Фармакодинамика.

Пиридостигмина бромид ингибирует холинестеразу. Он относится к парасимпатомиметичних средств непрямого действия. Ингибирование фермента способствует накоплению ацетилхолина на рецепторах в холинергических синапсах, приводит к более выраженному и длительному эффекта ацетилхолина. Препарат преимущественно действует на периферическую нервную систему. Он не влияет на функции центральной нервной системы, поскольку из-за низкой растворимости в липидах не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фармакокинетика.

Максимальная концентрация пиридостигмина бромида в плазме крови достигается через 1,7–3,2 часа после приема. После приема дозы 60 мг уровень пиридостигмина бромида в плазме крови составляет 40–60 нг/мл. Возможны индивидуальные колебания Cmax в 4–7 раз. Во время исследований у пациентов с миастенией гравис максимальный уровень в крови достигался через 3 часа, а проявления клинического и нейрофизиологического эффектов наблюдались через 30 мин и достигали максимума через 120–150 мин. Вероятно, происходит быстрое распределения пиридостигмина бромида на нервно-мышечном синапсе и полная блокада холинэстеразы до момента достижения максимального уровня. Четкой связи между дозой и плазменными концентрациями/уровнем в плазме крови или изменениями симптомов миастении нет. Однако при уровнях более 100 нг/мл эффективность препарата не растет.

Объем распределения пиридостигмина бромида составляет около 0,5–1,7 л/кг массы тела.

Пиридостигмина бромид метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 3-гидрокси-N-метилпиридин. Выводится главным образом почками, после введения период полувыведения из плазмы крови составляет около 1,5 часа. После приема внутрь период полувыведения увеличивается до 3–3,5 часа. Биодоступность пиридостигмина бромида после приема колебалась 8 — 20%. У больных миастенией гравис биодоступность может снижаться до менее 4%. Скорость и степень всасывания могут быть очень разными у разных пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Последствиями подкожной инъекции пиридостигмина бромида в токсической дозе у крыс были гиперсаливация, судороги, тремор и затруднение дыхания. В случае приема токсических доз крысы умирали от острой легочной недостаточности. Гистологически было подтверждено повреждения нервно-мышечных синапсов диафрагмы. Длительный пероральный прием у крыс приводил к ингибированию холинэстеразы в плазме крови и ацетилхолинэстеразы в эритроцитах.

Стандартные исследования в условиях in vitro и in vivo по генетической токсичности не выявили клинически значимого генотоксического потенциала пиридостигмина бромида.

Доклинические исследования по канцерогенности пиридостигмина бромида не проводились.

Экспериментальные исследования по репродуктивной токсичности проводились на крысах после перорального применения пиридостигмина бромида. Влияния на фертильность у самцов и самок не обнаружено. Во время исследований по эмбриотоксичности в случае приема токсической дозы самкой наблюдались повышение резорбции и задержка образования костной ткани у плода. Во время проведения пере- и постнатальных исследований наблюдалось снижение набора веса у детенышей самок, получавших лечение.

Диагнозы, при которых применяют Калимин 60 H