эффект идаруцизумаба.

Пациенты с нарушением функции печени

Не отмечено влияния нарушения функции печени, которое оценивается при повреждении печени по уровню изменений функциональных проб печени, на фармакокинетику идаруцизумаба.

Идаруцизумаб изучался с участием 58 пациентов с различной степенью нарушения функции печени. По сравнению с 272 пациентами без нарушения функции печени средней AUC идаруцизумаба менялся на - 6%, 37% и 10% у больных с повышением АСТ/АЛТ от 1 до < 2 раз от верхней границы нормы (N=34), от 2 до 3 раз от верхней границы нормы (N=3) и > 3 раз от верхней границы нормы (N=21), соответственно. На основании данных фармакокинетики 12 пациентов с заболеванием печени, AUC идаруцизумаба увеличился на 10% по сравнению с соответствующим показателем у пациентов без заболевания печени.

Влияние возраста, пола и расы

Пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику идаруцизумаба.

Препарат ПРАКСБАЙНД является специфическим антидотом дабигатрана и предназначен для взрослых пациентов, получающих лечение препаратом ПРАДАКСА (дабигатрана этексилат), когда внезапная отмена антикоагулянтного эффекта необходимо:

• для проведения неотложной операции/экстренных манипуляций;

• при возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении.

Отсутствуют.

Исследование взаимодействия препарата ПРАКСБАЙНД с другими лекарственными средствами не проводились. Учитывая фармакокинетические свойства и высокую специфичность связывания с дабигатраном, клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами маловероятны.

Результаты доклинических исследований свидетельствовали об отсутствии взаимодействия с:

• вазопрессорными средствами;
• концентратами фактора свертывания крови, а именно: концентратами протромбинового комплекса (КПК, например 3-го и 4-го фактора), концентратами активированного протромбинового комплекса (КАПК) и рекомбинантным фактором свертывания крови VIIa;
• другими антикоагулянтами (например, ингибиторами тромбина, кроме дабигатрана, ингибиторами фактора Xa, включая низкомолекулярный гепарин, антагонистами витамина K, гепарином).

Таким образом, идаруцизумаб не ингибируется действие других антикоагулянтов.

Идаруцизумаб специфически связывается с дабигатран и полностью нейтрализует его антикоагулянтный эффект. Он не устраняет действие других антикоагулянтов (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Препарат ПРАКСБАЙНД может одновременно применяться с обычными поддерживающими мерами, которые считают с медицинской точки зрения необходимыми.

Прослеживаемость

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств необходимо четко записывать название и номер серии введенного препарата.

Повышенная чувствительность

Риск применения препарата ПРАКСБАЙНД пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилактоидные реакции) к идаруцизумабу или к любым другим компонентам препарата нужно тщательно взвесить относительно потенциального преимущества такой неотложной медицинской помощи. В случае возникновения анафилактической реакции или другой серьезной аллергической реакции применение препарата ПРАКСБАЙНД следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию.

Наследственная непереносимость фруктозы

Рекомендуемая доза ПРАКСБАЙНД содержит 4 г сорбита как вспомогательного вещества. У пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы парентеральное применение сорбита ассоциировалось с возникновением гипогликемии, гипофосфатемии, метаболического ацидоза, с увеличением уровня мочевой кислоты, острой печеночной недостаточностью с нарушением экскреторной и синтетической функции и со смертью. Поэтому для пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы нужно тщательно взвесить риск лечения препаратом ПРАКСБАЙНД относительно потенциального преимущества такой неотложной медицинской помощи. Если эти пациенты применяют препарат ПРАКСБАЙНД, следует предоставлять интенсивную медицинскую помощь во время применения препарата ПРАКСБАЙНД и в течение 24 часов после приема.

Тромбоэмболические осложнения

Пациенты, применяющие дабигатран, имеют основное заболевание, которое провоцирует развитие тромбоэмболических осложнений. Изменение терапии дабигатраном увеличивает риск развития, сопутствующего протромботического действия у этих пациентов. Чтобы уменьшить риск, следует восстановить антикоагулянтную терапию, как только это будет необходимо с медицинской точки зрения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Определение белка в моче

Препарат ПРАКСБАЙНД вызывает транзиторную протеинурию как физиологическую реакцию на повышение нагрузки на почки вследствие потребления белка после болюсного/непродолжительного введения 5 г идаруцизумабу внутривенно (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Транзиторная протеинурия не свидетельствует о почечной недостаточности, что следует учесть при проведении анализа мочи.

Содержание натрия

Препарат ПРАКСБАЙНД содержит 50 мг натрия на одну дозу, что эквивалентно 2,5% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия 2 г для взрослых.

Препарат применяется только в условиях стационара.

Дозы

Рекомендуемая доза ПРАКСБАЙНД составляет 5 г (2×2,5 г/50 мл).

В подгруппе пациентов повторения плазменных концентраций несвязанного дабигатрана и одновременно пролонгация времени свертывания крови наблюдались в течение 24 часов после применения идаруцизумаба (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Следует рассмотреть целесообразность приема второй дозы 5 г препарата ПРАКСБАЙНД в следующих случаях:

• рецидив клинически значимого кровотечения вместе с пролонгированным временем свертывания;
• если возможный рецидив кровотечения представляет угрозу для жизни и наблюдается пролонгированное время свертывания;
• пациент нуждается в проведении второй неотложной операции/экстренной манипуляции и имеет пролонгированное время свертывания.

Соответствующими параметрами коагуляции является активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), разведенное тромбиновое время (рТЧВ или экариновое время свертывания крови (ЭВСК) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Максимальная суточная доза исследована не была.

Восстановление антитромботической терапии

Лечение препаратом ПРАДАКСА (дабигатрана этексилат) можно повторно начинать через 24 часа после применения препарата ПРАКСБАЙНД клинически стабильным пациентам и после достижения надлежащего гемостаза.

После применения препарата ПРАКСБАЙНД в любой момент может быть начата другая антитромботическая терапия (например, прием низкомолекулярного гепарина) стабильным пациентам и после достижения надлежащего гемостаза.

Отсутствие антитромботической терапии повышает риск развития сопутствующего протромботическиго действия.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется. Нарушение функции почек не влияет на обратный эффект идаруцизумаба (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Способ применения

Для внутривенного применения.

Препарат ПРАКСБАЙНД (2×2,5 г/50 мл) вводят внутривенно в виде двух последовательных инфузий в течение 5–10 минут каждая или в виде болюсной инъекции.

Перед применением раствор нужно проверить визуально на механические включения и изменение окраски.

Следует использовать отдельную инфузионную систему для вливания препарата ПРАКСБАЙНД. Систему следует промыть раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций до и после инфузии. Другие инфузии не следует вводить параллельно через один катетер для внутривенного введения.

Препарат ПРАКСБАЙНД не содержит консервантов и предназначен только для одноразового применения (см. «Срок годности»).

Безопасность и эффективность применения препарата ПРАКСБАЙНД детям (в возрасте младше 18 лет) не установлены.

Данных нет.

Безопасность препарата ПРАКСБАЙНД оценивали во время исследования фазы III с участием 503 пациентов, получавших препарат ПРАДАКСА (дабигатрана этексилат), при угрозе неконтролируемых кровотечений или при возникновении необходимости неотложной операции или экстренных манипуляций, также безопасность оценивали с участием 224 добровольцев в ходе исследования фазы I.

Не выявлено никаких побочных реакций.

Отчеты о подозреваемых побочные реакции

Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.

3 года.

После вскрытия флакона раствор сохраняет химическую и физическую стабильность в течение 6 часов при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения, если метод открытия не исключает риска микробного заражения, препарат следует применить сразу. Если препарат не применили сразу, за продолжительность и условия хранения до применения несет ответственность пользователь.

Хранить при температуре 2–8 °С.

Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Перед применением неоткрытый флакон может храниться при комнатной температуре (до 30 °C) в течение 48 часов при условии хранения в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Раствор не должен подвергаться воздействию света в течение более 6 часов (в неоткрытых флаконах и/или при применении).

Условия хранения лекарственного средства после открытия см. в разделе «Срок годности».

По 50 мл во флаконе, по 2 флакона в картонной коробке.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия/Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах/Рисс, Германия/Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.