Гемтеро (Gemtero)

действующее вещество: gemcitabine hydrochloride;

1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида в пересчете на гемцитабин 200 мг или 1,0 г;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421); натрия ацетат, тригидрат.

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат во флаконах из бесцветного стекла.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код ATС L01B С05.

Фармакодинамика.

Гемцитабин демонстрирует циклоспецифичность, преимущественно приводя к гибели клеток во время синтеза ДНК (S-фаза), а также блокируя рост клеток в G1-/S-фазе цикла.

Гемцитабин (dFdC) подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен комбинированным действием дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов, которое приводит к угнетению синтеза ДНК. Во-первых, дифосфатный нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу, которая катализирует реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Угнетение этого фермента со стороны дифосфатнуклеозида приводит к снижению концентрации дезоксинуклеотидов, в том числе dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP при построении ДНК (самопотенцирование).

Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным присоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. ε-ДНК-полимеразы не могут устранять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к ДНК, к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Распределение

Максимальная концентрация в плазме крови (в течение 5 мин после окончания инфузии) составляет 3,2–45,5 мкг/мл.

Объем распределения в центральной части организма у женщин — 12,4 л/м2, у мужчин — 17,5 л/м2. Объем распределения в периферической части организма — 47,4 л/м2 (одинаковый у женщин и мужчин). У женщин клиренс примерно на 25% ниже, чем у мужчин.

Период полувыведения составляет 42–94 мин в зависимости от пола и возраста пациентов. Для рекомендуемой схемы введения выведение гемцитабина должно завершиться в течение 5–11 ч после начала инфузии. При введении каждую неделю аккумуляция гемцитабина отсутствует.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется в печени, почках, крови и других тканях с участием цитидиндезаминазы.

В процессе внутриклеточного метаболизма образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых dFdCDP и dFdCTP обладают фармакологической активностью. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче.

Первичный метаболит 2'-деокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) неактивен и выявляется в крови и моче.

Выведение

Системный клиренс гемцитабина варьировал от 29,2 до 92,2 л/ч/м2 в зависимости от пола и возраста пациента (интериндивидуальная вариабельность показателей 52,2%). Клиренс препарата у женщин примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина снижается с возрастом, как у женщин, так и у мужчин, хотя и остается быстрым. При введении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий нет необходимости снижать дозы для женщин и мужчин с более низким клиренсом.

Выведение с мочой

Менее 10% выводится с мочой в виде неизмененного гемцитабина. Почечный клиренс варьирует от 2 до 7 л/ч/м2.

В течение недели после введения гемцитабина выводится от 92 до 98% дозы, 99% — с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% — с калом.

Кинетика dFdCTP

Этот метаболит выявляется в мононуклеарах периферической крови, поэтому следующие сведения касаются этих клеток. При введении гемцитабина в дозах от 35 до 350 мг/м2 поверхности тела путем внутривенных 30-минутных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCTP пропорционально возрастает с 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл, концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщенности процесса образования этого метаболита.

Терминальный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7–12 часов.

Кинетика dFdU

Максимальная концентрация dFdU в плазме крови достигается через 3–15 минут после окончания 30-минутной инфузии в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела и составляет 28–52 мкг/мл.

Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07–1,12 мкг/мл без признаков кумуляции.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови носит трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33–84 часа).

91–98% гемцитабина трансформируется в dFdU.

Средний объем распределения dFdU в центральной камере - 18 л/м2 (диапазон 11–22 л/м2).

Средний объем распределения dFdU в равновесном состоянии (VSS) — 150 л/м2 (диапазон 96–228 л/м2).

Тканевое распределение — экстенсивное.

Средний клиренс dFdU — 2,5 л/ч/м2 (диапазон 1–4 л/ч/м2).

Выведение с мочой — полностью.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом

При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика обоих препаратов не изменяется.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином

При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не меняется.

Нарушение функции почек

Легкая или умеренная почечная недостаточность (СКФ 30–80 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин назначают для лечения местно-распространенного или метастатического рака мочевого пузыря в комбинации с цисплатином.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин назначают для лечения местнораспространённой аденокарциномы поджелудочной железы.

Немелкоклеточный рак легких. Гемцитабин назначают в комбинации с цисплатином как терапию первой линии пациентам с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Возможность применения гемцитабина в качестве монотерапии может рассматриваться для пациентов пожилого возраста или пациентов с функциональным статусом 2 по шкале ECOG.

Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином назначают для лечения локально распространенного или метастатического эпителиального рака яичников пациентам с рецидивом заболевания после безрецидивного периода, составлявшего не менее 6 месяцев после терапии первой линии с препаратами платины.

Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом назначают для лечения пациентов с неоперабельным локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы, у которых возник рецидив после предварительной адъювантной/неадъювантной химиотерапии. Предварительная химиотерапия при отсутствии клинических противопоказаний должна включать антрациклины.

Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата; период кормления грудью.

Особенности приготовления раствора для инфузии

Как и в случае других цитостатиков, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий следует проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае нужно немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, обратитесь к врачу. В случае попадания раствора в кожу следует немедленно промыть кожу водой.

Специфических исследований взаимодействия гемцитабина не проводили.

Радиотерапия

Сопутствующая радиотерапия (проводят одновременно или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная терапией разными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В процессе одного испытания, когда гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с проведением терапевтического облучения грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего для жизни пациента мукозита, в частности в виде и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4795 см3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в процессе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр применяли вместе с введением гемцитабина (600 мг/м2, 4 раза) и цисплатина (80 мг/м2, 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами излучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия (проводят с интервалом > 7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или, по меньшей мере, через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждениях тканей облученных зон после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина.

Другие

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно летального заболевания, в частности у пациента с иммуносупрессией.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышают токсичность.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкоцитопенией, тромбоцитопенией и анемией.

У пациентов, получающих гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при обнаружении угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не требует уменьшения дозы или прекращения терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться после прекращения терапии гемцитабином. Пациентам с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга при применении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерапия

В процессе сопутствующей радиотерапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других ослабленных живых вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших гемцитабин как монотерапию или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, которые получали гемцитабин и у которых развивался синдром обратимой задней энцефалопатии, отмечали острую гипертензию и эпилептические приступы, а также другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанный синдром диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратимой задней энцефалопатии является обратимым состоянием при применении надлежащей поддерживающей терапии. Если синдром обратимой задней энцефалопатии развивается в процессе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности, контролировать артериальное давление, применять противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром «капиллярной утечки»

Сообщалось о синдроме «капиллярной утечки» у пациентов, получавших гемцитабин как монотерапию или в комбинации с другими препаратами для химиотерапии. При условии преждевременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярной утечки» обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства проникают в интерстиций. Сообщалось о таких клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной утечки» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярной утечки» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Респираторная система

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильном (такое как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСД)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заранее приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

ГУС редко отмечался в постмаркетинговый период у пациентов, получавших гемцитабин. ГУС потенциально опасен для жизни. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже при прекращении терапии, и может появиться потребность в диализе.

Фертильность

В процессе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в процессе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Натрий

1 флакон гемцитабина, дозировка по 200 мг, содержит 3,5 мг (< 1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.

1 флакон гемцитабина, дозировка по 1,0 г, содержащий 17,5 мг (< 1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.

Беременность

Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в процессе лечения гемцитабина или сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, поэтому следует прекратить кормление грудью во время лечения гемцитабином.

Фертильность

В процессе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в процессе и 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы перед началом лечения.

Никаких исследований влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока вышеуказанное явление не исчезнет.

ГЕМТЕРО может назначать только врач, имеющий опыт применения противораковой химиотерапии.

Путь введения. Для внутривенного применения, после растворения лиофилизата. Раствор должен быть бесцветным или слегка желтого цвета.

Инфузии гемцитабина пациенты хорошо переносят, поэтому его можно вводить в амбулаторных условиях. При экстравазации инфузию немедленно прекращают и продолжают введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен находиться под пристальным наблюдением.

Рак мочевого пузыря (комбинированное применение)

Рекомендуется доза гемцитабина 1000 мг/м2, вводимая путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводится рекомендуемой дозой 70 мг/м2 в 1-й день после гемцитабина или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы

ГЕМТЕРО следует вводить в виде внутривенной инфузии в дозе 1000 мг/м2 в течение 30-минут 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Следующие циклы должны состоять из инфузий, проводимых 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим перерывом каждую 4 неделю. Во время каждого цикла или во время любого цикла можно проводить корректировку дозы в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Немелкоклеточный рак легких (монотерапия)

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м2 и вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом. 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Немелкоклеточный рак легких (комбинированная терапия с цисплатином)

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1250 мг/м2 площади поверхности тела и вводится в виде 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день цикла (21 день). Во время каждого цикла или во время любого цикла можно проводить корректировку дозы в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Цисплатин применяли в дозах 75–100 мг/м2 1 раз каждые 3 недели.

Рак молочной железы (комбинированная терапия)

ГЕМТЕРО в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м2) вводят в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводят гемцитабин (1250 мг/м2) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов, не менее 1,5х109/л, до начала лечения комбинацией гемцитабин + паклитаксел.

Рак яичников (комбинированная терапия)

ГЕМТЕРО в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозе 1000 мг/м2 путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1 день цикла после гемцитабина вводят карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл/мин. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Мониторинг токсических явлений и коррекция доз препарата

Коррекция доз в связи с явлениями негематологической токсичности

Для контроля негематологической токсичности необходимо периодически обследовать пациентов и оценивать функции печени и почек. Дозу гемцитабина можно снизить (для всех курсов или в пределах одного курса) в зависимости от интенсивности токсических явлений. Обычно при развитии тяжелых (3 или 4 степени) явлений негематологической токсичности, кроме тошноты/рвоты, лечение гемцитабином приостанавливают или снижают дозу препарата в зависимости от назначения врача. Лечение гемцитабином можно продолжить после исчезновения признаков токсических эффектов.

Коррекция доз в связи с явлениями гематологической токсичности

В начале курса лечения. Вне зависимости от показаний перед каждым введением препарата необходимо определять количество тромбоцитов и гранулоцитов в крови. Лечение можно начинать при количестве гранулоцитов ≥ 1,500 (x 106/л), а количество тромбоцитов — ≥ 100,000 (x 106/л).

В течение курса лечения. Коррекция доз гемцитабина осуществляется в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.

Таблица 1.

Коррекция доз гемцитабина в течение курса лечения больных раком мочевого пузыря, НМКРЛ или раком поджелудочной железы при монотерапии или комбинированной терапии с цисплатином.

* Продолжение введения гемцитабина в пределах курса возможно только после достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥0,5 (x109/л) и количества тромбоцитов ≥ 50 (x109/л).

Таблица 2.

Коррекция доз гемцитабина в течение курса лечения больных раком молочной железы при комбинированной терапии с паклитакселом.

* Лечение в рамках курса не возобновляется. Терапию начинают в первый день следующего курса при достижении абсолютного количества гранулоцитов ≥ 1,5 (x109/л) и количества тромбоцитов ≥ 100 (x109/л).

Таблица 3.

Коррекция доз гемцитабина в течение курса лечения больных раком яичника при комбинированной терапии с карбоплатином.

* Лечение в рамках курса не возобновляется. Терапию начинают в первый день следующего курса при достижении абсолютного количества гранулоцитов ≥ 1,5 (x109/л) и количества тромбоцитов ≥ 100 (x109/л).

Изменение дозы вследствие развития гематологической токсичности в последующих циклах, для всех показаний

Дозу гемцитабина следует снизить на 75% начальной дозы цикла в случае развития таких проявлений гематологической токсичности:

• абсолютное число гранулоцитов < 0,5 x 109/л в течение более 5 дней;
• абсолютное число гранулоцитов < 0,1 x 109/л в течение более 3 дней;
• фебрильная нейтропения;
• тромбоциты < 25 x 109/л;
• отсрочка цикла более чем на 1 неделю из-за развития токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте > 65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что пациентам пожилого возраста необходима корректировка дозы, кроме уже рекомендованной для всех пациентов.

Дети. Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с недостаточными данными по эффективности и безопасности в этой группе пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора (при необходимости дальнейшего разбавления)

Единственным разрешенным растворителем для восстановления стерильного порошка гемцитабина является раствор для инъекций хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) (без консервантов). Для растворения во флаконе, содержащем 200 мг гемцитабина, добавляют 5 мл стерильного раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), не содержащего консервантов, или 25 мл стерильного раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), не содержащего консервантов, во флакон, содержащий 1000 мг. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (для флакона объемом 200 мг) или 26,3 мл (для флакона объемом 1000 мг) соответственно. Таким образом, получают раствор с концентрацией 38 мг/мл, которая учитывает объем замещения лиофилизированного порошка. Встряхивают для растворения. Можно проводить дальнейшее разведение стерильным раствором для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), не содержащим консервантов. Приготовленный раствор представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-соломенный цвет раствор. Перед введением лекарственные средства для парентерального применения должны проходить визуальную оценку на наличие механических примесей и изменение цвета. При обнаружении механических примесей раствор не вводят. Приготовленный раствор хранить 24 часа.

Неиспользованный препарат или отходы материалов должны уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

ГЕМТЕРО не рекомендуется для использования детям из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Нет никакого известного антидота при передозировке гемцитабина. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г/м2 путем 30-минутной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку пациент должен находиться под наблюдением, включающим соответствующий подсчет формулы крови, при необходимости ему следует назначить поддерживающую терапию.

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых чаще сообщали: тошнота, как с рвотой так и без, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), а также щелочной фосфатазы наблюдались у примерно 60% пациентов; протеинурия и гематурия наблюдались примерно у 50% пациентов; одышка наблюдалась у 10–40% пациентов (наибольшая частота — у больных раком легких); аллергическая сыпь на коже наблюдалась у 25% пациентов, а у 10% она сопровождались зудом.

Частота возникновения и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Следующая таблица с побочными реакциями и частотой возникновения получена в процессе клинических исследований гемцитабина. В каждой группе побочные реакции даны в порядке уменьшения проявлений с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных).

Комбинированное применение при раке молочной железы

Частота случаев явлений гематологической токсичности ІІІ и IV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

* Нейтропения IV степени, продолжавшаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря

Комбинированное применение при раке яичников

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с одним карбоплатином.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

По 200 мг или по 1 г во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД/HETERO LABS LIMITED.

Юнит-VI, ТСИИС, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия/Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Полепаллли Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana,ПИН-509301, Индия.