Золеум (Zoleum)

действующее вещество: золедроновая кислота;

100 мл раствора содержат золедроновой кислоты моногидрата в перерасчете на золедроновую кислоту 5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код ATС M05B A08.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует прежде всего на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластом резорбции костной ткани.

Фармакодинамические эффекты

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством с минерализованной костной тканью. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длительная продолжительность действия золедроновой кислоты обусловлена ее высоким сродством связывания с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сильным сродством к связыванию с костными минералами.

Остеопороз

Лечение золедроновой кислотой быстро уменьшает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постклимактерический период уровней с самой низкой точкой для маркеров ресорбции на 7 сутки и до маркеров формации на 12 неделю. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах наблюдаемого до менопаузы диапазона. Не наблюдалось прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в ткани при введении повторных ежегодных доз.

Исследования безопасности воздействия на костную ткань: доза-реакция и длительность действия однократного введения золедроновой кислоты (0,8 — 500 мг/кг) исследовались у животных. Полученные результаты дают принципиальные доказательства эффективности и безопасности костной ткани при введении золедроновой кислоты в клинически приемлемых дозах. Не наблюдалось признаков каких-либо отклонений от нормы в ткани костей или костного мозга, признаков нарушения минерализации, накопления остеоидов и перепончатой ретикулофиброзной костной ткани.

Фармакокинетика.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменная концентрация активного вещества быстро увеличивалась, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижалась до < 10% пика через 4 часа и до < 1% пика — через 24 часа с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0 ,1% пикового уровня.

Внутривенно введенная золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения Т1/2a 0,24 и Т1/2b 1,87 часа, затем длительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения Т1/2g. Накопление активного вещества в плазме крови после многократных доз, вводимых каждые 28 дней, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиций (альфа и бета, с Т½ значения и выше) возможно быстрое распределение в костях и выведение почками. Золедроновая кислота не метаболизируется и выделяется в неизмененном виде почками. В течение первых 24 ч 39±16% введенной дозы экскретируется с мочой, тогда как остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс составляет 5,04±2,5 л/час. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к понижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации от времени.

Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и обнаруженное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет совсем как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедроновая кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс вещества, метаболизирующегося через систему ферментов цитохрома P4. Золедроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы крови (связывание составляет около 43–55%), и это связывание не зависит от концентрации.

Отдельные популяции.

Нарушение функции почек

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75±33% клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84±29 мл/мин (диапазон 22 — 143 мл/мин) у 64 пациентов. Незначительное увеличение AUC(0–24), примерно на 30–40% при почечной недостаточности от легкой до умеренной степени тяжести, по сравнению с таковым у пациентов с нормальной почечной функцией и отсутствие накопления лекарственного средства при многократных введениях доз независимо от функции почек свидетельствуют о том, что регулирование дозы золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой (Clcr = 50–80 мл/мин) и умеренной (Clcr = 30–50 мл/мин) степени тяжести не требуется. Поскольку доступны только ограниченные данные по тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 35 мл/мин), никакие рекомендации дозировки для этой популяции не возможны.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузном периоде и мужчин при повышенном риске переломов, включая лиц с давним низкотравматическим переломом бедра.

Лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией у женщин в постменопаузном периоде и у мужчин при повышенном риске переломов.

Лечение костной болезни Педжета у взрослых.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к компонентам препарата или повышенная чувствительность к бисфосфонатам. Гипокальциемия. Тяжелое нарушение функции почек с клиренсом креатинина < 35 мл/мин. Период беременности или кормление грудью.

Специальных исследований взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводили. Золедроновая кислота систематически не метаболизируется и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человека in vitro. Золедроновая кислота связывается с белками плазмы крови в незначительной степени (связывание составляет около 43–55%), поэтому взаимодействия, происходящие вследствие замещения препаратов с высокой степенью связывания, маловероятны.

Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении Золеума в сочетании с препаратами, которые могут в значительной степени влиять на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызвать дегидратацию).

У пациентов с нарушениями функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно введенных лекарственных препаратов, которые в основном выводятся почками.

Применение Золеума пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 35 мл/мин) противопоказано с учетом риска отказа почек у этой категории пациентов.

После введения золедроновой кислоты наблюдалось нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, включающими пожилой возраст, одновременный прием нефротоксических лекарственных препаратов, одновременную терапию диуретиками или дегидратацию, возникшую после введения золедроновой кислоты. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов после однократного применения золедроновой кислоты. Почечная недостаточность, требовавшая применения диализа или приведшая к летальному исходу, изредка наблюдалась у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или с какими-либо из описанных выше факторов риска.

Чтобы свести к минимуму риск нежелательных реакций со стороны почек, следует учитывать следующие предостережения:

• перед каждым введением Золеума необходимо определить клиренс креатинина с учетом массы тела, используя формулу Кокрофта-Голта;
• транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови может быть больше у пациентов с уже существующим нарушением функции почек;
• у пациентов из группы риска следует проводить мониторинг уровня креатинина в плазме крови;
• Золеум следует применять с осторожностью при одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на функцию почек;
• пациенты, особенно пациенты пожилого возраста и принимающие диуретики, нуждаются в достаточной гидратации перед введением Золеума;
• однократная доза Золеума не должна превышать 5 мг, а продолжительность инфузии должна быть не менее 15 минут.

Доступную гипокальциемию необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала терапии Золеумом. Другие нарушения минерального обмена, например уменьшение паращитовидной железы, нарушение абсорбции кальция в кишечнике, также требуют эффективного лечения. Врач должен тщательно контролировать этих пациентов.

Усиленное ремоделирование костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Из-за быстрого начала воздействия золедроновой кислоты на ремоделирование костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, иногда с клиническими проявлениями, обычно достигающая максимума в течение первых 10 дней после инфузии Золеума.

При применении Золеума рекомендуется одновременное достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета обязательно следует обеспечить достаточный дополнительный прием кальция, соответствующий минимум 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки в течение 10 дней после введения Золеума. Пациентам необходимо рассказать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг в течение периода риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определять уровень кальция в плазме крови до инфузии Золеума.

Изредка поступали сообщения о выраженной и иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, в том числе золедроновую кислоту.

Остеонекроз челюсти

В постмаркетинговых исследованиях сообщали об остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих золедроновую кислоту в связи с остеопорозом.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить для пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей в полости рта. До начала лечения Золеумом для пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется предварительно провести стоматологический осмотр с профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациента следует принимать во внимание следующее:

• активность лекарственного средства, подавляющего резорбцию костной ткани (для высокоактивных соединений риск выше), способ применения (для парентерального введения риск выше) и кумулятивную дозу терапии резорбции костной ткани;
• рак, сопутствующие заболевания (такие как: анемия, коагулопатия, инфекция), курение;
• сопутствующие терапии: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;
• несоблюдение гигиены полости рта, пародонтоз, плохо подходящие зубные протезы, болезнь зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры, например удаление зубов.

Всем пациентам рекомендуется поддерживать надлежащую гигиену полости рта и зубов, проходить периодические проверки зубов и немедленно сообщать о любых пероральных симптомах, таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживление язв или выделение во время лечения с помощью золедроновой кислоты. При лечении инвазивные стоматологические процедуры следует проводить с осторожностью, избегая непосредственной близости к месту применения золедроновой кислоты.

План лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должны разрабатывать в тесном сотрудничестве врач и врач-стоматолог или хирург-стоматолог, имеющий опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временной отмены золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном при длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

Сообщалось об атипичных подвертышных и диафизарных переломах бедренной кости на фоне терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать где угодно по всей длине бедренной кости, от участка ниже малого вертлюга до участка выше сверхвыросткового повышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, часто сопровождающаяся рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до выявления полного перелома бедренной кости. Часто переломы являются двусторонними; поэтому у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и у которых подтвержден диафизарный перелом бедренной кости, необходимо также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное сращивание таких переломов. Вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любых болях в области бедра, тазобедренного сустава или паха, и всех пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, следует обследовать неполный перелом бедренной кости.

Общее

Частоту симптомов, возникающих в течение первых трех дней после введения препарата, можно уменьшить путем приема парацетамола или ибупрофена сразу после введения препарата Золеум.

Для онкологических назначений имеются другие препараты, содержащие золедроновую кислоту как действующее вещество. Пациентам, которые проходят лечение с помощью препарата Золеум, не следует одновременно принимать такие препараты или другие бисфосфонаты, поскольку совокупное влияние этих веществ неизвестно.

Вспомогательные вещества

1 мл раствора содержит 0,08 мг (8 мг/100 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, придерживающимся диеты с пониженным потреблением натрия.

Дозы

Введение Золеума проводят при адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и пациентов, получающих диуретики.

В связи с применением Золеума рекомендуется адекватный прием кальция и витамина D.

Остеопороз

Лечение постменопаузного остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией: рекомендуемая доза — 1 внутривенная инфузия 5 мг Золеума в год.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатом не была установлена. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать, оценивая пользу и риск при применении Золеума индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 или более лет применения препарата.

Пациентам с давним низкотравматическим переломом бедра рекомендуется введение Золеума через две или более недель после операции по поводу перелома бедра. Пациентам с давним низкотравматическим переломом бедра перед первым введением препарата Золеум рекомендуется применение витамина D в ударной дозе от 50000 до 125000 МЕ перорально или внутримышечно.

Болезнь Педжета

Препарат назначают только врачи с опытом лечения болезни Педжета с поражением костей. Рекомендуемая доза — одна внутривенная инфузия 5 мг Золеума. Кроме того, пациенты с болезнью Педжета требуют применения кальция дополнительно, по крайней мере, 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки в течение по меньшей мере 10 суток после введения Золеума.

Повторное лечение препаратом болезни Педжета: после начала лечения болезни Педжета с золедроновой кислотой наблюдается длительный период ремиссии у пациентов, отвечающих на лечение. Повторное лечение включает дополнительную внутривенную инфузию 5 мг Золеума пациентам с рецидивом с интервалом 1 год или дольше после начала лечения. Данные о повторном лечении болезни Педжета ограничены.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Назначение Золеума пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <35 мл/мин не рекомендуется.

Коррекция дозы для пациентов с клиренсом креатинина >35 мл/мин не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Коррекция дозы не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение препарата у пациентов пожилого возраста и младших пациентов были подобными.

Инструкции по применению препарата. Золеум медленно вводить через отдельную инфузионную систему с отводом воздуха и с учетом постоянной скорости ввода. Время введения препарата должно составлять не менее 15 минут. Любой неиспользованный остаток или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Применять можно только прозрачный раствор без видимых частиц и без изменения цвета.

Если раствор охлажден, необходимо дать ему достичь комнатной температуры перед применением. При приготовлении раствора для внутривенной инфузии необходимо соблюдать правила асептики.

Препарат применять только однократно.

С микробиологической точки зрения, препарат необходимо применить немедленно. В противном случае за время и условия хранения несет ответственность пользователь, раствор рекомендуется хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °C.

Препарат Золеум не рекомендуется назначать детям и подросткам (в возрасте младше 18 лет), поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности применения препарата этой возрастной группе.

Нижеследующие побочные реакции систематизированы в соответствии с классами систем органов по MedDRA и частоте: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100, <1/10), нераспространенные (≥1/1000, <1/100), редко распространенные (≥1 /10000, <1/1000), очень редко распространенные (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения проявлений.

Инфекции и инвазии:

нераспространенные — грипп, назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нераспространенные — анемия.

Со стороны иммунной системы:

частота неизвестна** — реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока.

Со стороны метаболизма и питания:

распространенные — гипокальциемия*;

нераспространенные — снижение аппетита;

редко распространенные — гипофосфатемия.

Психические нарушения:

нераспространенные — бессонница.

Со стороны центральной нервной системы:

распространенные — головная боль, головокружение;

нераспространенные — летаргия, парестезия, сонливость, тремор, обморок (синкопе), нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения:

распространенные — гиперемия глаз;

нераспространенные — конъюнктивит, боль в глазах;

редко распространенные — увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки;

частота неизвестна** — склерит и воспаление глаза.

Со стороны органов слуха и лабиринта:

нераспространенные — вертиго.

Со стороны сердечной системы:

распространенные — фибрилляция предсердий;

нераспространенные — усиленное сердцебиение.

Со стороны сосудистой системы:

нераспространенные — артериальная гипертензия, приливы;

частота неизвестна** — гипотензия (у некоторых пациентов на фоне факторов риска).

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения:

нераспространенные — кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

распространенные — тошнота, рвота, диарея;

нераспространенные — диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль, гастрит#.

Со стороны кожи и подкожной ткани:

нераспространенные — сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

распространенные — миалгия, артралгия, боли в костях, боли в спине, боли в конечностях;

нераспространенные — боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отечность суставов, спазмы мышц, боль в плече, мышечно-скелетная боль в груди, мышечно-скелетная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость;

редко распространенные — атипичный подвертышный и диафизарный перелом бедренной кости †(нежелательная реакция класса бисфосфонатов);

очень редко распространенные — остеонекроз наружного слухового прохода (неблагоприятные реакции, типичные для бисфосфонатов);

частота неизвестна** — остеонекроз челюсти.

Со стороны мочеполовой системы:

нераспространенные — повышение креатинина крови, поллакиурия, протеинурия;

частота неизвестна** — нарушение функции почек. Редкие случаи почечной недостаточности, требующие гемодиализа, и редкие летальные случаи наблюдались у пациентов с существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия или дегидратация в постинфузе.

Лабораторные показатели:

распространены — повышение уровня С-реактивного протеина;

нераспространенные — снижение уровня кальция крови.

Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения:

очень распространены — лихорадка;

распространенные — гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения;

нераспространенные — периферический отек, жажда, гострофазовая реакция, боль в груди несердечного происхождения;

частота неизвестна** — вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами как лихорадка, рвота и диарея, развивающиеся после введения препарата.

# Наблюдались у пациентов, одновременно принимавших глюкокортикостероиды.

* Распространены только при болезни Педжета.

** На основе постмаркетинговых отчетов. Частота не может быть оценена на основе имеющихся данных.

† Обнаружены в постмаркетинговый период.

Эффекты класса препаратов

Нарушение функции почек

При введении золедроновой кислоты наблюдались побочные реакции, проявлявшиеся посредством ухудшения функции почек (в том числе повышения уровня креатинина плазмы крови) и редко — как острая почечная недостаточность. Нарушение функции почек наблюдалось на фоне применения золедроновой кислоты, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (такими как пожилой возраст, одновременная химиотерапия, одновременный прием нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия, тяжелая дегидратация); большинство таких пациентов получали препарат в дозе 4 мг каждые 3–4 недели, но в некоторых случаях нарушение функции почек наблюдалось после однократного применения препарата.

Гипокальциемия

По данным клинических исследований остеопороза, у около 0,2% пациентов после применения золедроновой кислоты отмечалось заметное снижение уровня кальция в плазме крови (менее 1,87 ммоль/л). Случаев симптоматической гипокальциемии не наблюдалось.

В ходе исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии наблюдались у около 1% пациентов; у всех пациентов они проходили.

Случаи временного асимптоматического снижения уровней кальция ниже диапазона нормы (менее 2,10 ммоль/л) наблюдались у 2,3% пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой в ходе обширного клинического исследования, по сравнению с 21% пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой в ходе исследований болезни Педжета. Частота случаев гипокальциемии была значительно ниже после дальнейшего введения препарата.

В ходе исследования остеопороза в период постменопаузы с целью профилактики клинических переломов после участия в исследовании переломов бедра и исследованиях болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальция. В исследовании по профилактике клинических переломов после недавнего перелома бедра уровни витамина D обычно не измерялись, но большинство пациентов получили ударную дозу витамина D до применения золедроновой кислоты.

Местные реакции. Сообщалось о местных реакциях в месте инфузии (0,7%): покраснение, припухлость и боль после введения золедроновой кислоты.

Остеонекроз челюсти. Случаи развития некроза челюсти наблюдались преимущественно у больных раком, принимавших препараты, ингибирующие резорбцию костей, включая золедроновую кислоту.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Раствор Золеум для инфузий не смешивать с растворами, содержащими кальций. Золеум не следует смешивать или вводить внутривенно с другими лекарственными средствами.

100 мл препарата в контейнерах. По 1 контейнеру в пленке в коробке.

По рецепту.

Евролайф Хелткеар Пвт. Лтд.

Хашра №520, Бхагванпур, Рурки, Харидвар, Индия.

Ананта Медикеар Лтд.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Великобритания.