фармакодинамика. Механизм действия. Дапаглифлозин — высокомощный (K_i: 0,55 нМ), селективный и обратимый ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2).
Ингибирование НЗКТГ2 дапаглифлозином уменьшает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальном отделе почечных канальцев с одновременным уменьшением реабсорбции натрия, что обусловливает выведение глюкозы с мочой и осмотический диурез. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает тубулогломерулярную обратную связь и снижает внутригломерулярное давление. Это, в сочетании с осмотическим диурезом, способствует уменьшению перегрузки объемом, снижению АД, преднагрузки и постнагрузки, что может положительно влиять на ремоделирование сердца и сохранение функции почек. Другие эффекты включают увеличение гематокрита и уменьшение массы тела. Польза применения дапаглифлозина для сердца и почек не зависит исключительно от снижения уровня глюкозы в крови и не ограничивается только пациентами с сахарным диабетом, как было доказано в исследованиях DAPA-HF и DAPA-CKD.
Дапаглифлозин улучшает показатели глюкозы натощак и после еды в плазме крови посредством уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что обусловливает выведение глюкозы с мочой. Выведение глюкозы (глюкуретический эффект) наблюдается после применения первой дозы лекарственного средства, длится в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. Количество глюкозы, выведенной почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови дапаглифлозин обладает низкой способностью вызывать гипогликемию. Дапаглифлозин не нарушает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и инсулина. В клинических исследованиях дапаглифлозина наблюдалось улучшение функции бета-клеток (бета-клетки НОМА) при оценке модели гомеостаза.
НЗКТГ2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не угнетает другие переносчики глюкозы, что важно для транспортировки глюкозы в периферические ткани, и в >1400 раз более селективен относительно НЗКТГ2 по сравнению с натрийзависимым котранспортером глюкозы 1-го типа, главным переносчиком в кишечнике, отвечающим за абсорбцию глюкозы.
Фармакодинамические эффекты. У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом ІІ типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Около 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сут) при применении дапаглифлозина 10 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа в течение 12 нед. У пациентов с сахарным диабетом ІІ типа, получавших дапаглифлозин 10 мг/сут в течение периода до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.
Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа достигает ≈375 мл/сут. Увеличение объема мочи было ассоциировано с незначительным и временным повышением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.
Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови. На 24-й неделе снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).
Клиническая эффективность и безопасность. Сахарный диабет. Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и смертности, является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета II типа.
Было проведено 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 7056 пациентов с сахарным диабетом ІІ типа с целью оценки гликемической эффективности и безопасности препарата Форксига; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В 12 исследованиях период лечения составлял 24 нед, в 8 долгосрочных продолжениях — от 24 до 80 нед (до общей продолжительности исследования 104 нед), в одном исследовании период лечения был 28 нед, а еще в одном исследовании продолжительность лечения составляла 52 нед с долгосрочным продолжением 52 и 104 нед (общая продолжительность исследования — 208 нед). Средняя продолжительность заболевания участников с сахарным диабетом составляла 1,4–16,9 года. У 50% пациентов отмечали легкое нарушение функции почек, а у 11% — нарушения функции почек средней тяжести. 51% участников составляли мужчины, 84% относились к европеоидной расе, 8% — к монголоидной, 4% — к негроидной и 4% — к другим этническим группам. У 81% участников индекс массы тела (ИМТ) составлял ≥27. Кроме этого, проведено два 12-недельных плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета ІІ типа и АГ.
Было проведено клиническое исследование по оценке сердечно-сосудистых событий (DECLARE) с дапаглифлозином 10 мг по сравнению с плацебо с участием 17 160 пациентов с сахарным диабетом II типа с/без диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний для оценки влияния на сердечно-сосудистые события и события, связанные с почками.
Гликемический контроль
Монотерапия. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 нед (с дополнительным периодом продолжения) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии препаратом Форксига у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета ІІ типа. Прием дапаглифлозина 1 раз в сутки обусловил статистически значимое (p<0,0001) снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо (см. табл. 1).
В период продолжения снижение уровня HbA1c сохранялось до 102-й недели включительно (среднее изменение от исходного уровня с поправкой –0,61 и –0,17% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).
Таблица 1. Результаты через 24 нед (ПВДОС^а) плацебо-контролируемого исследования применения дапаглифлозина в качестве монотерапии

Монотерапия
Показатель	Дапаглифлозин 10 мг	Плацебо
N^б	70	75
HbA1c (%) Исходный уровень (средний)	8,01	7,79
Изменение от исходного уровня ^в	–0,89	–0,23
Разница по сравнению с плацебо^в (95% ДИ)	–0,66* (–0,96; –0,36)
Пациенты (%), у которых достигнут HbA1c <7% Откорректировано для исходного уровня	50,8^§	31,6
Масса тела, кг
Исходный уровень (средний)	94,13	88,77
Изменение от исходного уровня^в	–3,16	–2,19
Разница по сравнению с плацебо^в (95% ДИ)	–0,97 (–2,20; 0,25)

^а ПВДОС — перенос вперед данных последнего наблюдения (перед лечением пролеченных пациентов).
^б Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы 1 дозу лекарственного средства, исследуемого в кратковременном двойном слепом периоде исследования.
^в Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.
*p-значение <0,0001 по сравнению с плацебо.
^§ Не оценивалось в отношении статистической значимости в результате последовательной процедуры тестирования для вторичных конечных точек.
Дополнительная комбинированная терапия. В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования для получения доказательства не меньшей эффективности исследуемого препарата (с периодами продолжения 52 и 104 нед) действие лекарственного средства Форксига оценивали при добавлении к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид), при добавлении к метформину у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c >6,5% и ≤10%). Результаты свидетельствовали о подобном среднем снижении HbA1c от исходного уровня через 52 нед по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не меньшую эффективность исследуемого препарата. Через 104 нед откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составило –0,32% для дапаглифлозина и –0,14% для глипизида. Через 208 нед откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составило –0,10% для дапаглифлозина и 0,20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 нед у значительно меньшей части пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5; 4,3 и 5,0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8; 47,0 и 50,0% соответственно). Доля пациентов, продолжавших принимать участие в исследовании на момент 104 и 208 нед, составляла 56,2 и 39,7% для группы лечения дапаглифлозином и 50,0 и 34,6% — для группы лечения глипизидом.
Дапаглифлозин как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение HbA1c через 24 нед по сравнению с плацебо (p <0,0001).
Снижение уровня HbA1c, которое наблюдалось на 24-й неделе, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 нед (глимепирид) и до 104 нед (инсулин). Через 48 нед при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня для дапаглифлозина 10 мг и плацебо составляло –0,30 и 0,38% соответственно. В исследовании с добавлением метформина снижение HbA1c сохранялось через 102 нед (откорректированное среднее изменение от исходного уровня –0,78 и 0,02% для препарата в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 нед при применении инсулина (с дополнительным приемом пероральных сахароснижающих лекарственных средств или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня уменьшения HbA1c составило –0,71 и –0,06% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 нед доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, и составила в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее повышение дозы составило 10,5 и 18,3 МЕ/сут от исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут) через 48 и 104 нед соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 нед, составляла 72,4% в группе лечения дапаглифлозином 10 мг и 54,8% — в группе плацебо.
Применение комбинации с метформином у ранее нелеченных больных. Всего 1236 ранее нелеченных больных с недостаточно контролируемым сахарным диабетом ІІ типа (HbA1c ≥7,5 и ≤12%) принимали участие в двух исследованиях с активным контролем, продолжавшихся 24 нед, для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином для ранее нелеченных пациентов по сравнению с терапией монокомпонентными препаратами.
Лечение дапаглифлозином 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг/сут) обеспечило значительное улучшение HbA1c по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными препаратами (табл. 2) и повлекло большее снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными препаратами) и массы тела (по сравнению с метформином).
Таблица 2. Результаты на 24-й неделе (ПВДОС^а) в активно-контролируемом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у ранее нелеченных пациентов

Параметр	Дапаглифлозин 10 мг +метформин	Дапаглифлозин 10 мг	Метформин
N ^b	211^b	219^b	208^b
HbA1c,% Начальный (среднее) Изменение от начального^c Разница по сравнению с дапаглифлозином^с (95% ДИ) Разница по сравнению с метформином^c (95% ДИ)	9,10 –1,98 –0,53* (–0,74; –0,32) –0,54* (–0,75; –0,33)	9,03 –1,45 –0,01 (–0,22; 0,20)	9,03 –1,44

^a ПВДОС — перенос вперед данных последнего наблюдения.
^b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу в двойном слепом исследовании во время кратковременного двойного слепого периода.
^c Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.
*p-значение <0,0001.
Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения. В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом при монотерапии метформином (HbA1c ≥8% и ≤12%). Во всех группах лечения снизился уровень HbA1c по сравнению с исходным. Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значительное снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно (табл. 3).
Таблица 3. Результаты одного 28-недельного исследования дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения по сравнению с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно в комбинации с метформином (совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению)

Параметр	Дапаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки+ эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг 1 раз в неделю	Дапаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки + плацебо 1 раз в неделю	Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг 1 раз в неделю + плацебо 1 раз в сутки
N	228	230	227
HbA1c,% Исходно (среднее) Изменение от исходного^a	9,29 –1,98	9,25 –1,39	9,26 –1,60
Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и отдельными препаратами (95% ДИ)		–0,59* (–0,84; –0,34)	–0,38** (–0,63; –0,13)
Пациенты (%), достигшие HbA1c <7%	44,7	19,1	26,9
Масса тела, кг Исходно (среднее) Изменение от исходного^a	92,13 –3,55	90,87 –2,22	89,12 –1,56
Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и отдельными препаратами (95% ДИ)		–1,33* (–2,12; –0,55)	–2,00* (–2,79; –1,20)

N — количество пациентов. ДИ — доверительный интервал.
^a Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение, и разница между группами лечения в изменении от начальных значений на 28-й неделе моделируются с помощью смешанной модели с повторяющимися измерениями, включая лечение, регион, начальный уровень HbA1c (<9,0% или ≥9,0%), неделю и понедельное лечение как фиксированные факторы и начальное значение как ковариату.
*p <0,001.
**p <0,01.
p-значение — все скорректированные р-значения для множества.
Анализы исключают измерения после терапии спасения и после досрочного прекращения применения исследуемого препарата.
Уровень глюкозы в плазме крови натощак. Применение дапаглифлозина 10 мг в виде монотерапии или в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловило статистически значимое снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (от –1,90 до –1,20 ммоль/л (от –34,2 до –21,7 мг/дл)) по сравнению с плацебо (от –0,33 до –0,21 ммоль/л (от –6,0 до –3,8 мг/дл)). Этот эффект наблюдался в 1-ю неделю лечения и сохранялся в исследованиях с продолжением до 104-й недели включительно.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению уровня глюкозы в плазме натощак на 28-й неделе: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл) по сравнению с –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) в случае применения дапаглифлозина отдельно (р<0,001) и –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) в случае применения эксенатида отдельно (р<0,001).
Уровень глюкозы в плазме крови после приема пищи. Лечение дапаглифлозином 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом привело к статистически значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи через 24 нед с сохранением этих показателей до 48-й недели.
Лечение дапаглифлозином 10 мг в виде дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) обусловило статистически значимое снижение уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи на 24-й неделе, сохранявшееся до 48-й недели.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значимое снижение уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальном тесте на 28-й неделе по сравнению с отдельными препаратами.
Масса тела. Дапаглифлозин 10 мг как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела через 24 нед (p<0,0001). Эти эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. Через 48 нед отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозина как дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) составляло –2,22 кг. Через 102 нед отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозина как дополнение к метформину или инсулину составляло –2,14 и –2,88 кг соответственно.
В активно контролируемом исследовании по доказательству не меньшей эффективности исследуемого препарата дапаглифлозин как дополнение к метформину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела по сравнению с глипизидом: –4,65 кг через 52 нед (p<0,0001), которое сохранялось через 104 и 208 нед (–5,06 и –4,38 кг соответственно).
Комбинация дапаглифлозина 10 мг и эксенатида пролонгированного высвобождения продемонстрировала существенное уменьшение массы тела по сравнению с терапией каждым из препаратов в отдельности (см. табл. 3).
Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию для оценки состава тела показали большее уменьшение массы тела и жировой массы тела, чем уменьшение безжировой массы тела или потерю жидкости у пациентов в группе лечения дапаглифлозином 10 мг и метформином по сравнению с группой плацебо и метформина. Лечение препаратом Форксига и метформином обусловило численное уменьшение висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином, по данным субисследования с использованием магнитно-резонансной томографии.
АД. Согласно данным запланированного заранее объединенного анализа 13 плацебо-контролируемых исследований лечение дапаглифлозином 10 мг обусловило изменение систолического АД от исходного уровня –3,7 мм рт. ст. и диастолического АД –1,8 мм рт. ст. по сравнению с –0,5 мм рт. ст. для систолического и –0,5 мм рт. ст. для диастолического АД в группе плацебо на 24-й неделе. Подобное снижение наблюдалось в течение всего периода продолжительностью до 104 нед.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению систолического АД на 28-й неделе (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с применением дапаглифлозина отдельно (–1,8 мм рт. ст., р<0,05) и эксенатида пролонгированного высвобождения отдельно (–1,2 мм рт. ст., р<0,01).
В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях всего 1062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом ІІ типа и АГ (несмотря на постоянное лечение ингибиторами АПФ (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА) в одном исследовании и иАПФ или БРА с добавлением одного антигипертензивного препарата в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг либо плацебо. До 12-й недели в обоих исследованиях дапаглифлозин 10 мг в комбинации с обычным противодиабетическим лечением обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического АД в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.
В специальном исследовании у больных сахарным диабетом с расчетной СКФ (рСКФ) от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м² лечения дапаглифлозином продемонстрировало снижение систолического АД на 24-й неделе: –4,8 мм рт. ст. по сравнению с плацебо –1,7 мм рт. ст. (р<0,05).
Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени (хроническая болезнь почек 3A) (рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м²). Эффективность дапаглифлозина оценивали также отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом с рСКФ ≥45 мл/мин/1,73 м² до <60 мл/мин/1,73 м² с недостаточным гликемическим контролем при обычном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению уровня HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (табл. 4).
Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом с рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м² на 24-й неделе

Показатель	Дапаглифлозин^а 10 мг	Плацебо^а
N^б	159	161
HbA1c (%) Исходный уровень (средний) Изменение от исходного уровня ^б Разница по сравнению с плацебо^б (95% ДИ)	8,35 –0,37 –0,34* (–0,53; –0,15)	8,03 –0,03
Масса тела (кг) Исходный уровень (средний) Процентное изменение от исходного уровня^в Разница в процентах по сравнению с плацебо^в (95% ДИ)	92,51 –3,42 –1,43* (–2,15; –0,69)	88,30 –2,02

^а Метформин или метформина гидрохлорид были частью обычного лечения у 69,4 и 64,0% пациентов для группы дапаглифлозина и плацебо соответственно.
^б Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.
^в Производные от среднего значения по методу наименьших квадратов, скорректированные на начальное значение.
*p <0,001
Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥9%. В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥9,0% монотерапия дапаглифлозином 10 мг (скорректированное среднее изменение от исходного уровня: –2,04% и 0,19% при применении дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно) и применение дапаглифлозина дополнительно к лечению метформином (скоррегированное среднее изменение от исходного уровня: –1,32% и –0,53% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно) приводило к статистически значимому снижению уровней HbA1с на 24-й неделе.
Результаты со стороны сердечно-сосудистой системы и почек. Влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (DECLARE) — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное для определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые результаты при добавлении к текущей базовой терапии. У всех пациентов отмечали сахарный диабет II типа и не менее двух других дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥55 лет для мужчин или ≥60 лет — для женщин и один или несколько из следующих факторов: дислипидемия, АГ или текущее употребление табака) или диагностированные сердечно-сосудистые заболевания.
Среди 17 160 рандомизированных пациентов у 6974 (40,6%) отмечали диагностированные сердечно-сосудистые заболевания и 10 186 (59,4%) не имели диагностированного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы в группу дапаглифлозина 10 мг и 8578 — плацебо, и находились под наблюдением в течение медианы в 4,2 года.
Средний возраст исследуемой популяции составил 63,9 года, 37,4% из них — женщины. В целом у 22,4% отмечали сахарный диабет в течение ≤5 лет, средняя продолжительность сахарного диабета составляла 11,9 года. Среднее значение HbA1c — 8,3%, среднее значение индекса массы тела — 32,1 кг/м².
В начале исследования 10,0% пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. Среднее значение рСКФ составило 85,2 мл/мин/1,73 м², у 7,4% пациентов отмечали рСКФ <60 мл/мин/1,73 м², и 30,3% пациентов — микро- или макроальбуминурию (соотношение альбумин/креатинин в моче (UACR) ≥30 до ≤300 или >300 мг/г соответственно).
Большинство (98%) пациентов применяли один антидиабетический препарат или более в начале исследования, в частности метформин (82%), инсулин (41%) и сульфонилмочевину (43%).
Первичными комбинированными конечными точками являлись: время до первого возникновения одного из следующих последствий: сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события (Major Adverse Cardiac Events —MACE)) и время до первого события, которое включает госпитализацию в результате сердечной недостаточности или сердечно-сосудистую смерть. Вторичными конечными точками были почечная комбинированная конечная точка и смерть по любой причине.
Большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Дапаглифлозин 10 мг продемонстрировал результат не хуже плацебо относительно таких последствий, как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (односторонний р<0,001).
Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть. Дапаглифлозин 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо в предотвращении госпитализации вследствие сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти. Разница в эффекте лечения была обусловлена госпитализацией в результате сердечной недостаточности, отсутствует различие смертности относительно сердечно-сосудистой смерти.
Эффективность лечения дапаглифлозином над плацебо наблюдалась как у пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием, так и без, как с наличием сердечной недостаточности на начальном этапе, так и без, и была последовательной в разных подгруппах, в частности с учетом возраста, пола, функции почек (рСКФ) и региона.
Преимущества дапаглифлозина над плацебо не продемонстрированы для MACE (p=0,172). Почечную комбинированную конечную точку и смерть по любой причине не проверяли как часть процедуры подтверждающего тестирования.
Нефропатия. Дапаглифлозин снижал частоту событий компонентов подтвержденного устойчивого снижения рСКФ, терминальной стадии ХПН, почечной смерти и смерти от сердечно-сосудистой патологии. Разница между группами была обусловлена уменьшением количества событий почечных компонентов, устойчивым снижением рСКФ, терминальной стадией ХПН и почечной смертью. Отношение риска к времени возникновения нефропатии (устойчивое снижение рСКФ, терминальная стадия ХПН и почечная смерть) составило 0,53 (95% ДИ 0,43; 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.
Кроме того, дапаглифлозин уменьшил количество новых эпизодов стойкой альбуминурии (отношение пределов функций риска 0,79 (95% ДИ 0,72; 0,87)) и привел к большей регрессии макроальбуминурии (отношение пределов функций риска 1,82 (95% ДИ 1,51; 2,20)) по сравнению с плацебо.
Сердечная недостаточность. Исследование способности дапаглифлозина предотвращать нежелательные последствия сердечной недостаточности (DAPA-HF) — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное при участии пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA II–IV) с пониженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка ≤40%). Целью этого исследования было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении к стандартному режиму лечения на частоту сердечно-сосудистой смерти и увеличение выраженности сердечной недостаточности.
Из 4744 пациентов 2373 были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 2371 — в группу плацебо, медиана наблюдения — 18 мес. Средний возраст изучаемой популяции составлял 66 лет, 77% были мужчинами.
В начале исследования 67,5% пациентов были отнесены по шкале NYHA к II классу, 31,6% — к III классу и 0,9% — к IV классу, средняя фракция выброса левого желудочка составляла 32%, 56% случаев сердечной недостаточности біли ишемическими, 36% — неишемическими и 8% — неизвестной этиологии. В каждой группе лечения 42% пациентов имели в анамнезе сахарный диабет ІІ типа, 3% пациентов в каждой группе были классифицированы как больные сахарным диабетом ІІ типа на основе уровня HbA1c ≥6,5% как при включении, так и во время рандомизации. Пациенты получали стандартное лечение; 94% больных получали лечение ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II первого типа или ингибитором рецептора ангиотензина/неприлизина (11%), 96% — блокатором бета-адренорецепторов, 71% — антагонистом минералокортикоидніх рецепторов, 93% — диуретиком и 26% имели имплантированное устройство (с функцией дефибриллятора).
В исследование были включены пациенты с рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м² в начале исследования. Средняя рСКФ составила 66 мл/мин/1,73 м², у 41% пациентов отмечали рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² и 15% пациентов — <45 мл/мин/1,73 м².
Сердечно-сосудистая смерть и ухудшение сердечной недостаточности. Дапаглифлозин превосходил плацебо относительно предупреждения первичной комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи вследствие сердечной недостаточности (отношение рисков (ОР) 0,74 (95% ДИ 0,65; 0,85) р<0,0001). Эффект наблюдался рано и сохранялся на протяжении всего исследования (рис. 1).

Рис. 1. Время до первого возникновения случаев сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи вследствие сердечной недостаточности

Посещение отделения неотложной помощи вследствие сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приема пероральных диуретиков).
Пациенты группы риска — это количество пациентов, находящихся в группе риска в начале периода.
Все три компонента первичной комбинированной конечной точки в отдельности способствовали эффекту лечения (рис. 2). Зарегистрировано малое количество посещений отделения неотложной помощи в связи с сердечной недостаточностью.

Рис. 2. Эффекты лечения для первичной комбинированной конечной точки, ее составляющих и смертности по всем причинам.

Посещение отделения неотложной помощи вследствие сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приема пероральных диуретиков).
Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляется в число событий в комбинированной конечной точке.
Частота событий представлена как отношение количества участников с событиями до 100 пациенто-лет наблюдения.
р-значения для отдельных составляющих и смертности по всем причинам номинальны.
Применение дапаглифлозина также уменьшило общее количество случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первичной и повторной) и сердечно-сосудистой смерти; зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина по сравнению с 742 случаями в группе плацебо (ОР 0,75 (95% ДИ 0,65–0,88); p=0,0002).
Польза от лечения дапаглифлозином наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью как с сахарным диабетом ІІ типа, так и без него. Применение дапаглифлозина снижало первичную комбинированную конечную точку частоты сердечно-сосудистой смерти и ухудшение сердечной недостаточности с ОР 0,75 (95% ДИ 0,63–0,90) у пациентов с сахарным диабетом и 0,73 (95% ДИ 0,60–0,88) у лиц без сахарного диабета.
Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо относительно первичной конечной точки также прослеживалась в других ключевых подгруппах, в том числе в подгруппах с сопутствующим лечением сердечной недостаточности, функции почек (рСКФ), подгруппах по возрасту, полу и региону.
Результаты лечения, о которых сообщали пациенты, — симптомы сердечной недостаточности. Влияние дапаглифлозина на симптомы сердечной недостаточности оценивали по общему баллу симптомов Канзасского опросника для оценки пациентов с кардиомиопатией (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire total symptom score — KCCQ-TSS), который определяет частоту и тяжесть симптомов сердечно-сосудистой системы, включая усталость, периферические отеки, одышку и ортопное. Баллы в диапазоне от 0 до 100, при этом более высокие баллы соответствуют лучшему состоянию здоровья.
Лечение дапаглифлозином имело статистически и клинически значимое преимущество по сравнению с плацебо при симптомах сердечной недостаточности, определявшейся по изменению исходного уровня на 8-м месяце по KCCQ-TSS (коэффициент преимущества 1,18 (95% ДИ 1,11–1,26); p<0,0001). В результатах учтены частота и тяжесть симптомов. Преимущество наблюдалось как в уменьшении выраженности симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.
В анализах ответов респондентов доля пациентов с клинически значимым улучшением по KCCQ-TSS через 8 мес от исходного уровня, определенным как ≥5 баллов, была выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Количество пациентов с клинически значимым ухудшением, определенным как ≥5 баллов, было меньше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Преимущества, наблюдавшиеся при применении дапаглифлозина, сохранялись при использовании более консервативных граничных показателей для больших клинически значимых изменений (табл. 5).
Таблица 5. Количество и процентное соотношение пациентов с клинически значимым улучшением и ухудшением через 8 мес по KCCQ-TSS

Изменение исходной оценки через 8 мес	Дапаглифлозин 10 мг n^a=2086	Плацебо n^a=2062
Улучшение	n (%) улучшение^b	n (%) улучшение^b
Улучшение	n (%) улучшение^b	n (%) улучшение^b	ОР^c (95% ДИ)	p-значение^f
≥5 баллов	933 (44,7)	794 (38,5)	1,14 (1,06–1,22)	0,0002
≥10 баллов	689 (33,0)	579 (28,1)	1,13 (1,05–1,22)	0,0018
≥15 баллов	474 (22,7)	406 (19,7)	1,10 (1,01–1,19)	0,0300
Ухудшение	n (%) ухудшение^d	n (%) ухудшение^d	ОР^e (95% ДИ)	p-значение^f
≥5 ухудшение	537 (25,7)	693 (33,6)	0,84 (0,78–0,89)	<0,0001
≥10 ухудшение	395 (18,9)	506 (24,5)	0,85 (0,79–0,92)	<0,0001

^aКоличество пациентов, наблюдавшихся с KCCO-TSS или умерших до 8 мес.
^bКоличество пациентов, у которых наблюдалось улучшение по крайней мере на 5, 10 или 15 баллов по сравнению с исходным уровнем. Умершие до определенного времени пациенты считаются такими, у которых улучшения не наблюдалось.
^cДля улучшения ОР >1 с преимуществом в пользу дапаглифлозина 10 мг.
^dКоличество пациентов, у которых наблюдалось ухудшение по крайней мере на 5 или 10 баллов по сравнению с исходным уровнем. Умершие до определенного времени пациенты считаются такими, у которых наблюдалось ухудшение.
^eДля ухудшения ОР <1 с преимуществом в пользу дапаглифлозина 10 мг.
^fp-значения номинальны.
Нефропатия. Наблюдалось небольшое количество событий почечной комбинированной конечной точки (подтверждено устойчивое снижение уровня рСКФ ≥50%, терминальная стадия почечной болезни или почечная смерть); частота составила 1,2% в группе дапаглифлозина и 1,6% в группе плацебо.
Хроническое заболевание почек. Исследование влияния дапаглифлозина на последствия со стороны почек и смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической болезнью почек (DAPA-CKD) было международным многоцентровым рандомизированным двойнім слепым плацебо-контролируемым исследованием с участием пациентов с хронической болезнью почек с рСКФ от ≥25 до ≤75 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией (UACR от ≥200 до ≤5000 мг/г), целью которого было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении его к стандартному лечению на частоту комбинированной конечной точки — устойчивого снижения рСКФ на ≥50%, терминальной стадии болезни почек (определяется как стойкая рСКФ <15 мл/мин/1,73 м², лечение хроническим диализом или трансплантация почки), почечной или сердечно-сосудистой смерти.
Из 4304 участников исследования 2152 были рандомизированы в группу применения 10 мг дапаглифлозина и 2152 — в группу плацебо, медиана наблюдения составляла 28,5 мес. Лечение продолжалось, если уровень рСКФ снижался ниже 25 мл/мин/1,73 м² в ходе исследования, и могло продолжаться в случае необходимости в диализе.
Средний возраст изучаемой популяции составлял 61,8 года, 66,9% участников исследования были мужчинами. На исходном уровне среднее значение рСКФ составляло 43,1 мл/мин/1,73 м², а медиана UACR — 949,3 мг/г, у 44,1% пациентов отмечалась рСКФ от 30 до <45 мл/мин/1,73 м², а у 14,5% рСКФ составляла <30 мл/мин/1,73 м². У 67,5% пациентов отмечали сахарный диабет ІІ типа. Больные получали стандартное лечение; 97,0% пациентов получали лечение ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина.
Исследование было прекращено досрочно для оценки эффективности планируемого анализа на основании рекомендации независимого комитета по мониторингу данных. Дапаглифлозин превосходил плацебо относительно предупреждения первичной комбинированной конечной точки — устойчивого снижения рСКФ на ≥50%, достижения терминальной стадии заболевания почек, почечной или сердечно-сосудистой смерти. Согласно графику Каплана — Мейера времени до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки эффект лечения очевиден с 4 мес и сохранялся до конца исследования (рис. 3).

Рис. 3. Время до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки — устойчивого снижения рСКФ на ≥50%, развития терминальной стадии болезни почек, почечной или сердечно-сосудистой смерти

Пациенты группы риска — это количество пациентов, находящихся в группе риска в начале периода исследования.
Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки в отдельности способствовали эффекту лечения. Дапаглифлозин также снижал риск событий конечной точки — устойчивого снижения рСКФ на ≥50%, терминальной стадии заболевания почек или почечной смерти и комбинированной конечной точки и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Лечение дапаглифлозином улучшило общую выживаемость у пациентов с хронической болезнью почек с достоверным снижением частоты смерти по любой причине (рис. 4).

Рис. 4. Эффекты лечения по первичным и вторичным комбинированным конечным точкам, их отдельным компонентам и смертности по какой-либо причине

Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляется к количеству событий в комбинированной конечной точке.
Частота событий представлена как отношение количества участников с явлениями до 100 пациенто-лет наблюдения.
Оценки ОР не представлены для подгрупп с общим количеством событий менее 15 в обеих группах.
Преимущества лечения дапаглифлозином у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом ІІ типа соответствовали таковым у пациентов без сахарного диабета. Дапаглифлозин снижал первичную комбинированную конечную точку — устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, достижение терминальной стадии заболевания почек, почечной или сердечно-сосудистой смерти с ОР 0,64 (95% ДИ 0,52–0,79) у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и 0,50 (95% ДИ 0,35–0,72) у лиц без сахарного диабета.
Преимущества лечения дапаглифлозином над плацебо относительно первичной конечной точки также были последовательными в других ключевых подгруппах, в частности в подгруппах по рСКФ, возрасту, полу и региону.
Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) отсрочило обязательства по предоставлению результатов исследований дапаглифлозина в одной или нескольких подгруппах детей при лечении сахарного диабета II типа (о применении у детей см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Фармакокинетика. Всасывание. Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывается после перорального применения. C_max дапаглифлозина в плазме крови обычно достигалась в течение 2 ч после применения препарата натощак. Средние геометрические значения C_max и AUC дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина 10 мг 1 раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг∙ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижало C_max дапаглифлозина на 50% и увеличивало Т_max на ≈1 ч, но не меняло показатель AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, препарат Форксига можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Дапаглифлозин связывается с белками на ≈91%. При различных заболеваниях связывание препарата с белками не менялось (например при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.
Биотрансформация. Дапаглифлозин широко метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-О-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-О-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают глюкозоснижающего действия. Образование дапаглифлозина 3-О-глюкуронида опосредовано UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей не играл значительной роли в клиренсе.
Выведение. Средний конечный T_½ из плазмы крови для дапаглифлозина у здоровых участников исследования составил 12,9 ч после однократного приема внутрь дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина, введенного в/в, составлял 207 мл/мин.
Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой, причем <2% дапаглифлозина выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг [¹⁴С] меченного дапаглифлозина выводилось 96% дозы: 75% — с мочой и 21% — с калом. Около 15% дозы выводилось с калом в неизмененном виде.
Линейность. Влияние дапаглифлозина увеличивалось пропорционально повышению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторной суточной дозировке на протяжении до 24 нед.
Особые популяции. Нарушение функции почек. Средняя системная экспозиция дапаглифлозина в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозина 1 раз в сутки в течение 7 дней) у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (которая определяется по плазменному клиренсу йогексола) была на 32; 60 и 87% соответственно выше таковой у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата в значительной степени зависела от функции почек. У пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени выводилось глюкозы 85; 52; 18 и 11 г/сут соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.
Влияние пониженной функции почек на системную экспозицию оценивали в популяционной фармакокинетической модели. Согласно предварительным результатам, значение AUC, прогнозируемое на основании примененной модели, было выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с таковым у лиц с нормальной функцией почек, а также существенно не отличалось у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом II типа и без сахарного диабета.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) средние значения C_max и AUC дапаглифлозина были выше на 12 и 36% соответственно по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда — Пью) средние показатели C_max и AUC дапаглифлозина были на 40 и 67% соответственно выше, чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.
Пациенты пожилого возраста ≥65 лет. У лиц в возрасте <70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдалось. Однако можно ожидать повышенной экспозиции препарата в связи с возрастным снижением функции почек. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы относительно экспозиции у пациентов в возрасте 70 лет.
Дети. Фармакокинетика в популяции пациентов детского возраста не изучалась.
Пол. Средний показатель AUC_ss для дапаглифлозина у женщин оценивали на ≈22% выше, чем у мужчин.
Расовая принадлежность. Никаких клинически значимых различий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.
Масса тела. Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Таким образом, пациенты с недостаточной массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию препарата, а лица с избыточной массой тела — несколько сниженную экспозицию препарата. Однако различия в экспозиции не считались клинически значимыми.

Аналоги Форксига