Антидепрессанты широко применяются на протяжении более 60 лет. Изначально было 2 группы препаратов (первое поколение): ингибиторы моноаминоксидазы (MAO) и трициклические антидепрессанты (являются вторичными и третичными аминами), широко назначались при тяжелых, в частности суицидально опасных или психотических депрессиях. В начале 1960-х, после нескольких лет широкого применения, интерес к группе MAO снизился, это произошло после выявления серьезных побочных реакций. В 1963 г. было описано возникновение гипертонического криза, а затем и летального исхода как следствие применения препаратов данной группы. Однако в 1979 г. интерес к этой группе препаратов был возобновлен и возникло предположение, что их опасность могла быть преувеличена; поступило предложение комбинировать их с препаратами группы трициклических антидепрессантов. Интерес к трициклической группе препаратов сохранялся в течение многих лет, как минимум 20 препаратов (действующее вещество имипрамин) было произведено фармацевтической промышленностью. Сегодня существуют данные о ряде исследований, которые подтверждают развитие серьезных побочных реакций во время применения антидепрессантов первого поколения. Это кардиотоксичность (различные нежелательные сердечно-сосудистые явления на фоне лекарственной терапии), потенциальный летальный исход при передозировке, выраженная периферическая антихолинергическая активность и снижение судорожного порога (высокая вероятность возникновения эпилептических припадков). Поскольку эти побочные реакции характерны для всех препаратов группы трициклических антидепрессантов, было принято решение о синтезе препаратов, которые обладали бы более безопасным режимом применения (Wakeling A., 1983).
Миансерин — это тетрациклическое соединение со сложным фармакологическим действием, действующее вещество антидепрессанта Миасера. Препарат является атипичным по механизму действия. Сочетает антидепрессивный эффект с противотревожным и умеренным седативным действием. Первоначально он был синтезирован как противоаллергический препарат, антидепрессантная активность миансерина была выявлена случайно. Он является первым представителем второго поколения антидепрессантов. Что касается его терапевтического профиля, то он схож по эффективности с трициклическими антидепрессантами, однако ему присущи менее выраженные и менее серьезные побочные эффекты. Миансерин не обладает кардиотоксичностью, что обеспечивает превосходную безопасность его даже при передозировке (De Ridder J.J., 1982).
Хорошо известно, что для многих препаратов, применяемых в настоящее время для лечения аффективных заболеваний (основной их признак — нарушение эмоционального состояния), их терапевтическое действие было выявлено случайно, а не гипотетически направленным исследованием. Антидепрессантный эффект впервые был отмечен у ингибиторов МАО, в то время как ипрониазид (сегодня препарат изъят из оборота в связи с неблагоприятным соотношением польза/риск и одновременным недостатком существенных доказательств его эффективности) применялся для лечения туберкулеза.
Имипрамин, из-за структурного сходства с хлорпромазином, был первоначально исследован для применения в терапии шизофрении. Антидепрессивные эффекты у этих веществ (ипрониазид и имипрамин) были неожиданными, и это стало своеобразным прорывом в лечении депрессивных заболеваний. На основе каждого из этих исходных соединений был разработан ряд антидепрессантов, которые были схожи не только по химической структуре с первоначальными молекулами, но и имели сходные фармакологические и клинические эффекты.
Миансерин был синтезирован Ван дер Бургом (Van der Burg) в 1966 г.
По своей химической структуре миансерин является тетрациклическим пиперазино-азепином. Ранние исследования эффективности миансерина продемонстрировали эффективность его назначения для профилактики мигрени. Однако результаты терапии не были позитивными и было принято решение приостановить исследования в этом направлении. В 1969 г., в другом раннем неопубликованном экспериментальном исследовании эффективности миансерина, был продемонстрирован положительный эффект в терапии больных бронхиальной астмой. 10 больным бронхиальной астмой был назначен этот препарат в однократной ночной дозе 5 мг в течение 2 нед. Группа сравнения получала плацебо. В результате исследования было зафиксировано, что у пациентов, получавших миансерин, приступы бронхиальной астмы в ночное время возникали значительно реже.
Однако и этот терапевтический эффект миансерина не был подтвержден и окончательно исследован, так как в процессе дальнейших исследований стала появляться информация о системных побочных реакциях. На самом же деле эти побочные реакции были отражением психотропного действия препарата.
В ранних исследованиях было установлено, что миансерин способен был оказывать седативный эффект, проявлял позитивный эффект в улучшении настроения (это являлось первым зарегистрированным показанием миансерина как антидепрессанта); персонал в исследовательском отделении называл его «таблетки хорошего юмора».
Было проведено двойное слепое сравнительное исследование миансерина и амитриптилина и не выявлено отличий в терапевтическом эффекте.
Фармакологическое действие миансерина было аналогично таковому у амитриптилина, что указывало на то, что миансерин мог обладать антидепрессивными свойствами. Таким образом, это исследование подтвердило более раннее клиническое наблюдение. Этот факт стал дальнейшим толчком для изучения и исследования миансерина уже как антидепрессанта. Согласно дальнейшим исследованиям было установлено, что миансерин отличается от трициклических антидепрессантов не только по химическому строению молекулы, но и фармакологическому и клиническому профилю (Peet M., 1978).

Фармакокинетика

Миасер легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, но его биодоступность снижается в результате метаболизма первого прохождения через печень (биодоступность 20%). Основные пути метаболизма миансерина — ароматическое гидроксилирование, N-окисление и N-деметилирование с дальнейшей конъюгацией метаболитов. Препарат выводится с мочой почти полностью в виде метаболитов, либо в свободной форме, либо в конъюгированной форме, либо с калом. Миансерин хорошо проникает во все ткани организма и хорошо связывается с белками плазмы крови (95%). Было выявлено, что Т_½ составляет 20–40 ч (поэтому достаточно назначать препарат 1 р/сут). Препарат проникает через ГЭБ, плаценту, в грудное молоко.

Показания

Депрессии различного происхождения.

Применение, дозирование

Лекарственное средство назначают в начальных пероральных дозах 30–40 мг 1 р/сут, постепенно повышая их по мере необходимости. Эффект от правильно подобранной терапии Миасером заметен через 1–3 нед.

Возможные побочные эффекты

Антимускариновые и побочные реакции, влияющие на работу сердца, выражены слабее у миансерина, тетрациклического антидепрессанта, чем у трициклических антидепрессантов, но другие побочные реакции в целом схожие. Хотя и считается, что миансерин менее кардиотоксичен, однако были случаи нарушения функции сердца, а именно: сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, брадикардия; которые прекратились после отмены препаратов. При передозировке миансерина кардиотоксичность ниже, чем у антидепрессантов трициклической группы. Наиболее распространенным побочным эффектом является сонливость. Миасер может вызывать депрессию костного мозга, обычно проявляющуюся как лейкопения, гранулоцитопения или агранулоцитоз; данных об апластической анемии не поступало. Другие возможные побочные реакции: нарушения функции печени, желтуха, нарушения со стороны молочных желез (гинекомастия, болезненность сосков, лактация) и полиартропатия. Были сообщения о развитии у пациентов острого полиартрита, который поражал и руки, и ноги (его проявления наблюдались через 6 дней после начала терапии). Зарегистрированы случаи появления глоссита, который сопровождался сильным отеком лица. Возможно возникновение судорог.

Предостережения

1. Следует с осторожностью назначать пациентам с сахарным диабетом, эпилепсией, нарушениями функции почек и печени (избегать назначения при тяжелых заболеваниях печени), с закрытоугольной глаукомой и гиперплазией предстательной железы.
2. Во время прохождения пациентами начального этапа антидепрессивной терапии необходим их строгий контроль в связи с возможным риском возникновения суицидальных состояний.
3. Рекомендуется проводить общий анализ крови каждые 4 нед на протяжении первых 3 мес терапии (риск возникновения депрессии костного мозга).

Взаимодействия

1. Не назначать сочетанно с препаратами — ингибиторами МАО или минимум в течение 14 дней после прекращения их применения.
2. Лекарственное средство не уменьшает выраженность действия антигипертензивных (гуанетидин, гидралазин, пропранолол, клонидин) препаратов, однако при их сочетанном применении рекомендуется контроль артериального давления.
3. Лекарственное средство Миасер влияет на метаболизм производных кумарина (варфарин); необходим постоянный контроль при сочетанном назначении этих препаратов.
4. Может наблюдаться усиление действия препарата при назначении сочетанно с анксиолитиками и антипсихотическими лекарственными средствами.
5. Карбамазепин способствует снижению концентрации препарата в плазме крови.

Исследования

Пациенты в возрасте 19–70 лет (30 женщин и 12 мужчин) с первичной униполярной депрессией были случайным образом отобраны и пролечены в условиях двойного слепого исследования применения миансерина или кломипрамина. Пациенты, находящиеся на терапии другими препаратами, были исключены из исследования. Тяжесть депрессии оценивалась каждый день, перед терапией и через 1; 2; 3; 4 и 5 нед и т.д. лечения. В течение 1-й недели лечения все испытуемые получали либо миансерин 30 мг, либо кломипрамин 75 мг 1 р/сут. Со 2-й недели терапии и далее доза удваивалась. Только 30 пациентов смогли завершить исследование, 16 из них принимали миансерин и 14 — кломипрамин. Были отмечены положительные результаты обоих методов лечения, в пользу миансерина их было больше, но видимое улучшение от терапии этим препаратом было достигнуто только на 5-й неделе исследования. Побочные реакции, особенно тремор, тахикардия, дистония, головокружение, возбуждение, заложенность носа и сухость во рту, были значительно более частыми в группе принимавших кломипрамин. Это исследование подтвердило, что миансерин является эффективным антидепрессантом, который значительно лучше переносится и вызывает меньше побочных эффектов (особенно антихолинергических), чем трициклические антидепрессанты, такие как кломипрамин.

Диагнозы, при которых применяют Миасер