Тенохоп таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг флакон, №30 Лекарственный препарат

действующее вещество: tenofovir;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry II Blue 30K505002: лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), триацетин, индигокармин (Е 132).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета с надписью «CL 77» с одной стороны и гладкие с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код АТС J05A F07.

Фармакодинамика.

Тенофовира дизопроксила фумарат — это фумаратная соль пропрепарата тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, который является аналогом нуклеозидмонофосфата (нуклеотид). Тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является обязательным окончанием цепочки, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells — PBMCs). Тенофовир дифосфат ингибирует ВИЧ-1 обратную транскриптазу и HBV полимеразу путем конкуренции прямого связывания с естественным субстратом диоксирибонуклеотида и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир в концентрациях до 300 мкмоль/л также влиял на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Фармакокинетика.

Тенофовира дизопроксила фумарат — это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовира монофосфат и на активный компонент — тенофовира дифосфат.

Всасывание

После приема внутрь ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Применение множественных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к средним (коэффициент вариации,% [CV,%]) значениям максимальной концентрации (Cmax), площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-∞) и минимальной концентрации (Cmin) тенофовира 326 (36,6%) нг/мл, 3,324 (41,2%) нг*ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. Cmax тенофовира достигается в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов после приема с пищей. При пероральном применении тенофовира дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла примерно 25%. Введение тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а Cmax — примерно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после богатой жирами пищи, медианное значение Cmax в сыворотке составляло от 213 до 375 нг/мл. Прием с легкой пищей не имел существенного влияния на фармакокинетику тенофовир.

Распределение

После перорального применения тенофовира дизопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира 0,01–25 мкг/мл.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не является субстратами ферментов CYP450.

Выведение

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общей клиренс составлял примерно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин). Почечный клиренс — около 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После приема окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Результаты исследования показали, что путем активной канальцевой секреции тенофовира является входной ток к проксимальной канальцевой клетке с помощью транспортеров органического иона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток в мочу с помощью резистентного ко многим препаратам белка 4 (multidrug resistant protein 4 — MRP 4).

Линейность-нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне доз от 75 до 600 мг и не испытывали влияния при повторном введении в любых дозах.

Почечные нарушения

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовир дизопроксила 40 инфицированных ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, которые определялись в соответствии с исходным значением клиренса креатинина (КК) (нормальная функция почек, если КК >80 мл/мин; небольшие нарушения — при КК 50–79 мл/мин; умеренные — при КК 30–49 мл/мин и тяжелые — при КК 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 (12%) нг*ч/мл у лиц с КК >80 мл/мин до соответственно 3064 (30%) нг*ч/мл, 6009 ( 42%) нг*ч/мл и 15 985 (45%) нг*ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КК <10 мл/мин), которые нуждались в гемодиализе, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 нг/мл и среднего значения AUC0–48h 42857 нг*ч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между приемами тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин или у пациентов, которые уже имеют терминальную хроническую почечную недостаточность (ТХНН) и требуют диализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина <10 мл/мин и у пациентов с ТХНН, контроль состояния которых осуществляется путем брюшиного или других форм диализа, не исследовались.

Печеночные нарушения

Доза тенофовир дизопроксила 245 мг вводилась инфицированных ВИЧ и HBV пациентам с различными степеням печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Чайлд-Пью-Тюркотта. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на то, что потребности в коррекции дозы нет. Средние (% CV) значение Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг*ч/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг*ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг*ч/мл у лиц с тяжелыми заболеваниями печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

В мононуклеарных клетках периферической крови человека, которые не воспроизводятся, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемаглютинином PBMCs составлял примерно 10 часов.

Инфекция ВИЧ-1

Лечение ВИЧ-1-инфицированных пациентов, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Лекарственное средство назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) или токсичностью, исключающими применение лекарственных средств первой линии пациентам в возрасте от 12 до <18 лет.

Выбор препарата Тенохоп для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, проходивших лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальной истории проведения тестирования резистентности/или истории лечения пациентов.

Гепатит В

Лекарственное средство предназначено для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза;
• подтверждением ламивудинорезистентного гепатита В (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»);
• декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Тенохоп предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 до <18 лет с:

• компенсированным заболеванием печени, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Возраст до 12 лет.

Исследование взаимодействия проведено только у взрослых.

Принимая во внимание результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовира, можно сделать вывод, что вероятность опосредованных CYP450 взаимодействий с участием тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Не рекомендуется одновременное применение. Тенохоп не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.

Тенохоп не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные препараты, которые выводятся почками. Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, уменьшающими почечную фильтрацию или конкурируют за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, применяемых одновременно.

Применение тенофовир дизопроксила фумарата следует избегать с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется особое наблюдение, если он применяется с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими медицинскими препаратами, которые не являются ингибиторами протеазы, приведены ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔», 2 раза в сутки — «bid» и 1 раз в сутки — «qd»).

Таблица 1

Взаимодействия между тенофовир дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами

1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало сходные результаты.

2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувир.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовиар дизопроксила фумарат назначали одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавиренцом, нельфинавиром, саквинавиром (усиленный ритонавир), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.

Тенофовира дизопроксила фумарат нужно принимать с пищей, поскольку пища повышает биологическую доступность тенофовир (см. раздел «Фармакокинетика»).

Общие

Перед тем как начинать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, анализ на антитела к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. ниже разделы «Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B»).

ВИЧ-1: поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусным лечением Тенохоп существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры по предотвращению передачи нужно принимать в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит B: пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовира дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи вируса гепатита В другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение других лекарственных средств.

• Тенохоп не следует принимать с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.
• Тенохоп не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.
• Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40–60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактатацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, из-за межклеточного взаимодействия, которое повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенная дозировка (250 мг) диданозина, которая применяется вместе с терапией тенофовира дизопроксила фумаратом, была связана с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на функцию почек. Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции почек. Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через 2–4 недели лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3–6 месяцев у пациентов, которые не имеют факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции необходимо проводить более частые проверки функции почек.

Лечение заболеваний почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшен до <50 мл/мин, у любого пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом для пациентов с уменьшением клиренса креатинина до <50 мл/мин или уменьшением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения Тенохопом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было обнаружено никакой другой причины.

Одновременное применение и риск почечной токсичности

Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовир дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать нельзя, следует еженедельно контролировать функцию почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. В случае сопутствующего приема Тенохопа с НПВП функцию почек необходимо контролировать должным образом.

Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир дизопроксила фумарат в сочетании с ритонавиром или ингибитором протеазы, форсированной кобицистатом. Нужно проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата с ингибитором форсированной протеазы следует тщательно оценивать.

Не было проведено клинических оценок тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, выводимые тем же путем — почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (human organic anion transporter — hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир — известное нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной канальцевой секреции и частично почечного выведения тенофовиар и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем самым почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного применения. Если только нет острой необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводимых одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого применения избежать нельзя, следует еженедельно контролировать функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек. Почечная безопасность при приеме тенофовира дизопроксила фумарата изучалась в очень ограниченной степени у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина <80 мл/мин).

Взрослые пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе.

Есть ограниченные данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовира дизопроксила фумарат следует назначать только тогда, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Пациентам с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, применение тенофовирр дизопроксила фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечения, нужно откорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг почечной функции (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).

Влияние на кости. У ВИЧ-инфицированных пациентов в ходе исследования, в котором сравнивали действие тенофовира дизопроксила фумарата с ставудином в комбинации с ламивудином и эфавиренцом у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости (МПК) бедра и позвоночника.

В других исследованиях наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы лечения, которая содержит усиленный ингибитор протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Костные аномалии (которые нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). Если возникает подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

Педиатрическая популяция

Влияние на почки и кости

Существуют неопределенности, связанные с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно учесть индивидуальной основе соотношения польза/риск от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решения о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок.

Мониторинг функции почек

Функцию почек (клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше).

Лечение нарушений функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, почечную функцию следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови , уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Прерывание лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирования снижения почечной функции, если не было обнаружено никакой другой причины.

Одновременное применение и риск развития почечной токсичности

Смотрите выше рекомендации для взрослых.

Почечная недостаточность.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»), поэтому не следует назначать лечение тенофовира дизопроксила фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовира дизопроксила фумаратом, лечение следует прекратить.

Влияние на кости

Тенохоп может вызвать снижение МПК. Влияние изменений МПК, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье кости и будущий риск переломов в настоящее время неизвестны (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если обнаружены или подозреваются аномалии кости у детей, нужно обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу.

Болезни печени. Данные о безопасности и эффективности применения у пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные по безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью >9 по классификации Чайлд-Пью-Тюркотта, ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры нужно контролировать более внимательно.

Обострение гепатита.

Обострение во время лечения. Спонтанные обострение хронического гепатита типа B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсации. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а значит, за ними следует тщательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограниченными. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные исходы. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печени с клиническими и лабораторными показателями. В случае необходимости может быть оправданным возобновления лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

У пациентов с некомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита являются особенно серьезными, а иногда летальными.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовира для пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовира дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»).

Введение с определенными антивирусными препаратами при гепатите вируса С

При применении тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром наблюдается повышение концентрации тенофовира в плазме, особенно в случае применения вместе со схемой лечения ВИЧ, содержащий тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический интенсификатор (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим интенсификатором не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным введением ледипасвира/софосбувира или софосбувира/велпатасвира с тенофовира дизопроксила фумаратом, назначенным в сочетании со стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно пациентам с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать относительно возникновения побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Масса тела и метаболизм

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с болезнью и образом жизни. По уровню липидов в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как по увеличению массы тела нет существенных доказательств влияния любого конкретного лечения. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови рекомендуется разработать инструкции по лечению ВИЧ. Липидные нарушения должны клинически регулироваться.

Нарушение митохондриальной функции после воздействия in utero. Известно, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени, вызванному ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе матери и/или в постнатальный период. Это касается в основном тех схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты должны быть учтены для любого ребенка, который подвергся воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида в утробе, даже ВИЧ-отрицательный, и обеспечено клиническое и лабораторное обследование для выявления возможного нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy — CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиление симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала CART. Соответствующими примерами являются ЦМВ ринит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, значительное значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движении.

Пациенты пожилого возраста.

Тенофовира дизопроксил не исследовали у пациентов старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов тенофовир дизопроксила фумаратом.

Тенохоп в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, 300 мг содержит лактозу. Поэтому пациенты с редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B.

Взрослые. Выбор препарата Тенохоп для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, которые уже проходили антиретровирусную терапию, должен базироваться на результатах проверки индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов.

Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита В составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую принимают внутрь с пищей.

Хронический гепатит В. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.

Лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с выявлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs, или до исчезновения эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно контролировать уровень АЛТ и ДНК-вируса гепатита В сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии.

Лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно продолжаться как минимум до сероконверсии HBs или до появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжается более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить пересмотр лечения, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии целесообразно для пациента.

Дети.

ВИЧ-1: для подростков в возрасте от 12 до <18 лет, масса тела которых ≥35 кг, рекомендуется принимать 1 таблетку препарата внутрь с пищей 1 раз в сутки (см. разделы «Фармакодинамика», «Побочные реакции»).

Хронический гепатит B: для подростков в возрасте от 12 до <18 лет, масса тела которых ≥35 кг, рекомендуется принимать 1 таблетку препарата внутрь с пищей 1 раз в сутки (см. разделы «Фармакодинамика», «Побочные реакции»). Оптимальная продолжительность лечения на сегодня неизвестна.

Пропущена доза.

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенохоп и с момента надлежащего приема не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем придерживаться обычного режима приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенохоп и с момента надлежащего приема прошло более 12 часов, то есть почти пора принимать следующую дозу, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо просто продолжить прием препарата по расписанию.

Если в течение 1 часа после приема препарата Тенохоп у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникло у пациента более чем через 1 часа после приема Тенохопу, принимать еще одну таблетку нет необходимости.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На сегодняшний день нет данных, на основе которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному воздействию тенофовира.

Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности при незначительных почечных нарушениях (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с почечными нарушениями тенофовира дизопроксила фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Корректировка интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ.

Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу поддержания пациентов с незначительными почечными нарушениями применения тенофовир дизопроксила фумарата один раз в сутки.

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30–49 мл/мин). Прием 1 таблетки препарата каждые 48 часов возможен на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, которые не инфицированы вирусом гепатита В, с различными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, нуждавшихся гемодиализа. Однако такая дозировка не была подтверждена в пределах клинических исследований. Поэтому клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов нужно постоянно контролировать (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Соответствующая корректировка дозы невозможна из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, следовательно применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно использовать удлиненные интервалы введения следующим образом:

• пациентам с тяжелыми почечными нарушениями: по 1 таблетке препарата принимать каждые 72–96 часов (2 раза в неделю);
• пациентам, находящимся на гемодиализе по 1 таблетке препарата каждые 7 дней после завершения сессии гемодиализа *.

Указанные корректировки интервала доз не были подтверждены в пределах клинических исследований. Моделирование дает основания предположить, что длительный интервал дозирования не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек нужно контролировать (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

* В общем введение 1 раз в неделю, предполагая 3 сессии гемодиализа в неделю продолжительностью примерно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Нельзя дать рекомендации относительно дозирования для пациентов без гемодиализа с клиренсом <10 мл/мин.

Дети. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночные нарушения. Для пациентов с заболеваниями печени нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

При прекращении приема препарата пациентов с хроническим гепатитом B с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без такового нужно внимательно наблюдать с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Таблетки Тенохоп следует принимать 1 раз в сутки перорально с пищей.

Если пациенты испытывают трудности с глотанием, таблетки Тенохоп можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Безопасность и эффективность применения тенофовира дизопроксила фумарата детям до 12 лет и с массой тела <35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Краткие сведения о профиле безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и редких случаях проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко — к переломам) у пациентов, которые принимали тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих Тенохоп, рекомендуется наблюдение за почечной функцией (см. раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Это обычно явления в желудочно-кишечном тракте от незначительных до средней степени. Примерно 1% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за явлений в желудочно-кишечном тракте.

Не рекомендуется одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В. Побочные реакции в случае лечения тенофовира дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться у приблизительно одной четверти пациентов. Во время клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%).

Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.

Сообщалось о том, что субъекты с высоким показателем CPT (по классификации Чайлд-Пью-Тюркотта) на начальном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину. В известных клинических исследованиях новых побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат не было обнаружено.

Сводная таблица побочных реакций.

Побочные реакции с потенциальным (наименьшим возможным) отношением к лечению указано ниже классами систем органов и частотой. В пределах каждой группы по частоте побочные эффекты приведены в порядке убывания серьезности. Побочные реакции по частоте определяются: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 2

Краткие сведения о побочных реакциях, связанные с приемом тенофовира дизопроксила фумарата

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Побочная реакция была установлена ​​во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила фумарату. Категория частоты была установлена ​​из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, которые принимали тенофовира дизопроксила фумарат в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций.

ВИЧ-1 и гепатит В

Почечная недостаточность. Поскольку препарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. разделы «Особенности применения» и «Краткие сведения о профиле безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина был полностью прекращен, несмотря на отмену применения тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. «Особенности применения»).

ВИЧ-1

Взаимодействие с диданозином. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению на 40–60% силы действия диданозина, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактоацидозом, иногда с летальным исходом.

Метаболические отклонения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут возрастать при антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса) однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. О случаях остеонекроза сообщалось, в частности, у пациентов с общеопределенными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В

Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхней границы нормы в 10 раз и превышением начального уровня в 2 раза наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ мало среднее время проявления 8 недель, корректировалось длительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ связаны с ≥ 2log10 копий/мл уменьшением вирусной нагрузки, что предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется регулярно контролировать функцию печени (см. раздел «Особенности применения»).

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Применение подросткам.

ВИЧ-1

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, отвечали таким у взрослых во время клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»).

Хронический гепатит B

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали таким у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»).

Снижение МПК наблюдалось в HBV-инфицированных подростков. Z показатель МПК, который наблюдался у пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовал такому у пациентов, получавших плацебо (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения»).

Другие особые популяции.

Пациенты пожилого возраста. Исследование действия тенофовира дизопроксила фумарата с участием пациентов старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, поэтому во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек всех пациентов с почечной недостаточностью, принимающих препарат (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применение тенофовир дизопроксила фумарата детям с нарушением функции почек (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

2 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

По рецепту.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.