Фармакодинамика.

Механизм действия: вакцина Ваксигрипп® Тетра обеспечивает активную иммунизацию против четырех штаммов вируса гриппа (двух подтипов А и двух типов В), содержащихся в ней.

Вакцина Ваксигрипп® Тетра индуцирует продуцирование гуморальных антител против гемагглютининов в течение 2–3 недель. Эти антитела нейтрализуют вирусы гриппа.

Уровни титров специфических антител, ингибирующих гемагглютинацию, после вакцинации инактивированными вакцинами против вируса гриппа не коррелируют с уровнем защиты от заболевания гриппом, однако титры антител, ингибирующих гемагглютинацию, используются для измерения активности вакцины. В некоторых провокационных исследованиях с участием людей, титры антител, ингибирующих гемагглютинацию, на уровне ≥ 1:40 ассоциировались с защитой от заболевания гриппом до 50% человек.

Поскольку вирусы гриппа постоянно изменяются, отбираемые для вакцины штаммы вируса ежегодно пересматриваются ВОЗ.

Ежегодная ревакцинация вакциной Ваксигрипп® Тетра не исследовалась. На основании клинического опыта применения трехвалентной вакцины рекомендуется осуществлять ежегодную вакцинацию против гриппа, учитывая длительность иммунитета, обеспечиваемого вакциной, и циркулирующие штаммы вируса гриппа, изменяющиеся из года в год.

Эффективность вакцины Ваксигрипп® Тетра

Популяция педиатрических пациентов

Дети в возрасте 6 — 35 месяцев.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование проводили в 4 регионах (Африка, Азия, Латинская Америка и Европа) в течение 4 сезонов гриппа с участием более 5400 детей в возрасте 6 — 35 месяцев, получавших по две дозы (0,5 мл) вакцины Ваксигрипп® Тетра (N=2722) или плацебо (N=2717) с интервалом 28 дней между дозами; исследования проводили с целью оценки эффективности вакцины Ваксигрипп® Тетра для предотвращения лабораторно подтвержденного заболевания гриппом, вызываемого любым штаммом А и/или В или вакциноподобными штаммами (по результатам секвенирования).

Лабораторно подтвержденное заболевание гриппом определялось как гриппоподобное заболевание (ГПЗ) [повышение температуры тела ≥ 38 °C (которое удерживается в течение не менее 24 часов) одновременно по крайней мере с одним из следующих симптомов: кашель, заложенность носа, ринорея, фарингит, отит, рвота или диарея], которое было лабораторно подтверждено как случай гриппа исследованиями методом полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) и/или культивирования вируса.

Таблица 1

Частота случаев гриппа и эффективность вакцины Ваксигрипп® Тетра против лабораторно подтвержденного заболевания гриппом у детей в возрасте 6 — 35 месяцев

Лабораторно подтвержденное заболевание гриппом, вызванное:	Вакцина Ваксигрипп® Тетра (N = 2584)		Плацебо (N = 2591)		Эффективность
Лабораторно подтвержденное заболевание гриппом, вызванное:	n	Частота случаев гриппа	n	Частота случаев гриппа	% (2-сторонний 95% ДИ)
Любым штаммом вируса гриппа А или В	122	4,72	255	9,84	52,03 (40,24; 61,66)
Вирусными штаммами, подобными тем, которые содержатся в вакцине	26	1,01	85	3,28	69,33 (51,93; 81,03)

N — количество детей, данные которых анализировались (полный набор данных).

n — количество участников исследования, к которым относится указанный показатель.

ДИ — доверительный интервал.

Предварительно запланированное вспомогательное исследование продемонстрировало, что вакцина Ваксигрипп® Тетра предотвращала 56,6% (95% ДИ: 37,0; 70,5) случаев тяжелого, лабораторно подтвержденного заболевания гриппом, вызванного любым штаммом, и 71,7% ( 95% ДИ: 43,7;86,9) случаев тяжелого, лабораторно подтвержденного заболевания гриппом, вызванного вакциноподобными штаммами. Также у детей, получавших вакцину Ваксигрипп® Тетра, была на 59,2% (95% ДИ: 44,4; 70,4) более низкая вероятность перенести заболевание гриппом, что требует обращения за медицинской помощью, чем у детей, получавших плацебо.

Тяжелое лабораторно подтвержденное заболевание гриппом определялось как ГПЗ, которое было лабораторно подтверждено как случай гриппа исследованиями методом ОТ-ПЦР и/или культивирования вируса и характеризовалось по крайней мере одним из следующих явлений:

повышение температуры тела > 39,5 °C для детей в возрасте < 24 месяцев или ≥ 39,0 °C для детей в возрасте ≥ 24 месяцев,
и/или по крайней мере один значимый симптом ГПЗ, нарушающий обычную активность (кашель, заложенность носа, ринорея, фарингит, отит, рвота, диарея),
и/или одно из следующих явлений: острый средний отит, острая инфекция дыхательных путей (пневмония, бронхиолит, бронхит, круп), госпитализация.
Дети в возрасте 3 — 8 лет.

Учитывая иммунный ответ, который наблюдался у детей в возрасте 3 — 8 лет, ожидается, что эффективность вакцины Ваксигрипп® Тетра в этой популяции будет по меньшей мере подобна эффективности, которая отмечалась у детей в возрасте 6 — 35 месяцев (см. подразделы «Дети в возрасте 6 — 35 месяцев» и «Иммуногенность вакцины Ваксигрипп® Тетра»).

Младенцы в возрасте младше 6 месяцев, матери которых были привиты во время беременности (пассивная защита).

Младенцы в возрасте младше 6 месяцев относятся к группе повышенного риска заболевания гриппом, что показывает повышенная частота госпитализации. Однако вакцины для профилактики гриппа для этой возрастной категории не показаны.

Эффективность вакцины Ваксигрипп® Тетра у младенцев, матери которых получили единую дозу 0,5 мл вакцины во время II или III триместра беременности, не изучалась. При этом эффективность инактивированной трехвалентной вакцины для профилактики гриппа (Ваксигрипп) у младенцев, матери которых получили единую дозу 0,5 мл вакцины во время II или III триместра беременности, была продемонстрирована во время клинических исследований и может быть экстраполирована на вакцину Ваксигрипп® Тетра.

Эффективность инактивированной трехвалентной вакцины для профилактики гриппа (Ваксигрипп) у младенцев, матери которых были привиты во время I триместра беременности, не изучалась во время этих исследований. Если прививка против гриппа считается необходимой во время I триместра беременности, ее не следует откладывать (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Во время рандомизированных и контролируемых клинических исследований IV фазы, проводившихся в Мали, Непале и ЮАР, около 5000 беременных получали Ваксигрипп (трехвалентную вакцину для профилактики гриппа) и около 5000 беременных получали плацебо или контролируемую вакцину (четырехвалентную конъюгированную вакцину против менингококка) во время II или III триместра беременности. Эффективность прививки для профилактики биологически подтвержденного гриппа у беременных оценивалась как второстепенный критерий в трех вышеперечисленных исследованиях.

Исследования, проведенные в Мали и ЮАР, показали эффективность вакцины Ваксигрипп для профилактики гриппа у беременных после их прививки во время II или III триместров беременности (см. таблицу 2). В исследовании, проведенном в Непале, не была продемонстрирована эффективность вакцины Ваксигрипп для профилактики гриппа у беременных после их прививки во время II или III триместров беременности.

Таблица 2

Частота заболеваемости гриппом и эффективностью вакцины Ваксигрипп® против биологически подтвержденного гриппа у беременных

	Частота заболеваемости гриппом (независимо от типа, А или В)% (n/N)		Эффективность вакцины Ваксигрипп % (95% ДІ)
	Ваксигрипп	Контрольная вакцина*
Мали	0,5 (11/2108)	1,9 (40/2085)	70,3 (42,2; 85,8)
	Ваксигрипп	Плацебо
ЮАР	1,8 (19/1062)	3,6 (38/1054)	50,4 (14,5; 71,2)

* Вакцина против менингококка.

N — количество беременных, включенных в анализ.

N — количество субъектов, у которых есть биологически подтвержденный грипп.

ДИ — доверительный интервал.

Во время вышеупомянутых рандомизированных и контролируемых клинических исследований IV фазы, проводившихся в Мали, Непале и ЮАР, 4530 из 4898 (92%) младенцев, матери которых получали Ваксигрипп® (трехвалентную вакцину против гриппа) во время II или III триместра беременности, и 4532 из 4868 (93%) младенцев, матери которых получали плацебо или контролируемую вакцину (четырехвалентную конъюгированную вакцину против менингококка) во время II или III триместра беременности (см. таблицу 3), находились на контроле примерно до 6 месяцев.

Эти исследования подтвердили эффективность вакцины Ваксигрипп для профилактики гриппа у младенцев, матери которых были привиты во время II или III триместров беременности со дня рождения и примерно до 6 месяцев. Женщины в I триместре беременности в эти исследования включены не были, а, следовательно, эффективность вакцины Ваксигрипп для младенцев, матери которых были привиты во время I триместра беременности, нельзя было оценить.

Таблица 3

Частота заболеваемости гриппом и эффективность вакцины Ваксигрипп против биологически подтвержденного гриппа у младенцев, матери которых были привиты во время беременности

	Частота заболеваемости гриппом (независимо от типа, А или В)% (n/N)		Эффективность вакцины Ваксигрипп % (95% ДИ)
	Ваксигрипп	Контрольная вакцина*
Мали	2,4 (45/1866)	3,8 (71/1869)	37,3 (7,6; 57,8)
	Ваксигрипп	Плацебо
Непал	4,1 (74/1820)	5,8 (105/1826)	30,0 (5; 48)
ЮАР	1,9 (19/1026)	3,6 (37/1023)	48,8 (11,6; 70,4)

* Вакцина против менингококка.

N — количество новорожденных, включенных в анализ.

n — количество субъектов, у которых есть биологически подтвержденный грипп.

ДИ — доверительный интервал.

Данные эффективности показывают снижение уровня защиты со временем после рождения младенцев, матери которых были привиты во время беременности.

В ходе клинического исследования, проводившегося в ЮАР, эффективность вакцины была выше у младенцев в возрасте младше 8 недель включительно (85,8% [95% ДИ: 38,3; 98,4]) и снижалась со временем; эффективность вакцины была 25,5% (95% ДИ: -67,9; 67,8) у младенцев в возрасте 8 — 16 недель и 30,4% (95% ДИ: -154,9; 82,6) у младенцев в возрасте 16 — 24 недель.

В ходе клинического исследования, проводившегося в Мали, эффективность инактивированной трехвалентной вакцины для профилактики гриппа также была выше для младенцев в течение первых 4-х месяцев после рождения, причем в ходе 5-го месяца эффективность была слабее, а во время 6-го месяца наблюдалось заметное снижение, когда защита переставала быть очевидной.

Предотвращение заражения гриппом можно ожидать, только если младенцы инфицированы штаммами, включенными в вакцину, которая вводилась матери.

Иммуногенность вакцины Ваксигрипп® Тетра

В клинических исследованиях, в которых приняли участие взрослые в возрасте 18 — 60 лет, лица пожилого возраста (старше 60 лет) и дети в возрасте 3 — 8 лет и в возрасте 6 — 35 месяцев, оценивался иммунный ответ на вакцину Ваксигрипп® Тетра по показателям среднего геометрического значения титров антител, ингибирующих гемагглютинацию, в День 21 (для взрослых) и День 28 (для детей), показателя сероконверсии с ингибированием гемагглютинации (увеличение в 4 раза реципрокного титра или изменение титра от неопределяемого (< 1:10) до реципрокного ≥ 1:40) и соотношение среднего геометрического значения титров антител, ингибирующих гемагглютинацию (титры после/перед вакцинацией).

В одном клиническом исследовании, проведенном при участии взрослых в возрасте 18 — 60 лет и детей в возрасте 9 — 17 лет, описан иммунный ответ на введение вакцины Ваксигрипп® Тетра по показателю среднего геометрического значения титров антител, ингибирующих гемагглютинацию, на День 21. другом клиническом исследовании, проведенном с участием детей в возрасте 9 — 17 лет, описан иммунный ответ на введение вакцины Ваксигрипп® Тетра.

По данным одного клинического исследования, проведенного среди беременных женщин, описан иммунный ответ на вакцину Ваксигрипп® Тетра в виде реакции задержки гемагглютинации (РЗГА) с выведением среднего геометрического титра (СГТ) на 21 день, индекса сероконверсии РЗГА и среднего геометрического значения отношений индивидуальных титров (ССГТ) РЗГА после введения одной дозы во II или III триместре беременности. В этом исследовании трансплацентарную передачу оценивали, используя РЗГА СГТ материнской крови, пуповинную кровь и соотношение крови из пуповины и крови матери при родах.

Вакцина Ваксигрипп® Тетра индуцировала значимый иммунный ответ против 4 штаммов вируса гриппа, содержащихся в вакцине.

Взрослые и лица пожилого возраста

Иммунный ответ после введения одной дозы вакцины Ваксигрипп® Тетра был оценен в целом у 832 взрослых в возрасте 18 — 60 лет и у 831 пожилого возраста (старше 60 лет).

Результаты по показателям иммуногенности представлены в таблице ниже.

Таблица 4

Результаты оценки иммуногенности у взрослых 18 — 60 лет и лиц пожилого возраста (старше 60 лет)

Антигенный штамм	Лица в возрасте 18 — 60 лет N = 832	Лица в возрасте старше 60 лет N = 831
СГТ (95% ДИ)
A/California/7/2009 (H1N1) (a)(b)	608 (563; 657)	219 (199; 241)
A/Texas/50/2012 (H3N2)	498 (459; 541)	359 (329; 391)
B (Victoria)	708 (661; 760)	287 (265; 311)
B (Yamagata)	1715 (1607; 1830)	655 (611; 701)
СК% (95% ДИ) (c)
A/California/7/2009 (H1N1) (a)(b)	64,1 (60,7; 67,4)	45,6 (42,1; 49,0)
A/Texas/50/2012 (H3N2)	66,2 (62,9; 69,4)	47,5 (44,1; 51,0)
B (Victoria)	70,9 (67,7; 74,0)	45,2 (41,8; 48,7)
B (Yamagata)	63,7 (60,3; 67,0)	42,7 (39,3; 46,2)
ССГТ (95% ДИ) (d)
A/California/7/2009 (H1N1) (a)(b)	9,77 (8,69; 11,0)	4,94 (4,46; 5,47)
A/Texas/50/2012 (H3N2)	10,3 (9,15; 11,5)	5,60 (5,02; 6,24)
B (Victoria)	11,6 (10,4; 12,9)	4,61 (4,18; 5,09)
B (Yamagata)	7,35 (6,66; 8,12)	4,11 (3,73; 4,52)

N = количество участников, относительно которых доступны данные относительно соответствующей конечной точки.

СГТ: среднее геометрическое значение титров антител; ДИ: доверительный интервал.

(a) N = 832 для возрастной группы 18–60 лет.

(b) N = 831 для возрастной группы старше 60 лет.

(c) СК: сероконверсия или значительное увеличение титров: для участников с титром антител перед вакцинацией < 1:10 (1/dil) — доля участников с титром антител после вакцинации ≥ 1:40 (1/dil); для участников с титром антител перед вакцинацией ≥ 1:10 (1/dil) — доля участников с увеличением титра антител после вакцинации по сравнению с титром антител перед вакцинацией в 4 и более раза.

(d) ССГТ: среднее геометрическое значение отношений индивидуальных титров (отношение «титры после вакцинации/титры перед вакцинацией»).

Беременные и трансплацентарная передача

Всего 230 беременных получили вакцину Ваксигрипп® Тетра в течение II или III триместра беременности (с 20-й по 32-ю неделю беременности).

Результаты иммуногенности методом ингибирования гемагглютинации у беременных через 21 день после введения вакцины Ваксигрипп® Тетра представлены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты иммуногенности методом ингибирования гемагглютинации у беременных через 21 день после введения вакцины Ваксигрипп® Тетра

Антигенный штамм	Вакцина Ваксигрипп® Тетра N = 216
СГТ (95% ДИ)
A (H1N1)*	525 (466; 592)
A (H3N2)*	341 (286; 407)
B1 (Victoria)*	568 (496; 651)
B2 (Yamagata)*	993 (870; 1134)
≥4-кратное повышение n (%) (a)
A (H1N1)*	38,0 (31,5; 44,8)
A (H3N2)*	59,3 (52,4; 65,9)
B1 (Victoria)*	61,1 (54,3; 67,7)
B2 (Yamagata)*	59,7 (52,9; 66,3)
ССГТ (95% ДИ) (b)
A (H1N1)*	3,81 (3,11; 4,66)
A (H3N2)*	8,63 (6,85; 10,9)
B1 (Victoria)*	8,48 (6,81; 10,6)
B2 (Yamagata)*	6,26 (5,12; 7,65)

* A/H1N1: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-подобный вирус.

A/H3N2: A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-подобный вирус.

B1: B/Brisbane/60/2008-подобный вирус (B/Victoria линия дифференцировки).

B2: B/Phuket/3073/2013-подобный вирус (B/Yamagata линия дифференцировки).

N: количество участников, относительно которых доступны данные относительно соответствующей конечной точки.

СГТ: среднее геометрическое значение титров антител.

ДИ: доверительный интервал.

(a) СК: сероконверсия или значительное увеличение титров: для участников с титром антител перед вакцинацией < 1:10 (1/dil) — доля участников с титром антител после вакцинации ≥ 1:40 (1/dil); для участников с титром антител перед вакцинацией ≥ 1:10 (1/dil) — доля участников с увеличением титра антител после вакцинации по сравнению с титром антител перед вакцинацией в 4 и более раза.

(b) ССГТ: среднее геометрическое значение отношений индивидуальных титров (отношение «титры после вакцинации/титры перед вакцинацией»).

Описанная оценка иммуногенности методом ингибирования гемагглютинации при родах в образце крови матери (BL03M) и образце пуповинной крови (BL03B), а также трансплацентарной передачи (BL03B/BL03M) представлена в таблице 6.

Таблица 6

Описательная оценка иммуногенности вакцины Ваксигрипп® Тетра методом ингибирования гемагглютинации при родах

Антигенный штамм	Вакцина Ваксигрипп® Тетра N = 178
BL03M (кровь матери) СГТ (95% ДИ)
A (H1N1)*	304 (265; 349)
A (H3N2)*	178 (146; 218)
B1 (Victoria)*	290 (247; 341)
B2 (Yamagata)*	547 (463; 646)
BL03B (пуповинная кровь) СГТ (95% ДИ)
A (H1N1)*	576 (492; 675)
A (H3N2)*	305 (246; 379)
B1 (Victoria)*	444 (372; 530)
B2 (Yamagata)*	921 (772; 1099)
Трансплацентарная передача: BL03B/BL03M§ СГТ (95% ДИ)
A (H1N1)*	1,89 (1,72; 2,08)
A (H3N2)*	1,71 (1,56; 1,87)
B1 (Victoria)*	1,53 (1,37; 1,71)
B2 (Yamagata)*	1,69 (1,54; 1,85)

N: количество участников, по которым доступны данные относительно соответствующей конечной точки: женщины, получившие вакцину Ваксигрипп® Тетра, родили по меньшей мере через 2 недели после инъекции, а при родах было достаточно пуповинной крови и крови матери.

* A/H1N1: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-подобный вирус.

A/H3N2: A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-подобный вирус.

B1: B/Brisbane/60/2008-подобный вирус (B/Victoria линия дифференцировки).

B2: B/Phuket/3073/2013-подобный вирус (B/Yamagata линия дифференцировки).

§ Если мать родила x младенцев, значения ее титров учитываются x раз.

При родах более высокий уровень антител в образце пуповинной крови по сравнению с образцом крови матери соответствует трансплацентарной передаче антител от матери к плоду после введения женщинам вакцины Ваксигрипп® Тетра во II или III триместре беременности.

Эти данные подтверждают сведения о пассивной защите, продемонстрированной у младенцев с рождения до примерно 6-месячного возраста после введения женщинам во II или III триместре беременности вакцины Ваксигрипп, по результатам исследований, проведенных в Мали, Непале и Южной Африке (см. подраздел «Эффективность вакцины» Ваксигрипп® Тетра»).

Популяция педиатрических пациентов

Дети в возрасте 9 — 17 лет.

Всего у 429 детей в возрасте 9 — 17 лет, получивших одну дозу вакцины Ваксигрипп® Тетра, иммунный ответ против 4 штаммов, содержащихся в вакцине, был подобен иммунному ответу, который наблюдался у взрослых в возрасте 18 — 60 лет.

Дети в возрасте 6 мес — 8 лет.

В общей сложности 863 ребенка в возрасте 3 — 8 лет получили 1 или 2 дозы вакцины Ваксигрипп® Тетра в зависимости от их анамнеза в отношении вакцинации против гриппа.

У детей, получивших одну или две дозы вакцины Ваксигрипп® Тетра, наблюдался подобный иммунный ответ после последней дозы каждой схемы вакцинации.

Кроме эффективности вакцины Ваксигрипп® Тетра, у 341 ребенка в возрасте 6 — 35 месяцев оценивалась иммуногенность двух доз по 0,5 мл вакцины Ваксигрипп® Тетра через 28 дней после последнего введения вакцины Ваксигрипп® Тетра по методу определения ингибирующих антител.

Результаты по показателям иммуногенности представлены в таблице 7.

Таблица 7

Результаты оценки иммуногенности у детей в возрасте 6 мес — 8 лет.

Антигенный штамм	Дети в возрасте 6 — 35 месяцев N = 341	Дети в возрасте 3 — 8 лет N = 863
СГТ (95% ДИ)
A/California/7/2009 (H1N1)	641 (547; 752)	971 (896; 1052)
A/Texas/50/2012 (H3N2)	1071 (925; 1241)	1568 (1451; 1695)
B (Victoria)	623 (550; 706)	1050 (956; 1154)
B (Yamagata)(a)	1010 (885; 1153)	1173 (1078; 1276)
СК% (95% ДИ) (b)
A/California/7/2009 (H1N1)	90,3 (86,7; 93,2)	65,7 (62,4; 68,9)
A/Texas/50/2012 (H3N2)	90,3 (86,7; 93,2)	64,8 (61,5; 68,0)
B (Victoria)	98,8 (97,0; 99,7)	84,8 (82,3; 87,2)
B (Yamagata)(a)	96,8 (94,3; 98,4)	88,5 (86,2; 90,6)
ССГТ (95% ДИ) (c)
A/California/7/2009 (H1N1)	36,6 (30,8; 43,6)	6,86 (6,24; 7,53)
A/Texas/50/2012 (H3N2)	42,6 (35,1; 51,7)	7,49 (6,72; 8,35)
B (Victoria)	100 (88,9; 114)	17,1 (15,5; 18,8)
B (Yamagata)(a)	93,9 (79,5; 111)	25,3 (22,8; 28,2)

N — количество лиц, имеющих доступные данные относительно соответствующей конечной точки.

СГТ — среднее геометрическое значение титров антител; ДИ — доверительный интервал.

(a) N = 863 для возрастной группы 3–8 лет.

(b) СК — сероконверсия или значительное увеличение титров: для участников с титром антител перед вакцинацией < 1:10 (1/dil) — доля участников с титром антител после вакцинации ≥ 1:40 (1/dil); для участников с титром антител перед вакцинацией ≥ 1:10 (1/dil) — доля участников с увеличением титра антител после вакцинации по сравнению с титром антител перед вакцинацией в 4 и более раза.

(c) ССГТ — среднее геометрическое значение отношений индивидуальных титров (отношение титры после вакцинации/титры перед вакцинацией).

Эти данные по иммуногенности предоставляют доказательную информацию дополнительно к данным по эффективности вакцины, доступным для этой популяции (см. подраздел «Эффективность вакцины Ваксигрипп® Тетра»).

Фармакокинетика.

Не исследовалась.

Диагнозы, при которых применяют Ваксигрип тетра